羟基脲（Hydroxyurea.HU）是一种由Dressier和Stein在1869年合成的化药。在20世纪20年代，观察到羟基脲对兔发生巨幼细胞性贫血有抑制作用，并且可以抑制白细胞生成。1963年，发现它对L1210小鼠白血病有抑制作用。1967年，美国FDA批准上市，1975年在我国也获得批准上市。除了用于治疗慢性粒细胞白血病（慢粒，CML）和慢粒的加速期和急变期外，羟基脲的适应症逐渐扩大，包括治疗真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）等骨髓增殖性疾病。此外，羟基脲对头颈部鳞癌、黑色素瘤、复发性转移性卵巢癌也有一定疗效，可使瘤细胞集中于G1期，与放疗同时应用可作为放疗增敏剂。在伴有高细胞计数的急性淋巴细胞性（ALL）和急性髓系白血病（AML）的减负治疗中也有应用。

2017年12月21日，美国FDA首次批准羟基脲（SIKLOS）用于降低2岁以上镰刀型红细胞贫血症患者的疼痛危机发生频率和输血需求。对地中海贫血、银屑病等也有肯定疗效。近年的研究表明，羟基脲可以抑制HIV病毒在人体内的复制，与核酸同类物DDI（didanosine）联合使用可治疗艾滋病。

羟基脲的作用机制是怎样的？

羟基脲是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可以抑制RNA还原为DNA，对DNA合成有选择性的阻碍，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成。此外，羟基脲还会导致受损的DNA无法得到修复，与放疗或其他烷化剂协同使用可以发挥抗肿瘤作用。羟基脲可以通过增加氨基端激酶（c-jun）mRNA的合成速率来调节其表达，从而诱导肿瘤细胞的分化。它还能产生氧化应激，并在某些突变细胞中诱导胞质分裂停滞。此外，羟基脲还可能作用于某些金属酶和基质蛋白酶，通过形成过氧化氢（H2O2）和硝基过氧化物而引起DNA碱基主要是T和C的损伤。

同时，羟基脲对骨髓造血也有抑制功能，可以有效抑制红细胞、血小板、白细胞的生成，起到治疗真红的作用。对红细胞的作用包括增加HbF和增加血红蛋白合成的合成，减轻RBC膜的损伤，减轻溶血等。对血管的作用包括降低内皮活化和黏附功能，降低血栓和微粒形成，降低血管收缩功能等。

羟基脲在临床上如何应用？

(1) 慢粒：根据患者用药前病情及白细胞数高低而决定剂量，一般开始剂量为20～60mg/（kg.d），1次或分2次口服，当白细胞下降至10×10^9/L以下时，逐渐减量。

(2) ALL或者AML的减负治疗：50～100mg/（kg.d），分2次口服。

(3) 头颈癌、卵巢癌等：60～80mg/（kg.次），2次/周，单独或与放疗合用；也可20～30mg/（kg.d），1次/日。

(4) 镰刀型红细胞贫血症：推荐初始剂量为20mg/（kg.d），每天服用一次。

羟基脲可能引起哪些不良反应？

羟基脲的不良反应包括：

(1) 骨髓抑制：主要表现为白细胞和血小板下降，中性粒细胞小于1*10^9/L，应停止羟基脲治疗，停药1～2周后可恢复。

(2) 胃肠道反应：常见的有胃纳减退、恶心、呕吐，较少见的有便秘，长期使用可能导致口腔粘膜炎、口腔溃烂、腹泻等。

(3) 皮肤血管毒性反应：羟基脲会影响正常红细胞的生成和发育，产生异常形态红细胞并在局部造成循环障碍及缺血缺氧，诱发皮肤溃疡。如果使用羟基脲后出现血管溃疡或坏死，应停止用药。应采取措施保护皮肤免受阳光伤害。

(4) 致畸作用：高剂量的羟基脲可能导致哺乳动物的中枢神经系统、椎体、头面部组织、头骨和四肢出现异常。

(5) 其他：脱发、皮肤色素沉着和指甲变黑、便秘、维生素D减少、体重增加等。