威廉逊醚类的合成法？

图一 亚历山大．威廉．威廉逊（来源：参考资料 1）

亚历山大．威廉．威廉逊 (Alexander William Williamson, 1824-1904)（图一），出生于伦敦。

1844 年开始在吉森大学 Justus von Liebig 的实验室工作。陆续在 1846 -1847 年间又发表了包含漂白盐 (bleaching salts)、臭氧，以及普鲁士蓝 (Prussian blue) 等研究的期刊，其在化学史上有一重要的贡献是威廉逊醚类的合成。²

当时，因为已经有科学家发现硫酸和醇类反应会产生新的重排。威廉逊便设计了实验，想藉由取代的方式製造出不同的醇类，再藉由不同的醇类合成醚类；在製造醇类的过程中，意外的发现了醚类可以透过乙醇盐 (ethoxide) 和碘乙烷 (ethyl?iodide) 製备。（图二）

图二 醚类合成的方法（来源：参考资料 3）

醚类的合成中，可以用醇类化合物或是酚类化合物作为起始物，加入强硷反应得到烷氧化物 (alkoxide)，接着与卤烷化合物进行亲核性反应得到醚类化合物（图三）。

图三 醚类合成的方法（来源：参考资料 3）

此反应需加入强硷使得醇类变成醇盐 (alcoholate)，醇盐上的氧电子云密度较高，具有较好的亲核性，如果没有加入硷会使得反应进行的很慢甚至无法反应。（图四）

图四 有无加入硷的反应速度差异---式 (2) 为先加入硷后的反应式，其反应速度较快（来源：参考资料 3）

在威廉逊反应中，若如果选用的卤烷类为三级卤烷，因三级卤烷的立体障碍过大无法进行取代反应，因此只会得到消去反应的产物 (elimination reaction)。（图五）

图五 威廉逊反应中，反应性较差的取代基（来源：参考资料4）

威廉逊反应最常见的方式就是如同图六所示：将醇盐类加入至烷基卤化物，利用其共轭酸做为溶剂进行反应；此反应如图七亦可从醇类开始，加入强硷后、生成醇盐，再加入烷基卤化物。

图六 以醇盐为起始物的威廉森反应（来源：参考资料 4）

图七 以醇为起始物，加入强硷进行威廉森合成（来源：参考资料4）

但，如果要对醇类进行去质子化，从酸硷的角度来看，醇类的

图八 以胺化钠为硷的威廉森合成（来源：参考资料 4）

图九 以氢化钠为硷的威廉森合成（来源：参考资料 4）

而若我们将强硷物质改成氢化钠 (sodium hydride)，其

图十 溶剂也可参与威廉森合成（来源：参考资料 4）

图十一 溶剂所使用的醇类必须为硷的共轭酸，以免而产生副产物（来源：参考资料 4）

以图十一举例说明，威廉逊反应的溶剂必需为反应式中硷性物质之共轭酸 (conjugated acid)。假设以丙醇作为溶剂，以乙醇钠为此反应之硷性物质，会有另一副反应的产生：乙醇钠会和丙醇反应，产生丙醇钠，此时氧带负电荷、钠带正电荷；而氧带负电荷具有很好的亲核性，它也有可能与卤烷进行反应，形成乙丙醚 (ethyl propyl ether) 这个非预期反应的副产物。

参考文献

1. Alexander William Williamson, http://www.goodreads.com/author/show/8131069.Alexander_William_Williamson
2. Wisniak, J. (2009). Alexander William Williamson. Educación química, 20(3), 360-368
3. Kurti, L., & Czakó, B. (2005).Strategic applications of named reactions in organic synthesis. Elsevier.
4. The Williamson Ether Synthesis -- Master Organic Chemistry. http://www.masterorganicchemistry.com/2014/10/24/the-williamson-ether-synthesis/
5. Alkoxide -- Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Alkoxide