瑞舒伐他汀钙是一种新一代降血脂药物,属于HMG-CoA还原酶抑制剂。它可以降低低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯,同时提高高密度胆固醇的浓度,被称为"超级他汀"。
瑞舒伐他汀钙的制备方法包括以下步骤:
(1)在碱存在下,通过立体选择性Michael加成反应,将化合物(S)-反式-4,5-二羟基戊-2-烯酸酯与糠醛反应,得到化合物2-((4R,6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯。
(2)在2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物催化下,将化合物(IV)在碳酸氢钠和溴化钾/钠存在的有机溶剂中进行次氯酸钠氧化,得到化合物2-((4R,6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯。
(3)在碱存在下,将化合物(V)与化合物(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)-甲基取代鏻盐或磷酸酯进行烯化反应,得到化合物2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯。
(4)将化合物(VII)经酸水解脱保护后与碱成钠盐,制得瑞舒伐他汀钠。
通过酸水解脱除丙酮叉保护基,碱水解酯基得到瑞舒伐他汀钠盐,瑞舒伐他汀钠盐与胺反应得到瑞舒伐他汀铵盐,再依次与氢氧化钠和氯化钙等钙盐反应得到瑞舒伐他汀钙盐。该方法通过分离得到中间体瑞舒伐他汀铵盐进行纯化,再转化为钙盐。
[1] CN201310600552.1一种瑞舒伐他汀钠的制备方法
[2] CN201510183930.X高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法