O-去甲文拉法辛（O-Desmethylvenlafaxine）是文拉法辛（Venlafaxine）的代谢产物，它在体内主要通过肝脏代谢生成。作为一种重要的药物代谢物，O-去甲文拉法辛在临床药理学和药物监测中扮演着关键角色。

简介：什么是 O-去甲文拉法辛？

O-去甲文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine，，化学名为4一[2一二甲氨基-1一(1一羟基环己基)乙基]苯酚，是美国惠氏公司开发的抗抑郁药，2008年获FDA批准在美国上市，商品名为PRISTIQ(琥珀酸盐)。O-去甲文拉法辛为文拉法辛的活性代谢产物，两者都是5-羟色胺(5-HT)及去甲肾上腺素(NE)的双通道抑制剂，与文拉法辛相比，O-去甲文拉法辛具有更小的副作用，更确切的疗效。

去甲文拉法辛于 2008 年在美国被批准用于医疗用途。在欧洲，其使用申请于 2009 年被拒绝，但在西班牙和德国可用。2022 年，它是美国第 208 位最常用的处方药，有近 200 万张处方。

1. O-去甲文拉法辛的用途

（1）药理作用

O-去甲基文拉法辛的药理活性是母药的 0.20-3.3倍，去甲文拉法辛母核与琥珀酸结合成盐后，药理学活性不受影响，只是生物学方面的作用有轻微变化，与盐酸文拉法辛有着相似的作用机制，对 5-HT 及 NA具有双重抑制作用。去甲文拉法辛是抗抑郁药文拉法辛的 O-去甲基活性代谢产物，通过选择性抑制突触前膜对 5-HT 和 NA 再摄取作用，能够有效增强中枢 5-HT 和 NA 神经递质的功能，可作为 MDD 患者的首选药。其无需通过细胞色素 P450 (CYP) 2D6 代谢，有利于与同一代谢方式的常用处方药联合用药，是一个双通道抑摄取剂，具有耐受性强、安全性好、生物利用度高等特点。

（2）适应症

去甲文拉法辛主要用于治疗重度抑郁症。琥珀酸去甲文拉法辛缓释片经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗重症抑郁（MDD）。50 至 400 毫克/天的剂量似乎对重度抑郁症有效，尽管在大于 50 毫克/天的剂量下没有证明额外的益处，并且在较高剂量下不良事件和停药更频繁。

去甲文拉法辛可改善 HAM-D17 评分和健康指标，例如 Sheehan 残疾量表（SDS） 和 5 项世界卫生组织健康指数 （WHO-5）。

2. 临床研究

有报道显示：在 50~400 mg/d 的剂量范围内，琥珀酸去甲文拉法辛（DVS）在 MDD 短期治疗中效果明显、耐受性高，一旦剂量高于 50 mg/d，药效与剂量之间不是成比例增长关系，不良反应反而会随之增大。DVS 的理想给药剂量为 50 mg，每日最好保持服药时间一致。临床用药需谨慎，应根据临床疗效及时调整合适的剂量，特别是对待老人等特殊群体，尽量做到个体化治疗，同时，针对需要停药的患者，一般通过减少药量或者延长给药时间，来有效避免不良反应。

3. 药物相互作用及不良反应

去甲文拉法辛不可与 MAO 抑制剂、色氨酸及某些减肥药、容易引起出血的药物以及其他可能升高 5-羟色胺浓度的药物合用，MAO抑制剂如：呋喃唑酮、异卡波肼等，与去甲文拉法辛给药间隔，应控制在 1-2 周；色氨酸及某些减肥药会产生不必要的不良反应；抗血小板药及抗凝药容易增加患者出血几率，并影响药效；可能升高 5-羟色胺浓度的药物会引起较严重的 5-HT 症状，如幻觉、心率加快、腹泻等副反应，因此，以上药物在临床用药中都应避免合用。

去甲文拉法辛的副作用范围广泛且表现多样，常见的反应包括嗜睡、口干、便秘、食欲下降、视力模糊、多汗和高血压。较为少见的过敏反应可能包括皮疹、肿胀、严重头晕和呼吸困难。最严重且极为少见的副作用包括剧烈头痛、性欲变化、呼吸急促、癫痫发作和尿量变化。药物使用期间，应密切监测患者的健康状况，并采取必要的措施以缓解这些反应。

4. 建议

O-去甲文拉法辛是文拉法辛的主要代谢产物，对于理解其药效和副作用具有重要意义。然而，由于其在体内的具体作用和影响可能因个体差异而异，使用或调整相关药物时务必咨询医生，以确保安全和疗效。

参考：

[1]孙英. 琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的研究[D]. 山东大学, 2017.

[2]王静,王雄飞,王洁敏,等. 琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的制备及体外释药特性研究 [J]. 中国现代应用药学, 2016, 33 (07): 912-917. DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2016.07.019.

[3]易婷. 琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的研究[D]. 武汉工程大学, 2016.

[4]乔智涛,陈安丰,王冬林. O-去甲文拉法辛的合成工艺研究[J]. 精细与专用化学品,2015,23(8):24-26. DOI:10.3969/j.issn.1008-1100.2015.08.007.

[5]https://en.wikipedia.org/wiki/Desvenlafaxine

[6]https://go.drugbank.com/drugs/DB06700

背景及概述

O-去甲文拉法辛，化学名为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，是美国惠氏公司开发的抗抑郁药，2008年获FDA批准在美国上市。O-去甲文拉法辛为文拉法辛的活性代谢产物，两者都是5-羟色胺及去甲肾上腺素的双通道抑制剂，与文拉法辛相比，O-去甲文拉法辛具有更小的副作用，更确切的疗效。

制备研究

O-去甲文拉法辛的合成报道较多，但通常的合成方法需要用到叔丁基锂或Grignard试剂等危险性较大的试剂及-78℃的极端条件，或者需要先得到文拉法辛，然后经长时间加热脱甲基（一般超过150℃），条件比较剧烈，不利于工业化生产。本研究参考文献[1]，以4-羟基苯乙酰胺（原料A）和溴化苄（原料B）作为起始原料，经缩合、脱水后得到4-苄氧基苯乙腈（中间体2），其与环己酮（原料C）进行亲核加成后再经还原、甲基化、脱保护等一系列反应最终生成O-去甲文拉法辛。本路线无需经过文拉法辛，且所用原料易得，反应条件温和，工艺操作简便，较适合工业化生产。合成路线如图１。

图1 O-去甲文拉法辛的合成路线图

实验操作：

O-去甲文拉法辛(1)的制备 将中间体5(75.0g，021mol)加入乙醇600mL中，加入 10%Pd/C(15g)，氢气下室温搅拌过夜，TLC监测至反应完全。过滤，乙醇洗涤，减压浓缩至干，乙酸乙酯/正庚烷重结晶，得483g白色固体，收率:86.4%。

参考文献

[1] US2008/139849 A1, 2008

O-去甲文拉法辛（O-Desmethylvenlafaxine）和文拉法辛虽然在化学结构上密切相关，但它们在一些方面存在显著差异。了解这两者的区别有助于更好地理解它们在治疗抑郁症和焦虑障碍中的不同角色和效果。

背景：什么是 O-去甲基文拉法辛和文拉法辛？

文拉法辛是一种新型结构的苯乙胺类抗抑郁药，具有去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)摄取抑制的双重作用，称为5-HT和NE再摄取抑制剂，特点是双重抑制，起效迅速。0-去甲基文拉法辛是文拉法辛的活性代谢物，通过抑制5-羟色胺以及去甲肾上腺素的再摄取来治疗抑郁症、强迫症以及焦虑症，但副作用小，比其更安全。

0-去甲基文拉法辛是由惠氏公司制药子公司生产的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，用于治疗成人严重的抑郁性障碍(MDD)。它是抗抑郁药文拉法辛的0-去甲基活性代谢产物，商品名为“Pristig”，由惠氏公司提出上市申请，于2008年2月29日获得FDA批准。

文拉法辛和0-去甲基文拉法辛结构式如下：

文拉法辛和去甲文拉法辛在药理学上基本等效。临床试验中未发现不良反应或耐受性方面存在临床显著差异。虽然受体结合亲和力和不良反应可能存在细微差异，但两种药物之间更显著的差异与代谢和 FDA 批准的剂量有关。

O-去甲文拉法辛和文拉法辛之间的主要区别：

1. 适应症

文拉法辛已获 FDA 批准用于治疗重度抑郁症和焦虑症，包括：广泛性焦虑症、社交焦虑症和恐慌症。去甲文拉法辛仅获准用于治疗重度抑郁症。

2. 代谢和药代动力学

（1）单剂量文拉法辛缓释片至少有 92% 被吸收，随后进入系统前肝脏代谢。据估计，单剂量 55% 的药物通过 CYP2D6 介导的 I 期氧化代谢转化为去甲文拉法辛。 CYP1A2、CYP3A4 和 CYP2C19 负责形成其他次要无活性氧化代谢物，包括 N-去甲基文拉法辛和 N,O-二去甲基文拉法辛。与文拉法辛不同，去甲基文拉法辛主要通过 II 期葡糖醛酸化失活，并通过 CYP3A4 进行最小程度的氧化代谢，生成 N,O-二去甲基文拉法辛。

文拉法辛 XR 和去甲基文拉法辛主要以不同浓度的未改变药物、活性和非活性代谢物通过肾脏消除。由于文拉法辛 XR 依赖 CYP2D6 转化为主要活性代谢物，因此对其药代动力学参数和临床疗效在 CYP2D6 多态性患者中的差异进行了大量研究（CYP2D6 基因的多态性可导致不同水平的表型代谢活性）。广泛代谢者 (EM) 和中等代谢者 (IM) 被认为具有‘正常’水平的酶活性，而超快速代谢者 (UM) 和弱代谢者 (PM) 则分别显著增加或降低酶活性水平。18 虽然大多数人口是 EM，但高达 7% 的高加索人是 CYP2D6 PM。一些人得出结论，去甲文拉法辛可能更适合这一人群，因为与许多其他抗抑郁药（包括选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)、三环类抗抑郁药、度洛西汀和文拉法辛）不同，它不需要 CYP2D6 来发挥临床活性或清除。

（2）去甲文拉法辛和文拉法辛 XR 之间的另一个潜在差异也与代谢有关：药代动力学药物相互作用的风险。由于去甲文拉法辛在推荐剂量下对 CYP2D6 没有显著影响，因此它被推广为避免与 CYP2D6 底物（例如许多 β 受体阻滞剂、SSRI、三环抗抑郁药、阿片类药物）发生潜在药物相互作用的一种有吸引力的选择。然而，文拉法辛 XR 也不太可能显著影响 CYP2D6 底物。体外研究发现，文拉法辛 IR 对 CYP2D6 的抑制效力低于任何 SSRI。文拉法辛 XR 和去甲文拉法辛在推荐剂量下对 CYP2D6 底物的影响相似。在药代动力学研究中，每 12 小时服用 37.5 mg IR 文拉法辛和 100 mg 去甲文拉法辛分别使 CYP2D6 底物去甲丙胺的曲线下面积 (AUC) 增加了 35% 和 17%。值得注意的是，单剂量 400 mg 去甲文拉法辛可使去甲丙胺的 AUC 增加 90%，因此一些具有剂量相关副作用的 CYP2D6 底物（例如他莫昔芬、β 受体阻滞剂）在与更高剂量的去甲文拉法辛联合使用时可能需要减少剂量。

3. 治疗抑郁和焦虑的功效

有研究认为去甲基文拉法辛可能不如其母体化合物文拉法辛有效，尽管一些研究发现了类似的疗效。目前治疗 MDD 的安全性和有效性数据表明，大多数患者对文拉法辛 XR 的耐受性和反应性与去甲文拉法辛一样高。有限的证据表明， CYP2D6 PM 可能是这一规则的例外，他们对文拉法辛 XR 的反应可能不如 EM。由于不到 10% 的人口是 PM，因此在治疗 MDD 时，选择文拉法辛 XR 或进行药物遗传学测试比开始使用去甲文拉法辛更具成本效益。因此，不建议将去甲文拉法辛添加到药物处方集中。

4. 副作用比较

去甲基文拉法辛常见的副作用包括头晕、睡眠困难、出汗增加、便秘、嗜睡、焦虑和性问题。严重的副作用可能包括 25 岁以下的人自杀、血清素综合征、出血、躁狂症和高血压。如果减少剂量或完全停止用药，则可能会出现戒断综合征。目前尚不清楚在怀孕或母乳喂养期间使用是否安全。

文拉法辛常见的副作用包括食欲不振、便秘、口干、头晕、出汗、失眠、嗜睡和性问题。严重的副作用包括自杀、躁狂症和血清素综合征的风险增加。如果停药，可能会出现抗抑郁药戒断综合征。有人担心在怀孕后期使用会伤害婴儿。

5. 剂量对比

（1）对于大多数患者，文拉法辛缓释片的推荐起始剂量为 75 毫克/天，单剂量给药。对于某些患者，可能需要以 37.5 毫克/天的剂量开始，持续 4 至 7 天，以便新患者适应药物，然后再增加到 75 毫克/天。对初始 75 毫克/天剂量没有反应的患者可以从剂量增加到最高约 225 毫克/天中受益。

（2）去甲文拉法辛的剂量为 50 毫克/天，剂型包括 50 毫克和 100 毫克的缓释片。这是与文拉法辛的一个重要区别。在研发过程中，惠氏制药寻求批准每天使用高达 200 毫克的去甲文拉法辛，但 FDA 选择了 50 毫克/天作为推荐剂量。FDA 的理由是，每天高于 50 毫克的剂量会导致更高的副作用和停药率，而没有任何额外的好处。

两种药物的安全性和注意事项：

O-去甲文拉法辛和文拉法辛虽然都属于抗抑郁药，但在具体作用机制、副作用等方面存在差异。 因此，无论是选择O-去甲文拉法辛还是文拉法辛，都建议在医生的指导下进行， 医生会根据患者的具体病情、身体状况等综合因素，选择最适合的药物和剂量。此外，两种药物都可能引起一些副作用，如恶心、失眠、头痛等， 患者在用药过程中应密切关注自己的身体状况，如有不适及时就医。

参考：

[1]徐云侠,李涛,杨永忠. O-去甲基文拉法辛的合成进展[J]. 广州化工,2010,38(1):46-47,50. DOI:10.3969/j.issn.1001-9677.2010.01.017.

[2]Colvard M D. Key differences between Venlafaxine XR and Desvenlafaxine: An analysis of pharmacokinetic and clinical data[J]. Mental Health Clinician, 2014, 4(1): 35-39.

[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Desvenlafaxine

[4]https://en.wikipedia.org/wiki/Venlafaxine

[5]https://psychopharmacologyinstitute.com/publication/venlafaxine-and-desvenlafaxine-differences-and-similarities-2178

[6]https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/o-desmethylvenlafaxine