盐酸奥昔布宁如何起作用？ 盐酸奥昔布宁通过抑制膀胱平滑肌的收缩来缓解尿频和尿急等症状。它通过作用于膀胱的抗胆碱能受体，减少膀胱的过度活动，从而改善尿路症状。 简介：什么是盐酸奥昔布宁？ 外消旋奥昔布宁是一种抗毒蕈碱药物，其盐酸盐形式（ HCl）在临床上用于治疗膀胱过度活动症已有近五十年的历史。奥昔布宁外消旋体及其盐酸盐的化学文摘登记号分别为5633-20-5和1508-65-2。 盐酸奥昔布宁（ oxybutynin，OB）是叔胺炔类芳香化合物，化学名为 α-环己基-α-羟基-苯乙酸-4-二乙氨基-2-丁炔酯盐酸盐，分子式为 C22H31NO32HCL，分子量为 393.95，结构式如下图。 盐酸奥昔布宁的理化性质：本品为白色结晶性粉末，无臭。易溶于甲醇、三氯甲烷；在水中溶解；在正己烷中几乎不溶；在冰醋酸中溶解。熔点为 129-130℃。 盐酸奥昔布宁 1973 年在美国首先合成。1975 年上市后，成为替代阿托品等治疗尿失禁的首选药物。与阿托品比较，盐酸奥昔布宁具有强平滑肌解痉作用和相对较弱的抗胆碱作用，选择性作用于膀胱平滑肌，解除患者症状的同时具有较小的副作用。由于口腔唾液腺中含有胆碱能受体，同时药物经肝脏代谢产物 N-去乙基奥昔布宁较奥昔布宁产生口干的效能更大，则口服应用奥昔布宁容易产生口干等副反应。1998 年，JANSSEN PHARMS（杨森制药）公司开发出日用一次的奥昔布宁缓释片剂，以减少药物与口腔的接触而降低其口干发生率。 1. 医疗用途 奥昔布宁以标准释胶囊、缓释胶囊或透皮（局部）产品的形式使用。所有这些都被认为是治疗逼尿肌介导的膀胱过度活动症的安全有效选择。与未治疗的状态相比，缓释制剂每周失禁发作的次数平均减少 90%。一些研究确定了透皮奥昔布宁优于胶囊，发现尿失禁发作的频率降低，平均尿排尿量增加。 2. 盐酸奥昔布宁如何起作用？ 2.1 作用机制 排尿主要由逼尿肌和膀胱颈肌的协调作用控制。膀胱充盈时，逼尿肌放松，而颈肌收缩。排尿时情况则相反。逼尿肌异常收缩导致尿频尿急，是所谓膀胱过度活动症的表现。简而言之，当副交感神经释放的乙酰胆碱与位于逼尿肌上的 M3毒蕈碱受体结合时，就会发生这些收缩。因此，阻断这些 M3毒蕈碱受体成为治疗膀胱过度活动症的首选策略。 奥昔布宁被归类为抗胆碱能药物，可作为平滑肌（尤其是膀胱平滑肌）的解痉药。奥昔布宁的活性代谢物是 N-去乙基奥昔布宁。这种药物竞争性地抑制节后毒蕈碱 1、2 和 3 受体，从而阻断乙酰胆碱的毒蕈碱作用并导致膀胱平滑肌松弛。因此，奥昔布宁可增加膀胱容量并减少尿急和尿频。奥昔布宁还被证明可以延迟最初的排尿欲望。 奥昔布宁通过竞争性拮抗节后毒蕈碱受体起作用，导致膀胱平滑肌松弛。 FDA 已批准多种剂型的奥昔布宁，包括口服速释片和缓释片、外用凝胶和透皮贴剂。奥昔布宁可用于膀胱内灌注和直肠栓剂。此外，阴道制剂正在不断开发中。每种剂型都有不同的功效和不良事件特征。 值得注意的是，奥昔布宁还对膀胱平滑肌具有解痉和局部麻醉作用。但这些作用远弱于抗毒蕈碱作用。关于解痉作用的报道相互矛盾。据称与 ( R )-对映体相比，( S )-对映体表现出更高或相似的解痉作用。另一方面，所有研究都强调与( R )-对映体相比，( S )-对映体的抗毒蕈碱活性较低，从而解释了前者的耐受性更好。然而，到目前为止，这些特性还不足以证明任何单一对映体的上市是合理的。 2.2 代谢 研究表明，口服吸收时奥昔布宁的生物利用度低至 6%。事实上，在肠道和肝脏中，该药物被细胞色素 P450 同工酶 3A4 迅速代谢为N-去乙基奥昔布宁（如下图），导致血清中N-去乙基奥昔布宁的浓度比初始药物高 4 至 10 倍。然而，该第一种代谢物也对M3毒蕈碱受体表现出高亲和力，尤其是对位于腮腺中的受体。N-去乙基奥昔布宁被认为是导致口服奥昔布宁相关口干副作用的主要因素。 Silvio Aprile等人描绘出奥昔布宁的新代谢方案（如下图），观察到一定的区域选择性，只有叔胺和环己基部分被氧化。观察到三种不同的氧化代谢途径，即：奥昔布宁（M1–M3）和 Oxy-DE（M4–M5）的 N-脱乙基化（Oxy-DE 和 M6）、N-氧化（Oxy-NO 和 Oxy-HA）和环己烷环上的脂肪族羟基化。奥昔布宁体外和体内代谢途径如下： 3. 建议 了解盐酸奥昔布宁的作用机制对于优化其使用和提高治疗效果至关重要。深入研究其如何通过抑制膀胱平滑肌的收缩和影响抗胆碱能受体的具体方式，可以帮助医生和患者更好地理解其疗效和潜在副作用。因此，鼓励大家进一步探索盐酸奥昔布宁的作用机制，以便在临床实践中充分利用其治疗潜力。 参考： [1]胡敦梅.盐酸奥昔布宁透皮贴剂的研制[D].华中科技大学,2013. [2]https://en.wikipedia.org/wiki/Oxybutynin [3]Dwyer J, Tafuri S M, LaGrange C A. Oxybutynin[M]//StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, 2023. [4]McCrery R J, Appell R A. Oxybutynin: an overview of the available formulations[J]. Therapeutics and clinical risk management, 2006, 2(1): 19-24. [5]Vanden Eynde J J. Repositioning Oxybutynin Hydrochloride: State of the Art in Synthesis, Mode of Action, Metabolism, and Formulations[J]. Drugs and Drug Candidates, 2023, 2(4): 865-882. [6]Aprile S, Canavesi R, Matucci R, et al. New insights in the metabolism of oxybutynin: evidence of N-oxidation of propargylamine moiety and rearrangement to enaminoketone[J]. Xenobiotica, 2018, 48(5): 478-487. 查看更多
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