恩沙替尼在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中取得了出色的结果。针对克唑替尼耐药后的病人,恩沙替尼治疗组的PFS达到了11.2个月,具有明显的优势,ORR也非常高。对于既往接受化疗或其他治疗进展的患者,恩沙替尼在所有的二代ALK-TKI中具有非常高的ORR,因此在二线治疗中使用恩沙替尼是非常有优势的。
此外,恩沙替尼针对一代ALK-TKI耐药或二代ALK-TKI耐药的不同突变靶点有很大的区别,如色瑞替尼的I1171突变位点,阿来替尼的I1174突变位点等。恩沙替尼在解决这些药物的耐药问题上表现出色,即使针对少见的G1202R突变,恩沙替尼也有1/3的有效率。当然,这只是恩沙替尼目前的研究结果,未来还需要真实世界中大量大样本的临床数据去验证,这一点也是非常关键的。现有的研究结果显示,恩沙替尼在解决耐药或者用于二线治疗方面是可行的。尽管二线治疗和一线治疗的研究中药物的毒副反应皮疹发生率稍高,但整体可控,且大部分患者都有良好的恢复。
恩沙替尼在一线治疗临床研究中的数据非常出色。在eXalt3研究中,无论是PFS还是ORR,恩沙替尼的表现都不逊于阿来替尼在ALEX研究中的结果,尤其是PFS,恩沙替尼组达到了25.8个月,并且3年PFS超过50%。这表明在后线取得疗效的同时,恩沙替尼的疗效持续时间较长。目前来看,如果使用恩沙替尼治疗两年仍然没有进展,获得三年持续缓解的概率非常高,这也是恩沙替尼的一个治疗优势。
未来对于恩沙替尼的期待有以下几点:第一,从数据上看,恩沙替尼对脑转移的控制不输阿来替尼,且要优于克唑替尼,恩沙替尼对颅内病灶的疾病控制率非常高。在有效的病例中,恩沙替尼的颅内ORR达到70%,且3年内无脑转移的发生率为60%,数据上要远远优于克唑替尼。这是恩沙替尼在治疗人群特征上的优势,即对于脑转移的患者,恩沙替尼是首选药物。第二,未来可以进行更多基于ALK通路的变异体研究、基于ALK突变位点的研究,包括如何挑选出适合的治疗人群。回顾现有的研究,尽管整体取得了很好的结果,但仍有一部分患者在初期治疗时可能会出现原发耐药或获益时间较短的情况,因此如何区分这部分患者,并让他们获得更好的联合治疗模式,从而获得更大的益处,也是非常重要的。
近年来,国产靶向药物在多个癌症和基因突变中取得了可喜的成果。恩沙替尼是一款国产第二代ALK靶向药,最近公布的一线治疗数据显示,它在疗效方面赶上了国外同类药物。
恩沙替尼预计将很快获批,为中国ALK融合肺癌患者提供一种价廉物美的治疗新选择。
恩沙替尼是一种第二代靶向ALK融合的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类小分子靶向药。它能够选择性结合ALK和MET两种驱动基因变异的产物,从而阻断下游信号通路的激活和传递,抑制存在这些突变的癌细胞的生长和增殖。
恩沙替尼是一种口服药,药物规格目前尚未公布。
目前公布的临床数据显示,恩沙替尼在ALK突变肺癌患者的一线和二线治疗中均取得了成功,但相关适应症尚未获得国内外监管部门的批准。
根据2019年公布的临床II期试验数据,恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者的客观缓解率(ORR)达到52%,患者的中位无进展生存期(PFS)为9.6个月,疗效与其他二代ALK靶向药相当。
最近公布的临床III期试验eXalt3数据显示,恩沙替尼治疗患者的PFS为25.8个月,显著优于克唑替尼对照组的12.7个月(HR 0.52),这一疗效与塞瑞替尼这种二代ALK靶向药相当,稍逊于阿来替尼。
此外,在eXalt3试验中,恩沙替尼组脑转移患者颅内病灶缓解率达到54%,而克唑替尼组仅为19%。在治疗期间,恩沙替尼组发生脑转移的比例为4%,而克唑替尼组为24%。恩沙替尼不仅对原有脑转移灶疗效较好,还显著降低了新发脑转移的风险。
在临床试验中,恩沙替尼的服用剂量为每日一次,口服225毫克。
根据已公布的临床II期试验数据,恩沙替尼在225毫克剂量下的安全性与其他ALK靶向药明显不同。消化系统不良事件如腹泻、呕吐、便秘和恶心的发生率较低,其中腹泻和呕吐的发生率低于10%。
恩沙替尼治疗较常见的副作用包括皮疹、瘙痒、水肿和贫血,大多数为1-2级,程度轻微。发生率最高的3级或以上明显副作用为皮疹(6%)和颜面部水肿(4%)。恩沙替尼治疗过程中较常见的实验室检查结果异常包括肝酶两项、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、血清淀粉酶和血肌酐的升高。
由于恩沙替尼尚未获批,目前主要在临床试验中使用,尚无明确的副作用处理方式、剂量调整和永久停药原则。根据临床II期试验的经验,对于部分副作用严重的患者,恩沙替尼的剂量可以减量至200毫克或150毫克。
在二线治疗和一线治疗的临床试验相继成功后,恩沙替尼在国内上市已经指日可待,希望这一国产新药能够真正为中国患者带来福音。
1.Yang Y, Zhou J, Zhou J, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of ensartinib in crizotinib-resistant, ALK-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, phase 2 trial.[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2020, 8(1): 45-53.
2.Selvaggi G, et al. Phase III Randomized Study Of Ensartinib vs Crizotinib In Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Positive NSCLC Patients: eXalt3. WCLC 2020.
3-羟基四氢呋喃是一种精细化工产品,其分子式为C4H8O2,分子量为88.1051,密度为1.148g/cm3。它具有刺激性,并且根据手性可分为(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃,其中(S)-3-羟基四氢呋喃是市场上常见的产品。
3-羟基四氢呋喃在医药和农药领域扮演着重要的角色。作为医药中间体,它广泛应用于合成抗癌药、降糖药、抗艾滋病等药物。例如,它可以用于合成阿法替尼(治疗晚期非小细胞肺癌和her2阳性晚期乳腺癌的药物)、恩格列净(降糖药)、安普那韦(治疗艾滋病药物)和福沙那伟钙(既可直接用于艾滋病治疗,也是合成安普那韦的前体药物)。此外,3-羟基四氢呋喃还可用于合成农药,可以提高二苯醚类除草剂的除草活性和选择性。
尤其在医药领域,3-羟基四氢呋喃的需求规模相对较大。然而,整体来看,尽管3-羟基四氢呋喃作为中间体在医药领域的使用量相对较少,但其主要应用药物如阿法替尼的生产规模相对有限,导致3-羟基四氢呋喃市场容量较小,不利于激发其生产积极性。
氟苯尼考是广谱抗菌素,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有较好的抑制效果,因此很多猪场在疾病频发的情况下,大量频繁使用氟苯尼考来预防或治疗猪病。一些猪场的兽医人员不管何种疾病,不管哪一群体、哪一阶段,都使用超大剂量的氟苯尼考进行治病或预防疾病。氟苯尼考并不是万能的,要合理使用,才能达到理想效果。
下面是使用氟苯尼考的一些注意事项:
不宜与大环内酯类(如泰乐菌素、红霉素、罗红霉素、替米考星、吉他霉素、阿奇霉素、克拉霉素等)、林可胺类(如林可霉素、克林霉素)及双萜类半合成抗生素-泰妙菌素联合用药,合用时可产生拮抗作用。
氟苯尼考不可与β-内酯胺类(如青霉素类、头孢菌素类)及氟喹诺酮类(如恩诺沙星、环丙沙星等)联合用药,因氟苯尼考是抑制细菌蛋白质合成的速效抑菌剂,后者属繁殖期速效杀菌剂。在前者的作用下,细菌蛋白质合成迅速被抑制,细菌停止生长繁殖,使后者的杀菌作用减弱。故在治疗需要发挥快速杀菌作用时,不可同用。
不能与磺胺嘧啶钠一起混合肌注。口服或肌注给药时忌与碱性药物合用,以免分解失效。也不宜与盐酸四环素、卡那霉素、三磷酸腺苷、辅酶A等混合静脉注射,以免发生沉淀和降效。
肌肉注射后可能引起肌肉变性、坏死,因此,可颈部与臀部深部肌肉交替注射,不宜在同一部位重复注射。
由于氟苯尼考可能有胚胎毒性,妊娠期及哺乳期母猪慎用。
在病猪体温较高时,可配合解热镇痛药及地塞米松使用,效果更佳。
在防治猪呼吸道综合征(PRDC)方面,有人推荐氟苯尼考与阿莫西林、氟苯尼考与泰乐菌素、氟苯尼考与泰妙菌素合用,这种方法欠妥,因为从药理学的角度讲,两者不可联合应用。但氟苯尼考可与四环素类,如强力霉素联用。
氟苯尼考有血液系统毒性,虽然不会引起不可逆的骨髓再生障碍性贫血,但其引起的可逆性红细胞生成抑制却比氯霉素(已禁用)更常见。疫苗接种期或免疫功能严重缺损的动物禁用。
长期使用可能会引起消化机能混乱和维生素缺乏或二重感染症状。
在防治猪病时,应小心谨慎,要按照规定的剂量和疗程给药,不能滥用,避免产生不良后果。
肾功能不全患畜要减量或延长给药间隔时间。
如遇低温,发现溶解速度较慢;或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀析出,只需稍微加温(不超过45℃),即可全部快速溶解。所配溶液最好在48小时内用完。
在猪场中,除了氟苯尼考,还有一种神药是磺胺类药物。常用的磺胺类药物有磺胺嘧啶钠、磺胺间甲氧和磺胺氯达嗪。
对于链球菌问题,可以使用磺胺间甲配合包被恩诺沙星,连续饲喂7天,间隔15-20天,再饲喂7天。由于链球菌问题比较顽固,容易反弹,所以需要连续饲喂2-3次,以压制病情,提高猪的自身抗体水平,其效果比单纯打针要好。
对于治疗猪附红体和弓形体的问题,由于这两种病很难区分且常常混合感染,特点是猪发烧,毛孔有出血点,且出血点可用清水洗掉。治疗方法是可以使用磺胺间甲配合多西环素,并添加3‰的小苏打进行拌料,连续使用7天。
对于治疗猪咳喘问题,有时单独使用氟苯尼考、替米考星或多西环素等药物效果不明显,因为长期使用会导致耐药性。此时可以选择使用磺胺间甲氧配合多西环素和麻杏石甘散进行拌料,效果非常不错。
如果猪出现顽固高烧难以治愈的情况,可以同时使用磺胺间甲和柴胡加头孢,每天一次,连续使用两天。
如果母猪产后不进食,可以同时使用磺胺间甲和银黄注射液加头孢。
如果猪出现脑炎和腿肿的情况,可以同时使用磺胺嘧啶钠和安痛定、青霉素、地米。
一、在拌料时使用磺胺类药物,饲料中一定要添加3‰的小苏打,因为磺胺类药物具有较高的毒性,需要帮助猪排毒,促进肾脏的利尿功能。
二、怀孕的母猪尽量避免使用磺胺间甲针剂,因为这可能导致产生死胎。
三、磺胺类药物的使用时间不能过长,因为其毒性较高,长时间使用会导致猪身体发黄,生长缓慢,甚至导致僵猪的出现。
四、在使用磺胺嘧啶治疗猪脑炎时,首次使用的剂量一定要加倍,以便药物能够穿过血脑屏障,更好地治疗猪脑炎。
1、治疗气囊炎及支原体感染。盐酸林可霉素具有消炎作用,并能溶解纤维素,与其他药物联合使用可增强药物在呼吸系统和关节腔中的分布,提高抗菌效果,提高治愈率。
2、治疗鸡坏死性肠炎。盐酸林可霉素对革兰氏阳性菌引起的肠道出血、肿胀,肠粘膜脱落,拉胡萝卜丝状粪便有良好的疗效。
3、治疗输卵管炎。盐酸林可霉素对生殖系统炎症的作用非常明显,常用于治疗输卵管和子宫炎症,减少血斑蛋、薄壳蛋和沙皮蛋。
1、当母猪患有乳房炎或子宫炎症时,若小猪、仔猪出现黄白痢时,使用盐酸林可霉素可以有效切断由链球菌引起的乳房炎、子宫炎引发的黄白痢。同时口服恩诺沙星或硫酸新霉素,可达到标本兼治效果。
2、当母猪产仔之后,也可以用盐酸林可霉素进行预防消炎,连用2~3天。与青链霉素相比,盐酸林可霉素的用药效果更持久、明显。
3、在暂时搞不清楚猪的发烧病因的情况下,可以采取盐酸林可霉素可溶性粉配双黄连口服液,给患病猪进行灌服、饮水、拌料或肌肉注射给药,可以收到明显的治疗效果。
4、盐酸林可霉素用于治疗猪咳嗽。在不知道猪的咳嗽是由什么病原体引起的时候,可以用盐酸林可霉素可溶性粉给药治疗。如果还有气喘的症状,则可在盐酸林可霉素制剂配伍当中加一点解热镇痛类的药物,治疗效果较好。
5、当给猪去势或发生外伤时,使用盐酸林可霉素可以有效控制因外伤和去势引起的伤口感染。若再配伍硫酸庆大霉素注射液,则效果会更好。
6、盐酸林可霉素可用于治疗猪支原体性气喘病,并对副猪嗜血杆菌病也有良好的治疗效果。
7、盐酸林可霉素与盐酸大观霉素配伍:若外购仔猪或保育猪转群,添加该处方于饲料中作为保健方,可有效预防和治疗呼吸道、肠道感染性疾病。
盐酸林可霉素作为猪场常用药物,主要针对革兰氏阳性菌(链球菌、葡萄球菌),对部分革兰氏阴性菌也有效果(预防大肠杆菌、密螺旋体、霉形体)。当猪场使用青霉素、头孢类、氟苯尼考、替米考星、长效土霉素治疗猪病产生耐药性没有治疗效果时,盐酸林可霉素仍然有效。
盐酸林可霉素主要针对革兰氏阳性菌(链球菌、葡萄球菌),对部分革兰氏阴性菌也有效果(预防大肠杆菌、密螺旋体、霉形体)。
1、对于青霉素过敏的情况,可以使用盐酸林可霉素代替。当青霉素类头孢菌素无效产生耐药菌时,盐酸林可霉素仍然有效。
2、盐酸林可霉素与庆大霉素联合使用,可以治疗母猪产后因链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌引起的乳房炎、子宫炎(肌肉注射,轻微病例2天,严重病例3天,每日1次)。
3、盐酸林可霉素与庆大霉素混合使用,对小猪腹泻、痢疾以及不明原因的腹泻有良好效果。