【转帖】海普瑞“独家FDA认证”的解析？网上看到，觉得很有用，可以普及一些知识，转帖过来供大家参考。 原文地址：http://henzhai.com/watch/2010/04/hepalink-fda.html 海普瑞“独家FDA认证”的解析 最近，一家名叫“海普瑞”的 原料药 生产商凭借“A股最高发行价”引起诸多关注。海普瑞在招股说明书[1]中，称自己是“目前国内 肝素 原料药行业唯一通过美国 FDA认证的企业”。与此同时，也有媒体对海普瑞的“FDA认证独有性”表示质疑[2]，称有其它肝素原料药企业也已获得“FDA认证”。争议之下，各方均淡化或忽视了一个问题：“FDA认证”究竟是什么？ FDA全称是“美国食品药品管理局”。作为美国政府中的一个监管部门，FDA不会像中国忽悠人的“全国牙防组”那样，收钱卖“认证”，供厂商对消费者进行某种暗示。“认证”对应的英文一般是“Certification”，但在FDA网站的“药品”（Drugs）子栏[3]中，搜索不到任何关于某个药品或厂商获得“Certification”的信息；唯一相关的是药品获得上市“批准”（Approval）、药品相关企业进行年度“注册”（Registration）并对药品进行“列表”（Listing)。最近美国的《洛杉矶时报》也恰好刊登了一篇文章，标题就叫《警惕极力宣扬“FDA认证”的产品》（Be wary of products touting FDA certification）[4]，副标题是“‘已获FDA批准’或‘已在FDA注册’的含义与消费者的通常理解并不一样”。对于跟“FDA认证”有一字之差的“FDA认证书”，早在2001年也被FDA澄清过：“FDA没有所谓的认证书或印章”[5]。 但很显然，因为要面对诸多投资者的审视，海普瑞的“FDA认证”不可能是一个忽悠或乌龙。事实上，它只是一个含义模糊的说法，其确切含义和实际意义需要被解析。 在海普瑞的招股说明书里，“FDA认证”被定义为FDA“批准食品或药品进入美国市场的许可程序”。对于海普瑞，这里的“药品”实际是指原料药，“美国市场”是指美国的原料药市场。那么，这个“许可程序”是什么？对此招股说明书里有下列叙述： “公司于2005年7月取得美国FDA认证,该认证在公司通过美国FDA的现场复查的前提下持续有效。公司最近一次通过美国FDA的现场复查的时间为2008年4月14—18日。……4月14日至4月18日，美国FDA的检查人员对公司进行了现场复查，并当场宣布检查结果为‘零缺陷’”。 可见，海普瑞所称的“许可程序”中，最关键环节就是指FDA进行的现场检查及复查，而“取得FDA认证”就是指通过FDA的这种检查。现场检查（Inspection）是FDA对制药企业、包括中国的原料药企业进行监管的一项重要措施，需要结合FDA对中国原料药企业的整个监管程序去了解[6-9]： （1）中国的原料药企业首先会向FDA提交一份DMF（药物主控文件），其中包含自己某种产品的制造、加工和包装等详细信息。DMF只要符合“格式和内容方面的最低要求”，FDA就会正式签收该DMF，并给予DMF编号。但有两点需要强调：第一，FDA“永远”不会对DMF做出“批准或不批准”的结论（A DMF IS NEVER APPROVED OR DISAPPROVED），也就是说，DMF被签收并不意味该DMF的持有人（Holder）获得了FDA的“批准”，更谈不上“认证”，也不是有产品在FDA”注册”；第二，FDA在签收某一DMF后，也不会审阅（Review）DMF内的信息，除非有新药申请（IND、NDA等）或其他DMF，或者这些申请或文件的修订或补充，去引用（Reference）该DMF的内容时，FDA才会审阅该DMF。 要检索有哪些DMF已被FDA签收，可以通过FDA网站下载的Excel数据表格[10]，也可以通过其它网站（例如betterchem.com）。搜索“Heparin sodium”（ 肝素钠 ）可以看出，已有近十家中国企业提交了与肝素钠相关的DMF，其标题（Subject）均类似于“HEPARIN SODIUM AS MANUFACTURED IN xxx PROVINCE, CHINA”，即“中国某某地区生产的肝素钠”。这些企业既包括深圳海普瑞（Hepalink），也有江苏千红（QianHong）、河北常山（ChangShan）、南京健友（KING-FRIEND）等媒体提到的其它企业。 （2） 以原料药企业的DMF被新药申请引用为例，FDA的检查官这时才开始审阅该DMF，以便熟悉原料药企业的详细情况，同时会要求持有人（即原料药企业）修改DMF存在的缺陷。如果DMF不再存在缺陷，FDA就会安排检查官（Inspector）对原料药企业进行首次cGMP（动态药品生产管理规范）现场检查。该检查的主要目的是查明该企业是否存在违反cGMP的现象，以及现场实际情况与DMF描述的情况是否一致。 FDA对中国原料药企业的cGMP现场检查一般进行3到5天。检查结束当天（或之后），FDA检查官会把列有cGMP不足之处的“现场检查缺陷报告”（483）发给企业。另外，检查官也会告知企业是否通过了这次现场检查，以及是否可以批准该企业成为新药申请者的原料药生产企业。之后，企业需要在30天内对（483）报告列出的不足之处向FDA做出回复。检查官收到回复后，将向FDA的执行办公室提交一份“企业检查报告”（Establishment Inspection Report，EIR）。执行办公室审阅了EIR报告、（483）报告和（483）报告的企业回复后，将正式决定该企业是否通过了这次cGMP现场检查。随后，不论是否通过，FDA都会发函通知被检查的企业。 （3）即使原料药企业通过了首次cGMP现场检查，随后FDA也会对该企业进行常规年度检查，即“复查”，一般每两年进行一次（因为FDA的人手数量等因素，间隔也可能延长）。如果在复查中发现严重问题，而FDA对该企业在（483）报告的回复感到不满意，就会对该企业发出警告信（Warning Letter）。如果企业没有采取有效的改进措施，FDA会对其采取进一步的法律制裁，包括禁止该企业的产品进入美国。 在海普瑞的网站上，可以看到FDA在2005年向其发出的通过首次cGMP现场检查的信函[11]。其中写道， Based on the corrections described in the response, we are classifying your facility as acceptable. The corrective actions will be further evaluated in the next routine inspection of this facility. It remains your responsibility to assure continued compliance with current good manufacturing practices. 翻译成中文即：基于答复中描述的改正措施，贵厂已被划分在可接受级别。我们将在下次对贵厂的例行检查中评估这些改进措施。确保继续遵循现行药品生产质量管理规范是你们的责任。 可见，其中并没有与“认证”相关的字样，只是说其“被划分在可接受级别”（we are classifying your facility as acceptable）。不论如何，这样就相当于通过了FDA的此次现场检查；在下次复查之前，具有进入美国原料药市场的许可。另外，海普瑞也以“零缺陷”通过了2008年的复查。按照两年一查的制度，下次复查估计是2010年或2011年。 至此，海普瑞的“FDA认证”是什么含义，就基本清楚了。而所谓“唯一通过FDA认证”，就是指截至目前，在国内的肝素钠原料药企业中，只有海普瑞一家通过了最近一次的FDA现场检查。其它企业若要证明自己也通过了这种所谓的“FDA认证”，就需要出示FDA发给它们的类似上面的信函，证明自己通过了最近一次的FDA现场检查。顺便猜一下，国内诸多与“FDA认证”相关的从业者，对于原料药企业，所做的估计就是协助提交DMF、协助通过FDA现场检查之类的工作。 最后想指出两点：（1）这种所谓的“FDA认证”并非一旦拥有就后顾无忧，如果在两年后的下次cGMP现场检查中未获通过，最严重的后果就是无法再向美国出口原料药；（2）虽然通过FDA的cGMP现场检查需要付出大量努力，但这种“FDA认证”对于国内其它原料药企业也并非高不可攀。至于相关公司的股价是否合理的问题，就留待市场人士结合更多因素去判断了。 本站内容采用cc-by-nc-nd许可协议，使用时请注明转自henzhai.com 参考： [1] 深圳市海普瑞药业首发招股说明书 http://www.p5w.net/stock/ssgsyj/zqgg/201001/t2771138.htm [2] 最贵IPO海普瑞疑有“陈述问题”？http://www.21cbh.com/HTML/2010-4-28/yNMDAwMDE3NDcyNg_2.html [3] FDA官方网站的“药物”子栏 http://www.fda.gov/Drugs/default.htm [4] Be wary of products touting FDA certification http://articles.latimes.com/2010 ... 01-skeptic-20100301 [5] “FDA认证书”是真的吗？ 美国官方说与其毫无关系 http://finance.sina.com.cn/g/75819.html [6] Guideline for Drug Master Files (DMF) http://www.fda.gov/Drugs/Develop ... sDMFs/ucm073164.htm [7] 原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（ DMF ）（PDF文件，即[5]的中文翻译）http://www.cde.org.cn/attachmentout.do?mothed=list&id=705 [8] Compliance Program Guidance Manual for FDA Staff: Drug Manufacturing Inspections Program 7356.002 http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm095598.htm [9] 《美国PDA的CGMP现场检查》蒋琬 屈毅 中国医药科技出版社 2007年 [10] DMF列表 (Excel文件) http://www.fda.gov/downloads/Dru ... sDMFs/UCM073141.xls [11] 海普瑞首次cGMP现场检查的通过信函 http://www.hepalink.com/images/upload/FDA.jpg查看更多3个回答 . 14人已关注
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