4-溴苯酚是一种含溴化合物，广泛应用于医药、染料、农药、香料、颜料、增塑剂和阻燃剂的生产过程中。在医药行业中，含溴化合物被用于制造镇静剂、消毒剂和抗菌药物的中间体。

制备方法

方法一

在三口瓶中，加入苯酚、TBAB、KBr和1,2-二氯乙烷，然后在40℃下搅拌。接着向反应液中加入三光气的1,2-二氯乙烷溶液，待反应完毕后，用水洗涤反应液，经蒸发得到产品。

方法二

向管形反应器中依次加入苯酚、三甲基溴硅烷、二-(4-氯苯基)亚砜和乙腈，然后在25℃下反应6小时。反应完全后，过滤滤饼并用乙腈洗涤，回收滤饼得到二-(4-氯苯基)硫醚。将滤液中加入1M氢氧化钠，然后用乙酸乙酯萃取，旋干后与二-(4-氯苯基)硫醚混合，经过氧化反应得到二-(4-氯苯基)亚砜。最后，将水相与稀盐酸反应，再次用乙酸乙酯萃取，干燥后得到4-溴苯酚。

4-溴苯酚的核磁谱为：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 – 7.27 (m, 2H), 6.84 – 6.63 (m, 2H), 5.37 (br, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 154.69, 132.57, 117.31, 112.96。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811001380.5 一种氧化溴代反应制备溴代试剂及进一步制备含溴化合物的方法

[2] [中国发明] CN201910080568.1 一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法

苯并咪唑环结构单元的化合物在抗 HIV-1 病毒、抗肿瘤、抗细胞增殖、抗癫痫、抗高血压、抗炎症、抗氧化和抗寄生虫方面表现出优秀的生物活性，除此之外，这类化合物还用作金属配体。

图1 1-[2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基胺的结构式

如何制备1-[2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基胺？

以2-甲氧基乙氧基-苯并咪唑及保护基氨基哌啶-7-氯-喹啉为起始物料，发生亲核取代反应制备1-[2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-叔丁氧羰基胺，再经酸性水解制备得到目标化合物1-[2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基胺(CP-673451)。

实验操作：

步骤一、

将2-甲氧基乙氧基-苯并咪唑、保护基氨基哌啶-7-氯-喹啉溶于乙腈中，冰盐浴冷却，依次缓慢滴加三乙胺，滴毕，反应 1 小时，回流反应 6 小时(薄层色谱检测原料消失)，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷(3 × 30 ｍL)萃取，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/ 石油醚 ＝1/8) 纯化得 化合物1-[2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-叔丁氧羰基胺。

步骤二、

将1-[2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-叔丁氧羰基胺溶于二氯甲烷中，冰盐浴冷却，依次缓慢滴加三氟乙酸。滴毕，反应 1 小时，薄层色谱检测原料消失，减压蒸除溶剂。用二氯甲烷(3 × 30 ｍL)萃取。浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/ 石油醚 ＝1/8) 纯化得1-[2-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基胺。

参考文献

[1] Ku?, C.; Ayhan-K?lc?gil, G.; Özbey, S.; Kaynak, F. B.; Kaya, M.;Çoban, T.; Can-Eke, B. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 4294

2-氟-5-甲酰基苯腈是合成奥拉帕尼(奥拉帕利)的重要中间体，具有重要的药物合成意义。奥拉帕尼是一种PARP抑制剂，可通过干扰肿瘤DNA修复途径来杀死癌细胞。该药物已被FDA批准用于治疗晚期卵巢癌、转移性乳腺癌和转移性去势耐药前列腺癌。

本文介绍了一种以邻氟苯腈为起始物料，通过三步反应制备2-氟-5-甲酰基苯腈的方法。该方法避免了使用剧毒、易挥发和腐蚀性原料，降低了生产成本和环境污染。

图1 2-氟-5-甲酰基苯腈的合成反应式

实验操作：

第一步：在500m1瓶中按顺序加入浓硫酸、多聚甲醛、邻氟苯腈、氯化钠、无水氯化锌，室温搅拌反应。通过HPLC监控反应进度，直至原料含量小于5%。将反应液倒入冰水混合物中淬灭，用二氯甲烷萃取2次。有机层用碳酸钠溶液和食盐水洗涤，减压浓缩溶剂得到中间体I粗品。

第二步：在500ml瓶中按顺序加入水、碳酸钠、中间体I粗品，加热至90℃搅拌反应。通过HPLC监控反应进度，直至中间体I的含量小于3%。用乙酸乙酯萃取反应液，减压浓缩得到中间体I的粗品。

2-氟-5-甲酰基苯腈的合成：在1000ml瓶中按顺序加入水、二氯甲烷、溴化钠、碳酸氢钠、中间体II粗品。冰浴降温搅拌，0~5℃下加入TEMPO，滴加次氯酸钠溶液。保温反应2~3小时，通过HPLC监控直至中间体II转化完全。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。减压脱除溶剂，用甲苯重结晶得到目标产物2-氟-5-甲酰基苯腈。

参考文献：[1]WO2004/20414 A1

2-溴-5-三氟甲氧基吡啶是一种医药中间体，可以通过以下步骤制备。这种化合物被报道可以用于合成BACE抑制剂。

步骤一

首先，在0℃的条件下，将2-氯-5-羟基吡啶(10 g，80 mmol)逐滴加入含有1.5M NaOH(水溶液)(67 mL)的三氯甲烷(46 mL)中，并加入硫光气(6.0 mL，79 mmol)。在加入后，搅拌反应混合物2小时。然后用氯仿提取混合物，用1N HCl(水溶液)和水洗涤提取液，干燥后过滤。向此溶液中通入Cl2气，反应变热后继续搅拌2小时，然后再次通入Cl2气，继续搅拌18小时。最后通入氮气除去残留的Cl2气，然后真空浓缩。通过反相色谱纯化残余物，得到三氯甲醚(4.0 g，21%)。

步骤二

其次，在120℃的条件下，将三氟化锑(4.05 g，23 mmol)和五氯化锑(0.22 mL，1.7 mmol)与步骤一制备的三氯甲醚(2.80 g，11 mmol)混合。在氮气氛围中，将反应加热至165℃，搅拌14小时，然后加热至175℃，继续搅拌4小时。将反应冷却至室温后，与饱和NaHCO3(水溶液)和乙酸乙酯一起搅拌，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，提取滤液。将有机层用水和盐水洗涤，干燥后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到产物(0.90 g，40%)。

步骤三

最后，将步骤二制备的三氟甲醚(2.0 g，9.3 mmol)与溴三甲基硅烷(2.8 mL，21 mmol)在丙腈(11 mL)中反应。将反应加热至100℃，并搅拌6.5小时。然后冷却至室温，并加入饱和NaHCO3。用乙酸乙酯提取混合物，洗涤后真空浓缩，得到2-溴-5-三氟甲氧基吡啶。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201080055589.5 作为BACE抑制剂的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物、组合物和它们的用途

卤代甲酸及其衍生物在化工和医药领域中扮演着重要的角色，被广泛应用于生产杀菌剂、杀虫剂、染料和药物等。其中一种重要的衍生物是3,5-二氯苯甲酸，它可以用于制备医药、农药、染料和杀菌剂等多种化工产品。近年来，对3,5-二氯苯甲酸的需求量不断增加，因此其开发和研究引起了人们的关注。

合成方法

一种合成3,5-二氯苯甲酸的方法是以苯腈为原料，在溶剂和氯化剂存在下，在酸性环境中进行氯化反应生成3,5-二氯苯腈。然后，3,5-二氯苯腈可以在碱性环境中水解为3,5-二氯苯甲酸盐，再经酸化得到3,5-二氯苯甲酸。另外，也可以直接在酸性环境中将3,5-二氯苯腈水解为3,5-二氯苯甲酸。

该方法中可以使用甲醇、异丙醇、乙氰、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯、三氯甲烷和乙醇等溶剂。苯腈与溶剂的质量比为1-80∶1。氯化剂可以选择次氯酸钠或双氧水与盐酸的混合物。在苯腈氯化反应中，苯腈与次氯酸钠的摩尔比为1∶2.0-2.4；苯腈、HCl与双氧水的摩尔比为1∶2.0-2.5∶2.1-2.6。反应过程中，保持pH值在0-6.0之间，反应温度为50-70℃。

结论

本发明采用苯腈为原料，氯化反应采用次氯酸钠或双氧水与盐酸的混合物，避免了传统的氯气氯化方法。所得的3,5-二氯苯腈纯度高，无需进行重氮化工序，提高了工艺的安全性。该合成方法的原料易得且廉价，产品生产成本低，工艺安全系数高，操作简单，工艺流程简短，更适合工业化生产，是一种新的合成3,5-二氯苯甲酸的工艺，同时也为合成戊炔草胺提供了新的思路。

背景及概述^[1]

2-氟苯基乙腈是一种有机中间体，可用于合成普拉格雷(Prasugrel)。普拉格雷是一种口服抗血小板药物，由礼来及其合作伙伴的第一制药三共公司共同开发，并于2009年2月27日在欧盟获准上市。

制备^[1-2]

报道一、

将邻氟苄溴和氰化钠在甲苯和水的溶液中反应，得到2-氟苯基乙腈。反应体系加热搅拌10小时后，通过薄层色谱检测反应完全，分离有机层并干燥，最终得到白色液体产物。

白色液体的1H NMR(δ，CDCl3)：3.78(s，2H)，7.10～7.19(m，1H)，7.21～7.23(m，1H)，7.34～7.37(m，1H)，7.45～7.49(m，1H)；MS(75eV)，m/z(％)：136(M++1，100)。

报道二、

通过将2-氟甲苯、N-碘代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰和三氯甲烷混合，在适当条件下反应得到含有2-氟苯基乙腈的混合物。催化剂的制备方法为将氧化镁、氧化钠和氧化钙研磨均匀，并在高温下活化。最终得到的混合物经过分层和浓缩处理，得到目标产物。

以上是制备2-氟苯基乙腈的两种报道方法，可以根据实际需求选择适合的方法进行合成。

参考文献

[1] [中国发明] CN200910156925.4 普拉格雷中间体及其制备方法

[2] [中国发明] CN201910961862.3 普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法

简介

5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的分子结构独特，其中心是一个吡唑环，环上连接着一个氨基、一个氰基以及一个带有二氯和三氟甲基的苯基。这种结构赋予了它独特的化学性质。纯品状态下，它呈现为白色结晶固体，而工业品则为浅黄褐色固体。其熔点稳定在141～142℃之间，且能够溶于多种有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙酮、二氯乙烷和乙酸乙酯等。5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的合成是一个复杂而精细的过程。科学家们通过深入研究反应机理，优化反应条件，成功地实现了从原料到目标产物的转化。其中，原料的选择、催化剂的筛选以及反应温度和时间等因素都对合成效率和质量有着重要影响。通过不断的实验和探索，科学家们已经成功找到了经济可行的合成路线，为大规模生产奠定了基础[1-2]。

图15-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的性状

用途

作为杀虫剂氟虫腈的中间体，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑在农药领域具有广泛的应用前景。氟虫腈是一种高效、低毒、广谱的杀虫剂，对多种害虫具有良好的防治效果。而5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑作为氟虫腈的关键中间体，其质量和产量直接影响到氟虫腈的生产和应用。此外，随着人们对环境保护和食品安全的关注度不断提高，对农药的要求也越来越高。5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑作为一种新型农药中间体，其研究和应用将有助于推动农药行业的升级和发展[2-4]。

挑战

尽管5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的研究已经取得了一定的成果，但仍面临着一些挑战。首先，其合成过程较为复杂，需要进一步优化以提高合成效率和质量。其次，随着环保法规的日益严格，对农药及其中间体的环保要求也越来越高。因此，如何降低合成过程中的环境污染、提高产品的环保性能成为了一个亟待解决的问题。

参考文献

[1]严传鸣,李翔,王耀良,等.5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的合成方法概述及研究[J].现代农药, 2002.

[2]常娜,鲁盼盼,程将来,et al.一种5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑制备方法:CN202211594559.2[P].CN115974783A[2024-05-27].

[3]王建忠,包如胜,金晓东,等.5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的合成方法:CN201910387835.X[P].

[4]宦斌,廖大章,廖大泉,等.一种5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的合成工艺:CN201610678086.2[P].CN106220565A[2024-05-27].

2,4-二氯-5-硝基吡啶是一种淡黄色固体，属于吡啶类衍生物，具有一定的碱性。它主要用作有机合成中间体，在药物分子和有机小分子抑制剂的合成中有一定的应用。例如，它是硬脂酰辅酶A抑制剂和抗高血压的激酶抑制剂的关键合成中间体。

性质

2,4-二氯-5-硝基吡啶化学性质稳定，可溶于醇类有机溶剂。它的溶解性在低极性有机溶剂例如石油醚中较差。该物质的分子结构中含有两个氯原子和一个强吸电子的硝基基团，吡啶环的缺电子性质与硝基基团的强吸电子性质相互作用，使整个分子更具反应活性。硝基基团能够引导亲核试剂靠近分子，从而引发特定的反应。2,4-二氯-5-硝基吡啶分子中的氯原子容易受到亲核试剂的进攻，发生脱氯官能团化反应。这种反应可以导致氯原子被取代，从而形成新的官能团，如氨基、氧原子或其他官能团。这种反应在有机合成中具有重要的意义，因为它可以用于构建复杂分子结构，引入新的官能团，或者改变分子的性质。

化学转化

图1 2,4-二氯-5-硝基吡啶的亲核取代反应

将2.0 mmol的2,4-二氯-5-硝基吡啶溶于2 mL无水乙腈中，然后向溶液中缓慢地滴加环戊胺(2.0 mmol)和三乙胺(4 mmol)的乙腈溶液(2 mL)。将得到的深黄色溶液在室温下搅拌反应10 min，反应通过TLC检测反应进度，反应结束后将反应混合物在真空中进行浓缩。所得的残余物通过EtOAc和水进行萃取，分离出有机层并依次用水、盐水进行洗涤，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩。残余物经硅胶柱层析(环己烷-乙酸乙酯, 0 ~ 20 %梯度洗脱)纯化，最后通过重结晶即可得的目标产物分子。

参考文献

[1] Heald, Robert; et al Journal of Medicinal Chemistry (2015), 58(22), 8877-8895.

介绍

5-甲烷酰-2-甲基-苯甲腈（5-Formyl-2-methylbenzonitrile）是一种有机化合物，其分子式为C9H7NO。它的外观为无色结晶固体。苯环上含有一个羰基（-CHO）和一个甲基（-CH3）取代基，同时苯环的2位上连接有一个氰基（-CN）。由于含有羰基和氰基，它具有较高的反应性，可以作为合成其他复杂有机分子的中间体，广泛应用于有机合成领域。它可用于合成药物、农药、香料或染料等产品。

图一 5-甲烷酰-2-甲基-苯甲腈

应用

将5-甲烷酰-2-甲基-苯甲腈（50毫克，0.344毫摩尔）、4-氯-2-（三氟甲基）苯胺（13.45毫克，0.0688毫摩尔）、N-溴琥珀酰亚胺（73.47毫克，0.4128毫摩尔）、乙酸钯（7.7毫克，0.0344毫摩尔）溶解在二氯乙烷（2毫升）中，然后加入三氟乙酸。过滤反应溶液，减压浓缩并通过薄层色谱纯化（石油醚∶乙酸乙酯= 3∶1）以获得目标产物4-溴-5-甲酰基-2-甲基苄腈（55-a，19 mg，产率24.6%）[1].

图二 5-甲烷酰-2-甲基-苯甲腈的合成应用

合成

在-78℃下，将5-溴-2-甲基苄腈（750克，38.26摩尔）的四氢呋喃（6升）溶液放入用氮气惰性气氛吹扫并保持的20升四颈圆底烧瓶中，滴加N-BuLi（1.54升，38.26摩尔），将所得溶液搅拌30分钟，滴加N，N-二甲基甲酰胺（295克，4.04摩尔，1.05当量）。然后将反应混合物在-78±0℃下在液氮浴中搅拌30分钟，然后通过加入饱和NH4CI水溶液淬灭。5升。所得溶液用乙酸乙酯（3×5升）萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到5-甲烷酰-2-甲基-苯甲腈[2].

图三 5-甲烷酰-2-甲基-苯甲腈的合成

3-氰基-4-甲基苯甲醛用二氧化锰（3.3克，40毫摩尔）处理氯仿（30毫升）中的实施例154 b（1.4克，10毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌12小时，过滤，蒸发溶剂，粗残余物通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷（5∶95）洗脱，得到0.9克5-甲烷酰-2-甲基-苯甲腈[3].

图四 5-甲烷酰-2-甲基-苯甲腈的合成2

参考文献

[1]刘晓辉,王玉珣,张伟.USP抑制剂、其制备方法及应用[P].北京市:CN202310477289.5,2023-08-22.

[2]SHA ,Deyou,SHIPE , et al.PYRIMIDONE DERIVATIVES AS SELECTIVE CYTOTOXIC AGENTS AGAINST HIV INFECTED CELLS[P].US2019066125,2020-06-25.

[3](US) A W C (US) Y C(US) W M H, et al.Potassium channel openers[P].US19990338889,2003-7-15.

背景及概述^[1][2]

3,4,5-三氯吡啶是一种常用的医药化工合成中间体。当接触到3,4,5-三氯吡啶时，应采取相应的应对措施，如将患者移到新鲜空气处、用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤、用流动清水或生理盐水冲洗眼睛，并立即就医。

结构

应用^[1]

3,4,5-三氯吡啶可用于医药化工合成中间体的制备，例如制备3,5-二氟-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶。具体的制备步骤包括将3,4,5-三氟吡啶、4-三氟甲氧基、无水碳酸钾和无水DMF在适当条件下反应，然后通过纯化和洗脱得到目标化合物。

制备 ^[2]

3,4,5-三氯吡啶的制备方法如下：

步骤1：将4-吡啶醇在乙腈和水的溶液中加热，并逐渐加入N-氯琥珀酰胺。在适当的温度下搅拌反应混合物，然后冷却、过滤和干燥。

步骤2：将3,5-二氯-4-吡啶醇的悬浮液中加入POCb，然后在适当的温度下搅拌反应混合物。反应完成后，冷却混合物并缓慢倒入水中。通过萃取、洗涤和浓缩得到最终产物。

主要参考资料

[1] WO2013158422.HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR CONTROLLING INVERTEBRATE PESTS

[2] WO2018234299.METHODS FOR THE PREPARATION OF 1,3-BENZODIOXOLE HETEROCYCLIC COMPOUNDS