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盘点：2016年最值得关注的40种新药（一）？导读：《C&EN》是由美国化学学会（American Chemical Society）出版的一本权威业内期刊，每期都为读者送上大量有关化学或化工领域的专业内容。近年来，《C&EN》定期会出版一些深度报道，评点业内动态。本月，《C&EN》最新的特刊评盘点了2016年最值得关注的40种新药（Top40 drugs in the pipeline），替我们指出了未来的潜在重磅药物。《C&EN》评选本榜单的标准是这些新药的潜力与重要性。它们有些针对的是难治的疾病、有些将创新科技转化成了药物、有些则帮助解决最为严峻的公共卫生问题。“这些新药是科学创新的缩影，反映了当下临床研究与药物开发领域令人振奋的一面”，榜单的开卷语这样说道。限于篇幅，我们将把这份榜单分拆成三篇文章，每篇文章会节选榜单中的关键信息，送给读者。今天，我们将读到《C&EN》榜单中的前十名。一．CGRP抑制剂开发者：诸多公司针对：偏头痛在医学不发达的古代，当患者偏头痛发作时，医生会在他们的头骨上钻孔以释放压力。这一方面也反映了这些患者在头痛时的无奈与绝望。我们目前虽然早已废弃了这种不科学的治疗手段，但除了基于色胺开发的Triptans药物外，人们并没有针对偏头痛的特效药。这一点也许即将迎来改变。在30多年的研究中，人们逐渐意识到了在偏头痛中扮演核心角色的通路，针对这一通路的在研抗体药物也曾出不穷——AlderBiopharmaceuticals研发的ALD403，Teva研发的TEV-48125，以及礼来研发的galcanezumab能够结合并抑制CGRP（降钙素基因相关多肽）；诺华与安进的erenumab则能抑制CGRP的主要受体CGRPR。在如此多的在研新药面前，患者都将是最大赢家。二．寨卡疫苗开发者：诸多公司针对：寨卡病毒自疫情爆发以来，工业界、学术界与政府通力合作，加速治疗手段的研发。幸运的是，寨卡病毒与黄病毒（flaviviruses）亲缘关系很近，而我们对后者的研究非常透彻，这也加速了寨卡疫苗的研发进程。目前，Inovio与GeneOneLifeScience研发的GLS-5700在啮齿类动物与灵长类动物中能引发有效的免疫反应。此外，赛诺菲、BharatBiotechnologies、Valneva与NewLinkGenetics也正在进行相关的疫苗研发。三．氯胺酮（Ketamine）开发者：强生针对：抑郁和其他情绪失调抑郁症患者需要经过一系列漫长的诊断过程，才能找到最适合自己使用的药物，不幸的是，有近三分之一的患者会发现，现有的药物对他们都没有效果。“在50多年的时间里，人们一直在寻找全新的靶点或机制。然而到头来，我们发现的往往还是基于血清素或去甲肾上腺素的药物。”美国国立精神健康研究院的CarlosZarate博士说道。有趣的是，氯胺酮并不是新近合成的药物——自1962年被发现起，它就被广泛用于麻醉和镇定。有趣的是，人们在近十多年逐渐意识到氯胺酮在抗抑郁方面的作用。在一项小型试验中，七名患者在注射了单针氯胺酮后，抑郁症状出现了明显缓解，疗效可长达两周。尽管具体原因不明，但这一结果得到了大量的试验重复。强生公司生产的一款氯胺酮纯度很高，能极有效地结合氯胺酮在大脑中的受体NMDA。研究显示它能快速并有效地起到抗抑郁效果。目前，这款药物正处于3期临床试验阶段。值得一提的是，艾尔建的rapastinel也是一种靶向NMDA受体的新药，它在今年初获得了FDA办法的突破性疗法认定。四．非酒精性脂肪肝（NASH）疗法开发者：诸多公司针对：非酒精性脂肪肝 25年前，医生们还不知道有这种疾病的存在。自上世纪90年代起，人们逐渐发现脂肪肝患者的数量越来越多，这引起了研究人员的好奇。经过多年研究，人们终于发现这与肥胖或糖尿病有关——当人体产生过多的脂肪时，甘油三酯在肝脏中的逐渐累积会导致肝细胞死亡，引起纤维化疤痕与炎症，最终导致肝硬化或肝癌。在治疗非酒精性脂肪肝的新药研发方面，InterceptPharmaceuticals公司的Ocaliva（奥贝胆酸）处于领先的地位。这款药物已于今年得到FDA的批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎。Ocaliva能够激活一种叫做法尼醇X受体的蛋白，并有望引起一系列生理反应，延缓非酒精性脂肪肝的进展。除了Ocaliva外，另一些公司的在研新药也有望能很好地针对非酒精性肝炎。Genfit的elafibranor所靶向的是一种叫做PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）的蛋白，减少炎症发生；Tobira的cenicriviroc对肝硬化有显著的疗效；Gilead自主研发的simtuzumab和从Nimbus收购来的NDI-010976也有望为非酒精性脂肪肝的治疗方案带来变革。五．下一代抗生素开发者：诸多公司针对：多重耐药菌感染几十年来对于抗生素的滥用终于造成了严重的后果。美国疾病控制与预防中心已多次声明，需要提高研发新型抗生素的优先度，以应对“失控”的耐药细菌。然而目前，进展颇令人担忧——据Paw基金会统计，目前仅有37个在研抗生素进入到了临床阶段。其中，Achaogen公司的plazomicin能有效地针对多种致命的耐药菌，它是氨基糖苷类药物，能抑制细菌的蛋白合成；Shionogi公司的S-649266是一种内酰胺抗生素，抑制的是细菌细胞壁的合成。这两个在研新药都已在3期临床阶段。除此之外，业界也不乏其他一些新型抗生素：Paratek和Tetraphase两家公司分别开发了四环素新药omadacycline和eravacycline；Entasis研发的zoliflodacin能抑制细菌复制时的DNA解旋；Cempra的solithromycin能有效地攻克耐药性淋病；ContraFect的CF-301则能直接裂解细菌的细胞壁。“我们寻找这种药物已经有一定的日子了，”印第安纳大学的微生物学家Karen Bush博士评价道：“亚历山大·弗莱明发现青霉素的实验，实际上是在找这种新药。” 六．PARP抑制剂开发者：诸多公司针对：乳腺癌、卵巢癌与其他癌症癌细胞旺盛生命力的奥秘之一在于它们超级活跃的DNA修复系统。当癌细胞的DNA因化疗或放疗出现损伤后，这套系统会主动出击，帮癌细胞解决困难。在这个过程中，PARP（聚ADP核糖聚合酶）家族的成员扮演了重要的角色。近40年来，科学家们一直在寻找方法能够抑制PARP，从而让癌细胞的DNA损伤积重难返，最终产生抗癌效果。初期的研究并不顺利，诸多药企的临床试验并没有取得良好的结果。但人们从中发现了关键所在：细胞内还有另一套以BRCA1与BRCA2为主的DNA修复机制。当患者体内编码这两个蛋白的基因出现突变后，PARP抑制剂展现出了惊人的效果。2014年，阿斯利康的Lynparza获批上市，治疗BRCA基因发生突变的卵巢癌患者。目前，多家公司的PARP抑制剂也正在紧锣密鼓地研发中：TESARO的niraparib在3期临床中表现优异，正等待FDA和EMA的最终审批结果；Medivation的talazoparib，Clovis的rucaparib以及艾伯维的veliparib也都在后期的临床研发阶段。七．Mongersen 开发者：Celgene 针对：克罗恩病克罗恩病是一种慢性的肠道炎症，患者往往会采取抑制炎症反应的治疗方案。然而这些治疗方案以治标为主，容易引起炎症的复发；此外，由于这些方案会影响到免疫系统，患者也更容易受到感染。 Celgene的mongersen则采取了另外一种方法：它能抑制在肠道中一直阻挠抗炎反应的SMAD7蛋白。许多科研人员发现，克罗恩病患者的肠道中，SMAD7蛋白的表达量总是异常高，而它干扰了抗炎的信号通路。为了降低SMAD7的蛋白量，Celgene开发了一种“反义疗法”。研究人员合成了一段单链DNA，能与SMAD7的mRNA结合，因此阻碍了SMAD7蛋白的过度翻译。在它的作用下，肠道内的炎症反应能得到很好的控制。这种疗法也成了mongersen的研发基础。在2期临床取得成功后，mongersen的3期临床正在有条不紊地进行中。八．CRISPR/Cas9编辑的T细胞开发者：华西医院，宾州大学针对：癌症 CRISPR/Cas9系统自问世以来取得了大量的关注。这种精准的基因组DNA编辑手段带来了大量的科研论文，也吸引了巨额的投资。然而到目前为止，还没有临床试验取得成功的消息。今年6月，宾州大学的科学家们获得了美国重组DNA顾问委员会的批准，获准对T细胞进行3个特定基因的编辑，并将这些T细胞注回到18名患者体内，治疗癌症。一个月后，华西大学的卢铀教授与他的同事也宣布即将在8月启动类似的临床试验。不同的是，他们计划只对PD-1一个基因进行编辑。九．Ocrelizumab 开发者：罗氏（基因泰克）针对：复发缓解型与原发进展型多发性硬化症大约85%的多发性硬化症属于复发缓解型，这些患者的病情会反复发作。剩下15%的患者大多数属于原发进展型，他们的病情会缓慢地逐渐恶化。由基因泰克研发的ocrelizumab是一种单克隆抗体，能结合B细胞表面的CD20蛋白，并能避免出现过度活跃的免疫反应。在两项成功的3期临床试验后，这款新药在今年6月获得了FDA授予的优先审评资格，它也有望能够在近期内上市。十．基于微生物组的疗法开发者：多家公司针对：胃肠道疾病基于肠道微生物组的疗法在近年来得到了越来越多临床试验结果的支持。研究人员们发现，增加肠道益生菌的疗法有潜力达到良好的治疗效果。在诸多应用中，针对艰难梭菌的疗法得到了很多人的关注。在一些患者体内，抗生素的使用会杀死肠道内的益生菌，而艰难梭菌则会趁虚而入，填补这些细菌留下的空白。糟糕的是，服用更多的抗生素非但于事无补，反而还会进一步加重病情。多家公司已启动了相关的临床试验。Seres公司的口服新药SER-109在1期临床中表现良好，能有效消弭艰难梭菌在87%患者体内的复发。然而SER-109的2期临床试验遭受了挫折，未能抵达主要临床终点。一些分析人员认为这是由于1期临床与2期临床所采用的方法不同所导致的。 Seres之外，另一些公司也在研发以微生物组为基础的疗法。Rebiotix的疗法与Seres的原理很接近，不同的是，它采用的是灌肠、而非口服的给药方式。目前，它的1期临床试验结果同样良好，2期结果会在今年秋季放出。此外，强生公司也从Vedanta公司处获得了VE-202的授权。VE-202是一系列微生物的组合，它有望能控制肠道的炎症反应。此文来源于网络查看更多 1个回答 . 14人已关注

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关于半胱氨酸上巯基与双键分子的click反应？各位大侠，求助，实验做的快被老板喷死了，看到的多提建议，多谢！最近在做聚合物的修饰，共聚肽中含有巯基保护的半胱氨酸，想要脱掉保护基，得到的巯基与含双键分子进行click偶联，脱保护是在DMF中进行的，然后旋蒸浓缩后沉淀在乙醚中，但是在脱掉保护基处理的过程中巯基可能会产生交联，如何避免呢？后续的click反应过程，加入双键分子为巯基的1.5当量，加入DMPA进行紫外光照24h，进行自由基反应，得到的修饰率较低，如何提高修饰率呢，希望朋友们帮忙！感激感激，笔芯查看更多 5个回答 . 18人已关注

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超180个糖尿病药物在研，口服型胰岛素将是大赢家? 我国有超过1亿人患有糖尿病，该病是仅次于癌症的第二大慢性疾病。治疗糖尿病最常见用的药物就是胰岛素及其类似物，但单纯的胰岛素治疗已不能符合患者的需求了。随着制药技术的发展和人们对糖尿病患病机制了解的深入，新型糖尿病药物越来越受重视。据统计，目前全球共有超过180个处于临床研究阶段的糖尿病药物，而其中哪些是最具市场潜力的呢？接下来，新康界将为您一一盘点…… 口服型糖尿病药物索马鲁肽（Semaglutide）是诺和诺德正处于III期临床研究的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。诺和诺德的诺和力（Victoza）和礼来的Trulicity都是目前国际上最畅销的糖尿病药物（见未来5年最畅销的糖尿病药物Top10），也都属于GLP-1受体激动剂。那么，诺和诺德的索马鲁肽有什么值得说道的地方呢？那就是除了传统注射型的药剂外，诺和诺德也正在研发口服型的索马鲁肽—OG217SC。要知道多肽和蛋白类的药物是不能口服的：一方面他们会被肠道内的蛋白酶分解而失效，另一方面多肽大分子也无法通过肠道膜。那么OG217SC是怎么实现口服的呢？其应用了Emisphere公司授权的Eligen技术，通过Eligen®Carrier Concept可以保护多肽不被分解，同时其中含有的赋形剂SNAC可以帮助多肽大分子肠道膜进入血液从而实现吸收。说到口服，能口服胰岛素不是更好吗，毕竟当下治疗糖尿病最常用的药物还是胰岛素，服用胰岛素最大的不便显然是需要注射，这本身已经成为让许多糖尿病患者头痛的问题。以色列的Oramed制药公司正在让口服型的胰岛素变为现实，他们的ORMD0801已经做到了II期临床研究，Oramed成功地找到一种可以装载胰岛素的化合物，能够帮转胰岛素完好无损地穿过肠壁，并传输合适的治疗剂量。Oramed透露载体的原材料都是已知的化学实体，不需要FDA作为新化学实体另行审批。更令广大中国糖尿病患者感到高兴的是，这种口服型的胰岛素可以最快地在中国上市：2015年11月Oramed制药公司已经与合肥生命科技就ORMD0801在中国的开发和营销达成了协议；2016年5月ORMD-0801在IIb期临床研究中成功到达主要终点，可以显著降低夜间血糖水平，且安全性良好，未观察到与服用药物相关的严重副作用，看来口服型的胰岛素已经离上市不远了。反义药物治疗糖尿病另外一类比较新型的糖尿病药物就是反义药物，所谓反义药物就是靶向于mRNA降低目标蛋白表达的药物，反义药物可以是RNA，DNA及它们的类似物。IONIS Pharmaceuticals开发了3种治疗2型糖尿病的寡聚RNA型反义药物：IONIS-GCGRRx、IONIS-GCCRRx、IONIS-PTP1BRx，从名字就可以看出它们分别靶向于GCGR（胰高血糖素受体），GCCR（糖皮质激素受体），PTP1B（蛋白酪氨酸磷酸酶1B），目前这三种药物都处于II期临床研究中。在研究中发现IONIS-GCGRRx除了可以将胰高血糖素受体表达水平降低外，还可以提高血液中胰高血糖素样肽-1（GLP1）的表达，GLP1具有促进胰岛素分泌的功能，这就可以起到一石二鸟的功能。糖皮质激素及其受体在糖尿病中也异常活跃，抑制GCCR的表达可以帮助糖尿病人的血糖控制，IONIS-GCCRRx的设计思路是靶向于肝脏及脂肪组织中的GCCR，这样既可以降低血糖又不会引起副作用，IONIS-GCCRRx目前在II期临床中遇到了问题：没有观察到预测中的果糖胺的表达显著降低，IONIS Pharmaceuticals正在评估其继续开发的价值。蛋白酪氨酸磷酸酶1B对胰岛素受体信号通路起到负调控的作用，因此降低PTP-1B的表达就可以增强胰岛素降血糖的功能，由于激酶的结构的相似性，很难找到某种小分子可以专一性地抑制PTP-1B，因此反义药物IONIS-PTP1BRx不失为一种新的尝试，而在研究中还发现IONIS-PTP1BRx除了具有控制血糖的作用外，还可以降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平，也就是说此药可能还同时具有将血脂的功能，目前IONIS-PTP1BRx正处于II期临床研究中。新靶点/多糖尿病药物 G蛋白偶联受体40（GPCR40）是治疗糖尿病的新靶点，目前还有没靶向于GPCR40的药物上市，GPCR40以体内中长链自由脂肪素为配体，它们结合后可以促进胰岛β细胞Ca2+内流，分泌胰岛素，也可促进肠道L和K细胞分泌胰高血糖素样肽1(GLP-1)和抑胃肽（GIP），从而抑制餐后血糖升高。GPCR40激动剂通过激活GPCR40受体及上述通路，促进胰岛素分泌，降低餐后血糖浓度。目前AkrosPharma公司的JTT-851已经走在了GPCR40激动剂研究的最前端，他们目前正在美国和日本进行大规模的II期临床研究。葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂也是治疗糖尿病的新药，通过抑制SGLT2参与对葡萄糖重吸收来抑制血糖，强生和阿斯利康已经走在了前面，他们的药物卡格列净和达格列净已经上市，糖尿病领域的巨头赛诺菲怎能落后？2015年赛诺菲与lexicon制药达成协议获得了Stoagliflozin的开发和商业化权利，从名字可以出这也是一种列净类药物，但是与前二者相比它的新颖之处就在于：它可以同时抑制SGLT-1和SGLT-2，虽然研究表明SGLT-2负责大部分的葡萄糖重吸收，但是能同时抑制二者显然理论上药效会更好，目前此药的两项治疗1型糖尿病的III期临床研究都已经达到主要终点，而2型糖尿病的III期临床研究也即将启动，此药距离上市也不远了，其治疗效果和销售表现都值得关注。此文来源于网络查看更多 1个回答 . 8人已关注

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头孢羟氨苄杂质？ 各路大神，请问头孢羟氨苄杂质在哪购买查看更多 5个回答 . 12人已关注

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DMP氧化？本人最近做了一个双腈基的直链伯醇用DMP在二氯甲烷中氧化，每次反应处理之后在旋蒸之前爬板子用 2,4-二硝基苯肼显色明显有醛的显色反应，但是一旦低温旋干二氯甲烷变成膏状物质，再爬板子就爬不起来，通过核磁发现产物里面没有醛基，比较困惑，希望大家能解惑。查看更多 2个回答 . 2人已关注

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请问，哪里有微波真空烧结炉? 期望知道哪个单位卖或者有这种设备？真空微博烧结炉最大样品尺寸。此外，还期望知道试验收费标准。查看更多 3个回答 . 5人已关注

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请教什么是威廉姆森霍尔法？ Williamson -Hall plots 查看更多 1个回答 . 15人已关注

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求助，有谁做过3己基溴噻吩？ 有没有高人做过这个反应的，用正丁基锂拔掉3溴噻吩上的溴，之后和1，6二溴正己烷反应的。失败三次了，搞不清楚原因。请高人指点查看更多 9个回答 . 8人已关注

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一种水性环氧固化剂？我现在有一种环氧树脂，做红外发现谱图与油性环氧树脂一样，且不溶于水。但是加入一种固化剂后，立刻变白，并且与水任意比例混溶。请问这是什么类型的固化剂，或者有哪些可能？这种固化剂是淡黄色的，非乳液，固化时没有氨味儿。 TIM截图20180324122521.jpg查看更多 6个回答 . 2人已关注

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测热变形温度时样条老是掉到硅油中，怎么回事? 样条老是掉到硅油中，升起来发现样条又没有了？怎么样才能避免。样条8*10*4mm，砝码216g，温度151度。查看更多 3个回答 . 15人已关注

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胶带解卷力过大，胶带易发生薄膜分层现象? 怎么去解释：胶带解卷力过大，胶带易发生薄膜分层现象？谢谢大侠们查看更多 1个回答 . 2人已关注

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环氧树脂，求教！！！？有没有哪种环氧体系，能低温不固化，在高温下60分钟内完全固化的，现在的情况是很多环氧树脂都是分步固化，先多少度多少小时然后多少度多少小时，固化时间太长了，也试过加DMP30也无济于事。。。肿么办肿么办。。。求大神帮助查看更多 3个回答 . 17人已关注

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磺化酞菁钴的使用？准备用磺化酞菁钴除去产品中残留的硫，但是一般磺化酞菁钴要用碱液催化，而我的产品接触到碱又会变成水溶性的盐，请教各位大神如何破？查看更多 2个回答 . 9人已关注

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低含氢硅油乳化问题？有没有大神做过低含氢硅油乳化的，我用span和13系列做的，但是稳定性总是不好，而且发现热稳定性和离心稳定性不是成正比了，有时候热稳定性很好，但3000r/min离心5分钟就分层了，有时候离心稳定性很好，但烘箱稍微加热就分相了。查看更多 1个回答 . 4人已关注

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灌封胶硬度起不来，有点偏软，有没有大神知道咋改? 我们是做环氧固化剂的，客户要求硬度80 现在做出来的固化剂才50，韧性太好，零下五度也不脆！在不改变胺值得情况下加什么材料能解决这个问题？查看更多 1个回答 . 12人已关注

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热固性树脂溶解问题？请教各位大牛：热固性树脂经过加工后，交联成体型结构。书上说它不熔不溶。请问书上的意思是说：除非破坏其结构，否则加热不熔融且溶剂无法溶解？是这个意思么？（个人理解，希望大家给出合理观点及解释）谢谢~ 查看更多 1个回答 . 14人已关注

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写文章质谱数据处理问题？各位大佬麻烦帮我一下，金币只有这么多了。本人刚接触质谱，一窍不通，需要将质谱表征数据插入论文当中，大家帮帮忙，万分感谢! 大概格式是这样的HRMS: Calcd. For C13H8BrNS2 [M+H]+ : 。。。。, found: 。。。。但是我不清楚以下几点：拿第一个图为例 1.前一个数据是自己算出来的理论值，但是我的样品用chemDraw画出来的exact mass:320.93，如果计算理论值的话不应该是320.93055吗 2.上面的分子式是怎么得到的，是直接在chemDraw画出来吗? 3found处该填的值是直接读取图上的数据还是要在下面的列出的一些数据里找啊，怎么找，是直接往上面的理论值靠吗？查看更多 4个回答 . 16人已关注

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物理化学中理想气体绝热膨胀问题？由同一始态出发，绝热可逆和绝热不可逆过程的膨胀时，达不到相同的终态，当两个终态压力相同时，由于不可逆过程做功较少，故不可逆过程终态的温度比可逆过程终态的温度要高些。? ?? ???解释是由于两种系统内能的改变量由对外做功的多少决定，而可逆膨胀过程对外做功多，不可逆膨胀过程对外做功少。所以可逆过程的内能减少量大于不可逆过程。对于初态相同，末态压力相同的系统，可逆膨胀的末温小于不可逆膨胀的末温。? ?? ? 但我想问的是他们的最终状态不一样，他们的P-V曲线不同，假设先让那个绝热不可逆的曲线在可逆的上方且假设不可逆是一次膨胀，由于不可逆的末温大，那么可逆曲线下边的面积就有可能与矩形面积相等，也就是说他们的功有可能相等，这不是与“不可逆的功小于可逆的矛盾了吗”？查看更多 7个回答 . 13人已关注

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有做过方法确认的吗？我做空白时，仪器不出峰这怎么做啊？ 方法确认要用到空白试验，但是我用的离子色谱做空白时，不出峰??这时的方法确认怎么做啊？查看更多 7个回答 . 9人已关注

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弱问：aspen如何算高温下溶液的pH？ 我是学生物的，不太会用aspen，想求130,150,170,190℃下 50mM 和 90mM 的硫酸，乙酸，酒石酸，柠檬酸，草酸的pH分别是多少，谢了！查看更多 2个回答 . 13人已关注

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