2'-氟苯乙酮是一种医药中间体，可用作合成富马酸沃诺拉赞的起始原料。富马酸沃诺拉赞是一种钾离子竞争性酸阻滞剂，由日本武田制药公司开发，用于治疗多种胃肠道疾病。它于2014年在日本上市。

制备方法

富马酸沃诺拉赞的制备方法包括以下步骤：

(1) 以2'-氟苯乙酮(化合物Ⅱ)为起始原料，在乙醇溶剂中与烯丙基胺(化合物Ⅲ)缩合，得到化合物Ⅳ；

(2) 在铜催化剂和配体的催化下，化合物Ⅳ进行关环反应，生成化合物Ⅴ；

(3) 化合物Ⅴ与吡啶-3-磺酰氯(化合物Ⅵ)进行磺酰胺化反应，生成化合物Ⅶ；

(4) 化合物Ⅶ利用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)进行溴代反应，生成化合物Ⅷ；

(5) 化合物Ⅷ在催化剂和碱的作用下与一甲胺盐酸盐进行胺化反应，得到沃诺拉赞碱(化合物Ⅸ)；

(6) 沃诺拉赞碱在溶剂中与富马酸成盐，得到富马酸沃诺拉赞(化合物Ⅰ)。

这种制备方法选用了价格低廉且易得的试剂，避免了使用高腐蚀性、高毒性、易燃性的试剂，降低了设备要求和操作难度，同时减轻了反应后处理的负担。这是一条简单、绿色、经济的工艺路线，适合工业化生产，所得产品收率高且纯度高。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201610703217.8 富马酸沃诺拉赞的制备方法

富马酸沃诺拉赞是一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂抑制剂，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用。它通过抑制质子泵的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。

富马酸沃诺拉赞的用途是什么？

富马酸沃诺拉赞主要用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等疾病。

富马酸沃诺拉赞的制备方法是什么？

一种制备富马酸沃诺拉赞的方法如下：

步骤1，将5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和乙腈加入反应瓶，室温搅拌；加入吡啶-3-磺酰氯和乙腈，加热反应；冷却后加入水，调节pH值；冷却后过滤，得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛。

步骤2，将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛溶于甲醇，加入甲胺甲醇溶液和氰基硼氢化钠，调节pH值；分层后旋干，加入乙酸乙酯和食盐水，旋干后加入乙醇和富马酸，析晶后过滤，得到富马酸沃诺拉赞。

步骤3，将富马酸沃诺拉赞粗品加入异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂，加热回流后过滤，得到富马酸沃诺拉赞纯品。

富马酸沃诺拉赞是武田制药原研的新型抑酸药，最早于2015年2月在日本上市，用于治疗酸相关疾病，包括反流性食管炎(Reflux Esophagitis, 简称RE)、胃溃疡、十二指肠溃疡、在使用低剂量阿司匹林或非甾体类抗炎药治疗期间预防胃溃疡或十二指肠溃疡的复发和幽门螺杆菌的根除。2020年4月，新增适应症批准，用于糜烂性食管炎治疗/维持治疗及十二指肠溃疡的治疗。2018年7月，在韩国上市。

2018年3月30日原研武田在国内提交了进口上市申请，并因与现有治疗手段相比具有明显治疗优势而被纳入第29批优先审评名单。2019年12月18日获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，规格：10mg、20mg。富马酸沃诺拉赞片在中国获批上市，用于治疗反流性食管炎(RefluxEsophagitis，简称RE)，商品名：沃克，成为首款获批进入中国市场的钾离子竞争性酸阻滞剂。2020年底，富马酸沃诺拉赞片成功进入国家医保药品目录，定价为28元/20mg。2020版《中国胃食管反流病专家共识》发布，其中推荐了一个新药——沃克，为难治性的胃食管反流患者，点燃了一盏希望之灯。在2023年1月19日披露的医保谈判结果中，富马酸沃诺拉赞片再次被纳入国家医保乙类目录。

沃诺拉赞为全新一代抑酸剂，较临床应用最广的质子泵抑制剂，具有起效更快（首剂全效）、抑酸效果更持久、夜间抑酸效果更佳、黏膜愈合率更高等优势。

富马酸伏诺拉生（沃诺拉赞）的市场

富马酸伏诺拉生片目前在我国还处于前期扩张模式，据药融云统计，2021年该药院内销售额大涨，一举破亿。2022年又同比增长了173%，院内销售额达到4.29亿，上升趋势明显，前景可观。由于国产仿制药获批较晚，目前该P-CAB抑酸药市场由武田制药一家独享。

本品种2019年全球销售额为6.9亿美元，同比增长25%。2020年，沃诺拉赞全球销售额达848亿日元（约7.94亿美元），同比增长16.7%。2021年财年销售额为1023.97亿日元（折合约9.33亿美元）。富马酸沃诺拉赞片2022年仅在日本销售额约7.2亿美元，达到“重磅炸弹”级水平毋容置疑。

5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛是合成富马酸沃诺拉赞的重要中间体。富马酸沃诺拉赞是一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂，具有强大且持久的抑制胃酸分泌作用。

制备方法

制备5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的方法如下：

将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛与4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺和二氯甲烷一起加入反应罐中，搅拌后滴加吡啶-3-磺酰氯，反应完成后进行结晶和干燥，最终得到产物。

应用

5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛可用于合成富马酸沃诺拉赞。具体方法为将甲醇和5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛反应，然后加入甲胺甲醇溶液和硼氢化钠，最后经过结晶和干燥得到富马酸沃诺拉赞。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810794323.0 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法

简述

5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛是一种用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，返流性食管炎的化学药物富马酸沃诺拉赞的关键中间体，具有分子式C₁₆H₁₁FN₂O₃S，分子量为330.33，外观为白色粉末，主要应用于科学研究和试剂生产等领域。

应用

富马酸沃诺拉赞是一种新型的质子泵抑制剂，主要用于治疗酸相关胃肠道疾病。其生产工艺经过多步反应，最终得到产品富马酸沃诺拉赞，具有高纯度和高收率，适合工业化生产。

制备方法

5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法包括原料与强碱作用生成中间体，中间体与吡啶-3-磺酰氯反应得到目标化合物，经过结晶和真空干燥得到最终产物。该方法操作简单，工艺稳定，适合工业化生产。

参考文献

[1]朱连博,郑忠辉.5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛制备纯化方法:CN202010185435.3[P].CN111233835A.

[2]余倩盈.富马酸沃诺拉赞的合成及质量标准研究[D].上海医药工业研究院,2017.

[3]朱连博,赵帅,孟庆彬.5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法.2017.

2-溴-2'-氟苯乙酮是一种生物化学试剂和医药中间体，可用于生命科学相关研究。它的英文名是2-Bromo-2'-fluoroacetophenone，CAS号是655-15-2，分子量为217.04，密度为1.6±0.1g/cm³，沸点为239.4±15.0°C at 760mmHg，分子式为C₈H₆BrFO，熔点为25-27°C，闪点为98.6±20.4°C，蒸汽压为0.0±0.5 mmHg at 25°C。它是一种浅黄色透明溶液。

富马酸沃诺拉赞的制备

富马酸沃诺拉赞是一种新型胃酸分泌抑制剂，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎等疾病。2-溴-2'-氟苯乙酮是制备富马酸沃诺拉赞的重要中间体，其纯度对富马酸沃诺拉赞的收率和质量有直接影响。

2-溴-2'-氟苯乙酮的合成方法

有两种合成2-溴-2'-氟苯乙酮的方法：

方法一：将2-氟苯乙酮和溴化铜在乙酸乙酯中反应得到2-溴-2'-氟苯乙酮。

方法二：在反应釜中加入甲苯和丙二酸二甲酯，滴加邻氟苯甲酰氯，然后加入盐酸和溴素，最后经过洗涤和干燥得到2-溴-2'-氟苯乙酮。

参考文献

[1]上海璃道医药科技有限公司. 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途:CN201810585684.4[P]. 2021-07-27.

[2]山东诚创蓝海医药科技有限公司. 一种沃诺拉赞中间体的合成方法:CN202111495638.3[P]. 2022-01-07.

2'-氟苯乙酮是一种医药中间体，可用于合成富马酸沃诺拉赞等药物。富马酸沃诺拉赞是一种钾离子竞争性酸阻滞剂，用于治疗多种胃肠道疾病。

2'-氟苯乙酮的理化性质

2'-氟苯乙酮是无色或微黄色、浅绿色的油状液体或片状晶体。它不溶于水，但可溶于乙醇、乙醚等大多数有机溶剂。它具有可燃性，并释放出刺激性有毒气体。虽然缺乏具体的毒性数据，但其毒性类似于苯。

2'-氟苯乙酮的用途

2'-氟苯乙酮主要用作有机中间体，用于合成新型药物，如支气管扩张药。此外，它还可用于合成染料和其他精细化学品。

2'-氟苯乙酮的合成方法

2'-氟苯乙酮有两种合成方法。一种是在吡啶存在下，通过α-溴代苯乙酮与氟化氢反应。另一种是在三氯化铝存在下，通过氟代乙酰氯与苯反应。通过精制提纯可以得到纯度较高的产品。

2'-氟苯乙酮的毒性

2'-氟苯乙酮是有毒化学品，对眼睛、皮肤和粘膜有刺激作用。在制造过程中产生的废弃物和副产品对环境具有应县和危害，需要引起重视。

简介

沃诺拉赞，化学名为富马酸沃诺拉赞（Vonoprazan fumarate），是一种吡咯类衍生物，属于钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），同时也是一种可逆性质子泵抑制剂。这款药物由武田制药和大冢制药合作推出，并于2014年12月在日本获得PMDA（日本药品医疗器械综合机构）批准上市，商品名为Takecab?。沃诺拉赞的问世，标志着胃酸抑制治疗进入了一个全新的时代[1]。

沃诺拉赞的性状

药理作用

沃诺拉赞的药理作用机制独特而高效。作为P-CAB类药物的代表，它并不直接抑制H+/K+-ATP酶的活性，而是通过竞争性抑制K+与H+-K+-ATP酶（质子泵）的结合，从而阻断胃酸的分泌。这一机制使得沃诺拉赞在抑制胃酸分泌方面具有速效、强劲且持久的优势。具体而言，沃诺拉赞进入人体后，能够迅速在胃壁细胞泌酸的最后步骤中发挥作用。它无需酸的激活，即可在首次给药时便产生最大的抑制效应，且该效应可持续24小时之久。这种作用机制不仅使得沃诺拉赞的抑酸效果更加显著，还避免了传统质子泵抑制剂（PPIs）因个体差异导致的疗效不一问题。此外，沃诺拉赞还具有亲脂性高、解离常数高等特点，这些特性使得它在酸性环境下更加稳定，不易被胃酸破坏，从而保证了其药效的充分发挥[2-3]。

临床用途

幽门螺杆菌感染的治疗：沃诺拉赞作为根除幽门螺杆菌的一线治疗药物，其疗效显著优于传统PPIs。临床研究表明，沃诺拉赞联合抗生素的三联或四联疗法，能够显著提高幽门螺杆菌的根除率，降低复发率。

胃食管反流病（GERD）的治疗：对于胃食管反流病患者而言，沃诺拉赞能够迅速升高胃内pH值，缓解反流症状，提高患者的生活质量。与传统PPIs相比，沃诺拉赞的抑酸效果更加持久，夜间抑酸效果更佳，有助于减少夜间反流的发生。

消化性溃疡的治疗：沃诺拉赞在治疗胃溃疡和十二指肠溃疡方面同样表现出色。其强效且持久的抑酸作用，有助于促进溃疡面的愈合，降低并发症的发生率[1-4]。

参考文献

[1] 陆慧,陈祥峰.胃酸相关疾病治疗新药富马酸沃诺拉赞[J].药学与临床研究, 2016, 24(5):4.

[2] 王威,李金平,赵宗禹.沃诺拉赞在治疗幽门螺杆菌感染中的应用现状[J].国际消化病杂志, 2017, 37(5):4.

[3] 谷世寅,仲云熙,彭英,等.沃诺拉赞在急性肝损伤模型大鼠与正常大鼠体内药代动力学比较研究[J].药学学报, 2017, 52(8):6.

[4] 李勉力、张伟健、郭玲珑、黄彦子、郭绍举、李海文、许艺飞、姜小艳、李京伟、康建媛、陈绮婷、黄彬.沃诺拉赞对比质子泵抑制剂治疗反流性食管炎有效性和安全性的Meta分析[J].中国全科医学, 2021, 24(6):6.

富马酸伏诺拉生片是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），是国内首个上市的该类药物。它于2019年底获得国家药监局批准上市，主要用于治疗反流性食管炎。该药物于2020年5月在中国正式上市销售。

伏诺拉生溃疡市场，另辟蹊径

富马酸伏诺拉生（Vonoprazan Fumarate）是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），由日本武田制药开发。该药物于2014年在日本上市，用于治疗反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡及幽门螺杆菌的根除。根据数据显示，伏诺拉生2019年全球销售额约为6.9亿美元，同比增长24.91%。

2019年12月28日，国家药监局批准武田制药的富马酸伏诺拉生片在中国上市，商品名为沃克（Vocinti）。根据米内网数据显示，2020年前三季度，国内重点省市公立医院终端伏诺拉生销售额为11万元。

反流性食管炎在中国普通人群中的发病率高达6.4%。目前临床上主要采用抑酸药、促胃肠动力药、抗酸药和手术方法治疗。然而，由于人体体质差异性，部分患者对现有治疗方法的效果不佳，严重影响着他们的生活质量和睡眠效果。因此，人们对于一种有效的新药的上市充满期待。伏诺拉生片与质子泵抑制剂的作用机制不同，它通过以钾离子竞争性的方式、可逆性地结合于H+/K+-ATP酶，抑制胃酸分泌，从而发挥药物治疗作用。

钾离子竞争性酸阻滞剂角逐400亿市场

根据米内网数据显示，2019年中国公立医疗机构终端消化性溃疡药市场规模已达到400亿元，略有增长。目前，已上市的质子泵抑制剂品种占据了消化性溃疡药市场的80%以上。

除了富马酸伏诺拉生之外，全球还上市了其他两种钾离子竞争性酸阻滞剂药物。其中，韩国柳韩公司开发的瑞伐拉赞（Revaprazan）和韩国希杰健康研制的替戈拉生（Tegoprazan）也在竞争这个市场。据悉，中国罗欣药业与韩国希杰健康合作引进的替戈拉生项目已经在国内完成了临床研究，并取得了良好的试验结果。

综上所述，富马酸伏诺拉生片作为一种新型消化性溃疡口服制剂，具有巨大的市场潜力。它的上市为反流性食管炎患者带来了新的治疗选择，也为钾离子竞争性酸阻滞剂药物在市场上的竞争带来了新的机遇。

来源：米内网