盐酸阿糖胞苷是一种抗肿瘤药物,具有连接有糖的脱氧胞嘧啶相似物的特点。其化学结构中的2位羟基会产生空间障碍,从而妨碍嘧啶碱基绕着核苷酸键的旋转,导致多阿糖胞苷酸的碱基无法正常堆积。
盐酸阿糖胞苷的化学名称是l-β-D阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐。按干燥品计算,其含量应为98.0%~102.0%。
盐酸阿糖胞苷呈白色或类白色细小针状结晶或结晶性粉末。它在水中极易溶解,在乙醇中略溶,在乙醚中几乎不溶。其熔点为189~195℃,熔融时会分解。
比旋度 取本品,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液,依法测定(通则0621),按干燥品计算,比旋度为+127。至+133°。
盐酸阿糖胞苷是一种合成的核苷,与一般的核苷有所不同,它的糖部分是阿拉伯糖而非核糖或去氧核糖。在组织培养中,盐酸阿糖胞苷对各种增殖性肿瘤细胞具有细胞毒性,可以抑制细胞生长。它的基本作用是通过脱氧胞苷激酶的催化作用转化为二或三磷酸胞苷,从而抑制DNA多聚酶的活性,影响DNA合成;同时,它也可以插入DNA中干扰其复制,抑制胞嘧啶核苷酸激酶的作用,从而对细胞产生抑制和伤害,导致细胞死亡。盐酸阿糖胞苷对S期细胞最敏感,属于周期特异性药物。此外,盐酸阿糖胞苷还具有免疫抑制性,可以抑制小鼠血细胞凝集素的合成。它在体内经肝肾酶的脱氨基作用转化为无活性的代谢产物,主要通过肝脏和肾脏快速代谢。
静脉注射后,约有5%~8%的给药剂量在12~24小时内未经改变地通过尿液排泄,约90%以脱氨基产物的形式从尿液中排出。大部分患者在静脉注射单剂量后,25分钟内血中药物浓度降至不可测量的水平,甚至有些患者在注射后5分钟,血中已无药物。
盐酸阿糖胞苷适用于白血病和骨髓移植预处理。
禁忌症包括:当药物导致骨髓抑制,血小板数目低于50×109/L或多形核粒细胞低于1×109/L时,必须停药或改变疗法,停药后末梢血液成分可能继续降低,直到停药5~7天后降至最低。当有明确骨髓恢复现象时,可重新开始用药。肝功能受损的患者应减少用药剂量,并定期检查肝肾功能和血尿酸浓度。孕妇在使用药物前应先权衡利弊,哺乳妇女在用药时应停止哺乳。
盐酸阿糖胞苷应遮光、密封,并保存在冷处。
来源:《中国药典》2020年版2部
胞苷是一种重要的抗肿瘤、抗病毒药物中间体,而盐酸阿糖胞苷是一种抗肿瘤药,主要制剂为注射用盐酸阿糖胞苷。
胞苷是白色结晶性粉末,熔点为210℃~217℃。
胞苷作为嘧啶核苷,主要用于生产抗肿瘤、抗病毒药物的中间体,是制造阿糖胞苷(Ara-CR)、环胞苷(CycloC)、三磷酸胞苷(CTP)、胞二磷胆碱(CDP-Choline)等药物的主要原料。
盐酸阿糖胞苷为白色或类白色细小针状结晶或结晶性粉末,在水中极易溶解,在乙醇中略溶,在乙醚中几乎不溶。
盐酸阿糖胞苷是一种合成的核苷,与其他核苷不同的是糖部分是阿拉伯糖而非核糖或去氧核糖。它对各种增殖性肿瘤细胞具有细胞毒性,可以抑制细胞生长。它的基本作用是通过转化为二或三磷酸胞苷抑制DNA多聚酶的活性,从而影响DNA合成;它也可以插入DNA中干扰其复制,能抑制胞嘧啶核苷酸激酶并进入核酸中,从而起到抑制细胞和伤害细胞的作用,导致细胞死亡。它对S期细胞最敏感,属于周期特异性药物。此外,盐酸阿糖胞苷还具有免疫抑制性,可以抑制小鼠血细胞凝集素的合成。它在体内经肝肾酶的脱氨基作用转化为无活性的代谢产物,主要由肝脏和肾脏快速代谢。
盐酸阿糖胞苷适用于白血病和骨髓移植预处理。
盐酸阿糖胞苷的禁忌症包括:当药物导致骨髓抑制,血小板数目低于50×109/L或多形核粒细胞低于1×109/L时,必须停药或改变疗法,停药后末梢血液成分可能继续降低,直到停药5~7天后降至最低。当有明确骨髓恢复现象时,可重新开始用药。肝功能毒副患者应减量使用,定期检查肝肾功能和血尿酸浓度。孕妇在使用药物前应先权衡利弊,哺乳妇女在用药时应停止哺乳。
在本文中,将深入探讨如何合成盐酸环胞苷,希望为盐酸环胞苷的制备提供实验思路。
背景:盐酸环胞苷的化学名称为2,2′-脱水-1-β-D- 呋喃型阿拉伯糖基胞嘧啶盐酸盐(2,2′-Anhydro-1- β-D-Arabinofuranosyl Cytosine Hydrochloride),是一种抗肿瘤、抗病毒药物,对多种动物肿瘤如L615、L7212、瓦克癌256等均有明显抑制作用,抗瘤谱比盐酸阿糖胞苷广泛。
同时,盐酸阿糖胞苷对各种类型的急性白血病均有效,对脑膜白血病也具有满意的疗效。在体内,盐酸阿糖胞苷很快脱氨基转化为无抗癌活性的阿糖尿嘧啶,并从尿液中排出。而盐酸环胞苷则是盐酸阿糖胞苷的脱水同分异物,它在体内缓慢水解为盐酸阿糖胞苷,从而发挥其抗癌作用。因此,盐酸环胞苷能够维持更长时间的有效血药浓度,相较于盐酸阿糖胞苷具有更持久的作用。
合成:
以胞苷为原料,经过缩合、水解反应合成盐酸环胞苷。具体实验操作为:
向500 mL烧瓶中加入7.8 g(32 mmol)胞苷,8 g(32 mmol)二丁基氧化锡和165 mL甲醇,水浴控温65℃下回流5 h,然后在室温下搅拌12 h之 后,向反应液中加入26.8 mL(192 mmol)三乙胺及36.60 g(192 mmol)对甲苯磺酰氯,再将反应液在55℃下搅拌24 h。经TCL检测,有少量胞苷未反应。将反应液旋蒸,得白色胶状物。向其中加入400 mL氯仿,加热至61℃下回流15 min。冷却至室温。得白色沉淀,将其过滤,用40 mL氯仿洗涤,干燥,得4.2 g粗品2。再将粗品溶于60 mL 水中,加热至60℃,过滤溶液,将溶剂旋蒸,得白色粉末。向其中加入72 mL乙醇,低温恒温水浴槽控温5℃下搅拌12 h。得白色沉淀,将其过滤,干燥,得3.45 g 2精品,收率40%(以胞苷计),m.p.260~263℃。
反应机理:该反应分2步进行。在第一步中,胞苷胞嘧啶环上的羟基与对甲苯磺酰氯反应形成对甲苯磺酸酯,因为对甲苯磺酸酯(TsOR)是比ROH更好的烷基化试剂。第二步是利用烷基化试剂TsOR对核糖上的二位羟基进行烷基化反应,从而得到环胞苷。为了活化核糖的羟基,采用了二丁基氧化锡催化,二丁基氧化锡能够通过四元环的中间结构催化核糖的羟基断裂,形成更具反应活性的O负离子,从而与第一步形成的TsOR中的R+发生亲核取代反应,最终得到醚化产物环胞苷。
参考文献:
[1]饶哲,张珩,杨艺虹等.盐酸阿糖胞苷和盐酸环胞苷工艺研究[J].精细化工中间体,2013,43(06):29-32.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2013.06.008.
三羟甲基氨基甲烷醋酸盐是一种常用的医药化工分析检测物质。
三羟甲基氨基甲烷醋酸盐具有广泛的应用领域。
1)用于制备锂电池用电解液,该电解液的主要成分包括二甲基亚砜、羟基脲、盐酸阿糖胞苷、聚乙烯吡咯烷酮、双三氟甲基磺酰亚胺钾、六氟磷酸锂、2,4-二氯苯肼盐酸盐、三羟甲基氨基甲烷醋酸盐、(4-脒苯基)甲磺酰氟盐酸盐和N,N-二甲基对苯二胺草酸盐。该电解液能够有效地提高锂电池的高温性能和低温容量衰减问题。
2)用于检测啤酒中的硫醇含量。检测方法包括将柠檬酸三钠溶液与金氯酸溶液反应得到金纳米粒子标准储备液,然后将巯基乙醇溶液、CuSO4溶液和三羟甲基氨基甲烷-醋酸缓冲液加入金纳米粒子标准储备液,得到巯基乙醇标准工作液。通过制作标准曲线和代入公式,可以准确测量啤酒中的硫醇含量。该方法具有高灵敏度、良好的选择性、简单方便的操作和低成本的特点。
[1] CN201710067174.3一种锂电池用电解液及其制备方法
[2 CN201611236646.5一种检测啤酒中硫醇含量的方法
盐酸小檗碱具有抑制痢疾杆菌、大肠杆菌、肺炎双球菌、金葡菌、链球菌、伤寒杆菌和阿米巴原虫的作用。临床上主要用于治疗肠道感染和菌痢等疾病。此外,还发现盐酸小檗碱具有抗心律失常的作用。小檗碱还具有较强的体内外抗肿瘤活性,并能诱导B16细胞分化。与盐酸阿糖胞苷相比,在体外具有协同作用。
盐酸小檗碱是一种异喹啉生物碱,又称黄连素。它存在于小檗科等4科10属的许多植物中。盐酸小檗碱可以从乙醚中析出黄色针状晶体,熔点为145℃。它溶于水,但难溶于苯、乙醚和氯仿。盐酸小檗碱是一种季铵生物碱,其盐类在水中的溶解度较小,例如盐酸盐为1∶500,硫酸盐为1∶30。
盐酸小檗碱从水或稀乙醇中析出的晶体带有5.5分子结晶水。如果从氯仿、丙酮或苯中结晶,也会带有相应的结晶溶剂分子。通过不同的碱处理,可以得到季铵式、醛式和醇式等三种不同形式的盐酸小檗碱,其中季铵式最稳定。盐酸小檗碱对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、淋球菌和志贺氏痢疾杆菌具有抗菌作用,并且能增强白血球的吞噬作用。盐酸小檗碱的盐酸盐(俗称盐酸黄连素)已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等疾病,对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定的疗效。
盐酸小檗碱具有广泛的抗菌谱,在体外对多种革兰阳性和阴性菌都具有抑菌作用。它对溶血性链球菌、金葡菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、志贺痢疾杆菌、伤寒杆菌和白喉杆菌有较强的抑制作用,低浓度时能抑制菌生长,高浓度时能杀灭菌。此外,盐酸小檗碱对流感病毒、阿米巴原虫、钩端螺旋体和某些皮肤真菌也有一定的抑制作用。体外实验证实黄连素能增强白细胞和肝网状内皮系统的吞噬能力。痢疾杆菌、溶血性链球菌和金葡菌等对盐酸小檗碱易产生耐药性,但它与青霉素、链霉素等药物没有交叉耐药性。
盐酸小檗碱口服吸收差。注射后能迅速进入各器官和组织中,但血药浓度维持时间不长。肌注后的血药浓度低于最低抑菌浓度。盐酸小檗碱在体内分布广泛,主要集中在心脏、骨骼、肺和肝脏中。它在组织中滞留的时间很短,24小时后只剩下微量,大部分药物在体内经代谢清除,48小时内以原形排出的药物量不超过给药量的5%。
近期的研究表明,盐酸小檗碱能减少细菌表面的菌毛数量,使细菌无法附着在人体细胞上,从而发挥治疗作用。此外,盐酸小檗碱还对螺旋杆菌有作用,能减轻胃炎、胃及十二指肠溃疡的症状。
治疗肿瘤时,良好的心态对疗效有帮助。现今,肿瘤治愈的可能性仍然存在,因此不必过于忧心。过度担心会对身体造成更严重的不适。平时应多出去游玩,做一些开心的事情。此外,配合抗肿瘤药物进行治疗也很重要。
盐酸吉西他宾是一种全新的胞嘧啶核苷衍生物,与阿糖胞苷类似,是DNA多聚酶抑制剂。它通过干扰细胞的代谢过程,导致肿瘤细胞死亡。除了这个机制,它还有略微不同之处,即可以抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶,从而减少细胞内代谢物的降解,具有自我增效的效果。
在实际临床工作中,盐酸吉西他宾与阿糖胞苷有所不同,它对实体肿瘤都有效果。例如,在胰腺癌晚期,当氟尿嘧啶无效时,可以使用吉西他宾来改善患者的生活质量。它对局部晚期和已转移的非小细胞癌也有一定作用。此外,它还适用于急性淋巴细胞和非淋巴细胞白血病的诱导缓解期和维持巩固期,以及慢性粒细胞白血病的急变期。此外,盐酸吉西他宾还适用于恶性淋巴瘤。
在使用盐酸吉西他宾治疗恶性肿瘤时,如果出现严重的恶心和呕吐,可以选择使用昂丹司琼来止吐。同时,地塞米松的加入可以提高效果。在用药期间,要注意多次检测肝肾功能、血象和尿酸水平的监测,这些都非常重要,希望大家不要遗漏。
长春新碱(Vincristine),商品名“维克思丁”、“安可平”(Oncovin),又名长春花新碱、新长春碱,医学上简称VCR,是一种由夹竹桃科长春花属植物长春花中萃取的一种生物碱。它是一种有丝分裂抑制剂,被广泛用于化学疗法,用以治疗多种癌症,包括急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、神经母细胞瘤以及小细胞肺癌等。硫酸长春新碱是其硫酸盐形式。
细胞中的微管由一种叫微管蛋白的结构蛋白聚合而成。细胞骨架和纺锤体等多种细胞结构均由微管构成。而长春新碱能够附着在微管蛋白二聚体上,从而阻止了微管结构的合成。对微管的干扰能够抑制细胞分裂中期的有丝分裂,因此长春花属的生物碱能够有效影响各种高速分裂细胞的生长,其中包括了癌细胞,但也包括了肠道上皮组织细胞和骨髓细胞。
患者使用硫酸长春新碱一般来说是在多种联合化疗中通过静脉注射给药。硫酸长春新碱主要用于联合化疗CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)以治疗非霍奇金氏淋巴瘤;联合化疗MOPP、COPP、BEACOPP,或较少使用的Stanford V治疗霍奇金氏淋巴瘤;以及治疗急性淋巴性白血病和肾母细胞瘤。它还与地塞米松及左旋门冬酰胺酶一同用于晚期癌症的缓解。有时候长春新碱也被用作免疫抑制剂,例如治疗血栓性血小板减少性紫癜或特发性血小板减少性紫癜。它与泼尼松一起用于儿童白血病。
硫酸长春新碱的主要副作用有周围神经病、低钠血症、便秘和脱发。
周围神经病有时可达到很严重的程度,所以当这种副作用发生或有可能发生时,必须避免、减少或停止使用长春新碱。其中最先出现的症状之一是足下垂,故有足下垂或进行性神经性腓骨肌萎缩症家族史的病人在使用长春新碱之前最好先进行基因测试。
意外对病人进行长春花属的生物碱的鞘内注射十分危险(死亡率接近100%)。根据多份医学报告,受害者会因脑受损和脱髓鞘病而逐渐瘫痪,同时伴随着极度的疼痛,最终几乎以完全同样的方式死亡;少数生存下来的病人都遭受着不可治疗的严重神经损害。抢救方式为对脑脊液的冲洗和给予保护类药物。在2007年发生的一起严重药品事故中,上海华联制药厂的甲氨蝶呤和盐酸阿糖胞苷(这两种药物均为鞘内注射)在生产操作时受到了硫酸长春新碱尾液的污染,导致大量使用该批次药品的白血病患者瘫痪。这些瘫痪的患者从08年开始一直在起诉药厂,索赔金额超过1,000万。
氰胺是一种白色晶状固体,具有易溶性。它可以溶于水、乙醇、乙醚、苯、三氯甲烷和丙酮,但微溶于二硫化碳。氰胺具有毒性,在122℃时会转变成二氰胺。它是碳二亚胺(H2NCNHN=C=NH)的异构体。氰胺容易聚合,三个相同的氨基氰分子可以结合形成一个三聚体化合物三聚氰胺。
氰胺可以用作医药原料和中间体,主要用于生产盐酸阿糖胞苷、3—氨基-5-羟基1、2、4—三氮唑等物质。它还可以作为有机合成原料,用于生产氰脲酰胺、双氰氨、氰胺基、胺基甲酸和甲酯等,进而生产医药巴比委酸、磺胺类药物、各种胍盐、农药治芽灵、多菌灵、肌酸等。在农业上,氰胺可以作为植物生长调节剂,同时具有杀虫和杀菌作用。特别是在樱桃和葡萄的生产中,氰胺是一种良好的休眠终止剂,可以提前开花结果,增加产量并改变水果的肉质。
氰胺可以通过使用石灰氮和硫酸进行反应来制备。具体方法是在反应釜中加入水,并用冰盐水冷却。然后加入石灰氮,保持温度在0~15℃之间,滴加5%硫酸溶液,调节pH值为6,保持20分钟。之后进行过滤和水洗,再将过滤液返回反应釜中,再次加入石灰氮,重复上述操作2次。最后,对得到的过滤液进行薄膜浓缩,保持一定的温度,使浓缩后的含量达到50%~55%,从而得到50%氰胺溶液。
反应方程式:CaCN2+H2O+H2SO4→NH2CN+CaSO4
30.0%的氰胺溶液是通过将氰胺化钙的水悬浮液加酸得到的,它是一种重要的有机合成中间体,尤其在医药和农药的合成中应用广泛,并可用作植物生长调节剂。然而,30.0%的氰胺溶液在化学性质上较为活泼,在低于20℃时相对稳定,但随着温度升高,特别是达到熔点以上,很容易分解成双氰胺和尿素,从而影响产品的质量。
为了降低30.0%氰胺溶液中双氰胺的含量,可以采取以下方法:
(1)转母液:向合成釜中加入4.0m3母液,占合成釜体积的66.7%,通入二氧化碳,控制二氧化碳流量为60.0m3/h,使母液的pH值为6.5;
(2)投料:开启合成釜搅拌,通过粉体输送系统将氰胺化钙输送到合成釜中,输送机转速为600转/分,投料总量为1.0吨,占合成釜体积的16.7%;
(3)水解反应:调节通入合成釜的二氧化碳流量为130m3/h,通过冷水降温系统将反应温度控制在26.0℃,反应时间为6.0小时,使pH值为6.5;
(4)保温:保温时间为1.2小时,控制二氧化碳流量为60.0m3/h;
(5)放料过滤:将反应后的料液进行过滤,将滤液转入酸化罐中,准备进行酸化处理;
(6)酸化:向料液中加入甲酸,调节料液的pH值为5.0;
(7)浓缩,最终得到30%的氰胺溶液。
依达比星是一种蒽环类抗生素药物,由Adria Laboratories开发,并于1990年在美国上市。它在全球多个国家销售,具有高疗效、口服生物利用度高和心脏毒性低等特点。该药物通过作用于拓扑异构酶II来抑制核酸合成,具有抗有丝分裂和细胞毒作用。
依达比星是一种蒽环类抗白血病药物,它可以转化为DNA并通过干扰酶防止DNA解开拓扑异构酶II。与其他蒽环类药物类似,它还可以诱导组蛋白驱逐染色质。目前,依达比星与阿糖胞苷一起被用作急性粒细胞白血病的一线治疗,也可用于治疗急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞性白血病。
一种制备盐酸依达比星冻干制剂的方法包括以下步骤:(1)配液:称取盐酸依达比星和乳糖,按1:10-40的重量配比加适量注射用水,溶解并搅拌均匀;(2)经0.22um的微孔滤膜过滤至澄明,灌装;(3)冻干:预冻、升华和干燥。
本文为关于使用2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯合成吉西他滨-13C,15N2的研究,旨在为相关领域的进展提供有价值的信息。
背景:2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯,英文名称:2-Deoxy-2,2-difluoro-D-erythro-pentofuranose-3,5-dibenzoate-1-methanesulfonate,CAS:122111-11-9,分子式:C20H18F2O8S,外观与性状:棕色液体,是吉西他滨的重要中间体。
吉西他滨(Gemcitabine,2,2'-difluorodeoxycytidine,dFdC)是一种新型的脱氧胞苷拟似物和核苷还原酶抑制剂,属于嘧啶类抗代谢肿瘤药物,主要作用于肿瘤细胞的DNA合成期。与阿糖胞苷相似,吉西他滨的结构、性质和代谢途径使其在抗肿瘤活性和抗瘤谱方面表现出更强的特性,相比于已在临床应用的阿糖胞苷等嘧啶类抗代谢肿瘤药物。
应用:合成吉西他滨-13C,15N2。
朱称古等人使用自制的尿素-13C,15N2作为前体,与3-乙氧基丙烯腈反应制备胞嘧啶-13C,15N2。随后,通过BSA保护,将其与2-脱氧2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯反应,生成2',2-二氟-2'-脱氧胞嘧啶核苷-3',5-二苯甲酸酯-13C,15N2。经过分离纯化后,通过NaOH水解得到吉西他滨-13C,15N2。具体实验步骤如下:
(1)胞嘧啶-13C,15N2(化合物2)的制备
100 mL三口瓶,上置自制的兼具回流、分水、加料和蒸馏的滴液漏斗,在氮气保护下,加入尿素-13C,15N2 (1.00 g,15.86 mmol),甲醇钠(0.86 g,15.86 mmol),甲苯(20 mL)。加热回流0.5 h后,慢慢滴加3-乙氧基丙烯腈(1.85 g,19.04 mmol),20 min滴加结束。滴加完毕后继续回流分水4 h,HPLC监测反应,反应结束后降温到室温,直接蒸干,然后加入水(10 mL),用乙酸慢慢中和,直到产品析出。过滤,于真空干燥箱烘干得化合物2(1.6 g)。产物为白色粉末,粗收率88.41%。
(2)三甲基硅基保护的胞嘧啶-13C,15N2 (化合物3)的制备
在氮气保护下,将化合物2 (0.5 g,4.38 mmol)和50 mL BSA加入反应瓶,加热到80~85℃时保温并搅拌30 min,然后再升温到115~120℃,继续反应1 h至体系呈澄清状态,即可得到化合物3的BSA溶液。将其直接用于下一步反应。
(3)2',2'-二氟-2'-脱氧胞嘧啶核苷-3',5'-二苯甲酸酯-13C,15N2(化合物5)的制备
在氮气保护下,将2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(化合物4)(2.5 g,5.48 mmol)慢慢加入到化合物3的BSA溶液中,120℃下搅拌反应4 h,TLC检测反应完毕后,可将反应产物冷却,慢慢倒入冰水中,将析出的固体过滤收集,烘干后用层析柱分离得到化合物5(1.5 g)。产物为白色粉末,收率71.96%。
(4)吉西他滨-13C,15N2(化合物6)的制备
将得到的化合物5(1.5 g)溶解在甲醇中,冷却到—5℃,慢慢滴加4 mol/L氢氧化钠水溶液(2 mL),滴加完毕保持在—5℃反应2 h。TLC监测反应完毕后,用浓盐酸将反应液pH调至8.5,进行浓缩干燥,残余物用层析柱分离,得到化合物6的粗产品,再用水重结晶得到化合物6(785 mg)即为吉西他滨白色晶体,收率93.27%。
参考文献:
[1]朱称古,杨绍祖,颜盛旺等. 吉西他滨-~(13)C,~(15)N_2及其代谢产物的合成 [J]. 同位素, 2014, 27 (02): 82-86.
[2]周健. 盐酸吉西他滨原料药开发研究[D]. 南京理工大学, 2011.