组胺二盐酸盐是一种用于治疗急性髓细胞样白血病(AML)的药物。它通过抑制细胞自吞噬产生的氧基，抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶，并阻止白介素-2激活NK细胞和T细胞，从而持续缓解和预防AML成人患者的复发。组胺二盐酸盐注射剂与白介素-2联合使用，可以显著降低AML患者的复发率，使患者长期无白血病的比例超过50%。
目前已有一些合成组胺二盐酸盐的方法，但存在一些问题。例如，一些方法需要高温反应，产物中含有较多未知杂质，不适合药用级的工业生产。因此，本发明提供了一种改进的合成方法，以满足规模化生产的需求。
本发明的合成方法通过添加溴化亚铜催化剂，降低了脱羧的温度，减少了未知杂质的种类和含量，提高了原料的转化率和最终产品的纯度。同时，通过通入氯化氢气体制备盐酸盐的步骤，简化了操作，省去了制备氯化氢溶液的步骤。
具体的合成步骤如下：
①将L-组氨酸、对甲基苯乙酮、4-甲基环己醇和溴化亚铜催化剂加热脱羧，其中4-甲基环己醇作为反应溶剂，对甲基苯乙酮和溴化亚铜作为脱羧催化剂。
②在步骤①反应后的溶液中通入氯化氢气体，得到组胺一盐酸盐固体。将固体过滤后，得到滤饼，经真空干燥后得到组胺一盐酸盐。
③将组胺一盐酸盐溶于甲醇溶液中，通入氯化氢气体，然后使用活性炭脱色精制。经过过滤和冷却析晶后，得到组胺二盐酸盐的精品。
组胺二盐酸盐是一种用于治疗急性髓细胞样白血病(AML)的药物，它可以减少自吞噬细胞产生的氧基，抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶，并防止白介素-2激活NK细胞和T细胞。该药物的合成方法目前还存在一些问题，需要进行改进以满足工业化生产的需要。
一种合成组胺二盐酸盐的方法如下：首先，在一个装有机械搅拌器和温度计的烧瓶中，加入L-组氨酸、溴化亚铜、对甲基苯乙酮和甲基环己醇。然后，进行真空抽取和氮气保护，并避光。将反应体系加热至100～110℃，反应10小时。降温至30℃以下，通入氯化氢气体，控制温度在30℃以下，通气时间为2～3小时。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤，然后真空干燥得到类白色固体。将固体溶于85％甲醇溶液，再次通入氯化氢气体，控制温度在30℃以下。反应结束后加入活性炭脱色，过滤后降温析晶。最后，将固体抽滤并真空干燥，得到白色固体。
[1] CN201410761217.4一种组胺二盐酸盐的合成方法
组胺二盐酸盐是一种具有极强生理活性的物质，也是一种重要的药物中间体和药物添加剂，组胺可用来制备抗肿瘤药物，如制备抗胰腺癌的药物，表皮癌，膀胱癌，结肠癌的药物，黑色素癌和前列腺癌的药物，也可作为抗肿瘤药物的联合用药，因此，组胺及组胺类化合物的合成成了有机化学家们研究的热点问题。
目前，组胺的合成通常以廉价的组氨酸为原料，经过脱羧反应制备组胺。各种方法都存在一定的局限性，因此寻求一种高效合成方法仍然是当前的研究重点。
向装有机械搅拌、温度计、回流装置的1000ml三口瓶中加入50克L-组氨酸、3克碳酸钠，0.25克对甲基苯乙酮以及500克二甲基亚砜，用真空和氮气置换空气，全程通氮气保护，加热至140℃反应4小时，监测组氨酸含量小于0.5%时候停止反应，得到金黄色透明的脱羧反应液，将反应液降温至50-60℃，过滤掉不溶物，得到的滤液减压蒸去溶剂得到粘稠物，加约150克水分散，冰浴冷却下加入约60克浓盐酸中和至pH至5-6，滴加完毕，20-25℃搅拌半小时，水溶液使用约500克乙酸乙酯萃取三次，得到的水层蒸去水得到组胺二盐酸盐的粗产物。将上述得到的粗产物加入100克无水乙醇，加热至40-50℃搅拌半小时，慢慢冷至室温静置半小时，过滤，滤饼用50ml乙醇淋洗3次。滤饼真空干燥1小时，得到白色的组胺二盐酸盐49.8克，收率84%，纯度99.6%，单一杂质＜0.1％。
[1]武汉桀升生物科技有限公司. 一种高纯度组胺二盐酸盐的合成方法:CN202011152910.3[P]. 2021-01-26.
组胺二盐酸盐是一种无色棱柱状结晶或白色结晶性粉末状物质，没有气味，但具有酸盐味。它对光和空气敏感，并具有一定的吸湿性。
组胺二盐酸盐（商品名Ceplene）是一种组胺类物质，可用于治疗急性粒细胞白血病（AML）患者。
此外，它还是FDA批准的局部镇痛活性成分，可暂时缓解与关节炎、单纯背痛、跌打、扭伤和拉伤相关的肌肉和关节的轻微疼痛和酸痛。
急救措施如下：
吸入：如果吸入，请将患者移到新鲜空气处。
皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。如有不适感，就医。
眼睛接触：分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。立即就医。
食入：漱口，禁止催吐。立即就医。
对保护施救者的忠告：将患者转移到安全的场所，咨询医生，并向现场医生展示此化学品的安全技术说明书。
4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶盐酸盐，又称4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，可以通过组胺二盐酸盐和多聚甲醛关环反应得到。该化合物在制备Xa因子抑制剂和CDK抑制剂方面具有潜在应用。
制备4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶盐酸盐的方法如下：
将组胺二盐酸盐(3.68g；20mmol；1eq)和多聚甲醛(1.20g；40mmol；2eq)溶解在水(30ml)中。将混合物加热至回流4小时。蒸发挥发物，并将残余物在真空下干燥。该化合物无需进一步纯化即可使用。产量：定量；ESI-MS m/z:124,1[M+H]+；HPLC(梯度C):rt 1,25min(100％),1H-NMR,400MHz,DMSO d6:δ2.95-2.98,3.42(t,2H,3J＝5.9Hz),4.28(s,2H),9.02(s,1H),10.13(br s,2H),14.83(br s,1H)。
4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶盐酸盐可用于制备具有Xa因子抑制活性的化合物。Xa因子是酶的胰蛋白酶类丝氨酸蛋白酶的成员，是凝固级联中的关键酶。Xa和Va因子与钙离子和磷脂的结合将凝血酶原转化为凝血酶，从而在血液凝固机制中起重要作用。
4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶盐酸盐可用于制备具有CDK抑制活性的化合物。细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase，CDK)是参与细胞周期调节的关键激酶。目前已报道有多个不同的CDK，它们与细胞周期蛋白结合形成活性的异源二聚体，参与多种生理过程，如转录、代谢、神经分化和发育。
[1] [中国发明] CN201780081990.8 细菌谷氨酰胺基环化酶及其用于治疗牙周炎的抑制剂
[2] From PCT Int. Appl., 2004056784, 08 Jul 2004
[3] From PCT Int. Appl., 2020224568, 12 Nov 2020
L-组氨酸是一种含有咪唑基侧链的碱性及极性的氨基酸，对于蛋白质合成、生糖氩基酸以及幼儿的生长发育都起着重要作用。L-组氨酸脱羧后形成的组胺具有血管舒张、变态反应和发炎等作用。L-组氨酸甲酯二盐酸盐是一种重要的合成体，具有广泛的医药和生物化工应用。
制备L-组氨酸甲酯二盐酸盐的实验方法如下：首先，在250ml的圆口烧瓶中加入23.38g的NaCl(0.4m1)，然后在常压漏斗中加入21.6ml的浓硫酸(0.4m198％)室温下，通过滴加浓硫酸与NaCI反映生成HCI气体。接着，在另一个250ml的圆口烧瓶中加入L-组氨酸3.15g(0.02mol，155.16g/mol)和60ml的甲醇(无水甲醇)。将HCI气体通入甲醇中，使其达到饱和。然后加热至65℃，溶解悬浮物并保持甲醇中的HCI气体相对饱和状态。每小时正常鼓泡15分钟，并每小时点板一次。反应4小时后，酯化反应达到平衡。
后处理步骤包括向烧瓶中加入乙酸乙酯，搅拌半小时后过滤，并用异丙醚洗涤滤饼。最后，将产物在空气中自然干燥。实验结果显示，L-组氨酸甲酯二盐酸盐的熔点为206℃，产率为70％，比旋光度为+9.48(20oC)。
[1] 周龙新. L-组氨酸甲酯二盐酸盐合成及应用[J]. 科技创新与应用, 2017 (2017 年 04): 76-76.
引言：
L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法是有机化学领域中的重要课题之一。该方法涉及丙氨酸与异丙醇及盐酸的反应制备过程。
简介：
L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，又称为丙氨酸异丙酯盐酸盐，是一种常用于有机合成领域的化合物。它是一种白色结晶粉末，可溶于水和乙醇。该化合物主要作为各种药物和农药的生产中间体使用。其化学式为C6H14ClNO2，分子量为167.64 g/mol。该化合物是丙氨酸的衍生物，丙氨酸是一种人体内自然存在的非必需氨基酸。L-丙氨酸异丙酯盐酸盐是通过丙氨酸与异丙醇及盐酸反应制备而成。该化合物用于生产多种药物，包括抗精神病药物、抗组胺药物和肌肉松弛剂。它还用于合成除草剂和杀虫剂。L-丙氨酸异丙酯盐酸盐被认为是有效的手性辅助剂，可以用来控制反应的立体化学。总之，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐是药物和农药行业中的一种宝贵化合物。它在各种药物和化学品生产中的立体化学控制能力使其成为重要的中间体。
L-丙氨酸异丙酯是一种丙氨酸衍生物。氨基酸和氨基酸衍生物已被商业化用作增能补充剂。
背景：
索非布韦作为治疗慢性丙肝的新药，该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%。自上市以来应用广泛取得了良好的临床效果。
L-丙氨酸异丙酯盐酸盐作为索非布韦的关键中间体，目前有较为成熟的合成方法，一般采用二氯亚砜将丙氨酸酰氯化后再与异丙醇反应，但是该方法需要使用大量的二氯亚砜和异丙醇，一般需要4倍量以上的二氯亚砜和8倍量的异丙醇，反应结束后，两者混合后无法有效的分离，因此会造成原料的大量浪费，同时二氯亚砜作为强刺激性强腐蚀原料，大量使用也造成操作难度增加，三废处理的成本偏高，同时对设备也有较大的损耗。
1. L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成工艺
1.1 方法一
以L-丙氨酸为原料，与三光气反应闭环，在酸性条件下通过异丙醇进行开环，进行成盐，得到L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。具体步骤如下：
（1）4-甲基-2,5-二酮恶唑烷（Ⅱ）的制备
在反应器中加入L-丙氨酸（89g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（890g），搅拌均匀后再在必要的冷却措施下分批加入固体光气（148g，0.5mol），加入过程保持混合物温度不超过60℃，加毕后撤去冷却装置，保温60±5℃反应12小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，加入正己烷（445g），搅拌1小时，过滤收集析出的白色或灰白色固体，为4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，干燥后得到101.3g，收率约88.1%。经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应。
（2）L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）的制备
在反应器中加入4-甲基-2,5-二酮噁唑烷（Ⅱ）（115g，1.0mol），甲苯（575g），3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐（46g）和催化剂强酸性阳离子树脂（23g），搅拌均匀后加入异丙醇（72g），加毕后加热至50℃，搅拌反应20小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液脱色后在必要的冷却措施下通入干燥的氯化氢气体，直至析出的固体不在增加，停止通入气体后搅拌30分钟，过滤收集析出的白色固体，为L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）粗品，经异丙醇重结晶后得到精品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ），干燥后得到139.4g，收率约83.2%。
1.2 方法二
将异丙醇与少量氯化亚砜混合，加入L-丙氨酸，在氧化铝的催化下进行反应，室温搅拌，升温反应；在获得的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至酸性，升温反应，浓缩，降至室温，加入乙醚，结晶离心即得到中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。具体步骤如下：
将90ml异丙醇与4.36ml氯化亚砜加入反应容器中搅拌5min，加入89g L- 丙氨酸(1mol)，在5g氧化铝的催化下进行反应，20℃下搅拌，保持温度40℃反应24小时；在获得的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至5.5，升温至45℃反应，浓缩，降至25℃，加入100ml乙醚搅拌，在3000r/min条件下结晶离心6min即得到中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。(得到产品L-丙氨酸异丙酯盐酸盐质量为153.89g，纯度为99.1％，收率为90.85％)。
2. 合成反应
L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成可能涉及以下两个步骤：
（1）酯化作用：L-丙氨酸在酸催化剂存在下与异丙醇反应生成L-丙氨酸异丙酯。
（2）盐的形成：然后将L-丙氨酸异丙酯与盐酸（HCl）反应，将其转化为盐酸盐L-丙氨酸异丙酯盐酸盐。
盐酸盐形式可提高其在水中的溶解度，使其更易于在生物研究中常用的水溶液中使用。
参考：
[1] 浙江金伯士药业有限公司. 一种L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的制备新方法. 2017-03-22.
[2] 南京红杉生物科技有限公司. 中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法. 2021-08-13.
[3]https://patents.google.com/patent/CN109467515B/en
[4]https://patents.google.com/patent/CN106518694A/en
[5]https://www.clearsynth.com/product-details/
[6]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/
氮异丙嗪是一种属于H1型受体拮抗剂的吩噻嗪类抗组胺药物。相较于传统的吩噻嗪类药物，氮异丙嗪具有更强的抗组胺性能。它主要用于治疗荨麻疹、哮喘、感冒、过敏性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎等疾病，同时也可作为外用药治疗过敏性皮炎、皮肤瘙痒等皮肤病，对皮肤灼伤和烫伤也具有疗效。由于其光生物化学性质，氮异丙嗪还可以作为遮光剂添加到防晒油中。因为其广泛的应用领域和良好的治疗效果，氮异丙嗪备受市场欢迎。
方法1：氮异丙嗪的制备步骤如下：
1）在冰水浴中，将10克2-二甲胺基氯丙烷盐酸盐和10克水加入到100毫升的四口烧瓶中，再加入10毫升甲苯。缓慢滴加10%质量浓度的NaOH溶液，调节水层的pH值至10，搅拌10分钟。经过无水硫酸钠干燥后，得到质量分数为42.2%的2-二甲胺基氯丙烷的甲苯溶液，质量为14.8克，备用。
2）在冰水浴中，将4克（0.02摩尔）1-杂氮吩噻嗪、23毫升甲苯和0.86克（0.022摩尔）NaNH2加入到100毫升的四口烧瓶中，搅拌1.5小时，形成褐色悬浮液。再加入6.3克42.2%质量分数的2-二甲胺基氯丙烷的甲苯溶液（0.022摩尔），升温至回流，通过TLC跟踪反应进程，直至原料完全反应。加入20毫升水，分离下层的碱性水层，通过减压脱除甲苯和过量的2-二甲胺基氯丙烷，得到黄褐色的粘稠液体。加入50毫升无水乙腈，通入干燥的HCl气体，使氮异丙嗪盐酸盐析出。通过TLC跟踪，直至氮异丙嗪反应完全时停止通入HCl气体。过滤，将固体加入25毫升无水乙腈中重结晶，再次过滤、干燥，得到氮异丙嗪盐酸盐。加入10%质量分数的NaOH水溶液进行还原，得到2.6克氮异丙嗪，收率为45.5%。
方法2：氮异丙嗪的工业化生产方法如下：
在氮气保护下，将100千克无水乙腈从乙腈储罐经计量泵打入300升的反应釜中。加入20千克1-杂氮吩噻嗪和2.4千克氢化钠。在30摄氏度下反应1小时后，打开蒸汽阀门，在反应釜夹套内通入蒸汽，进行回流反应2小时。再通过加料口加入26.5千克1-对甲苯磺酰基-2-N,N-二甲基丙胺，回流反应3小时。待物料冷却至30摄氏度后，通过过滤系统滤除不溶物，乙腈母液重新回到储槽中。
将氯化氢通过汽化器、缓冲罐和流量计鼓入乙腈母液中，体系中析出白色结晶。通过HPLC跟踪，直至母液中氮异丙嗪消失，停止反应。离心分离物料，用冷冻乙醇进行洗涤，再次离心和干燥，得到24.1千克氮异丙嗪盐酸盐。通过蒸馏回收乙腈，处理釜内残液后排放。将70千克水从计量泵打入300升的反应釜中，通过加料口投入上述氮异丙嗪盐酸盐，机械搅拌至完全溶解，再加入30wt%的NaOH溶液，调节体系的pH值至8，继续搅拌0.5小时后停止反应。物料经过离心和真空干燥，得到20.2千克纯度为99.2%（HPLC）的氮异丙嗪，收率为71%。
[1] CN201210060812.6一种抗组胺药氮异丙嗪的合成及分离方法
[2] CN201210451903.2氮异丙嗪原药的工业化生产方法
这篇文章将详细介绍如何利用S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐合成盐酸帕诺洛司琼，这一方法在医药领域具有重要的应用和意义。通过本研究，我们将探讨高效的合成路线，为盐酸帕诺洛司琼的制备提供新的见解和方法。
背景：临床上使用的止吐药主要包括吩噻嗪类、多巴胺受体拮抗剂、抗组胺药、抗胆碱能药以及5-HT3受体拮抗剂等，然而这些药物存在较大的不良反应，尤其是椎体外系反应严重，因此在临床应用中受到了限制。5-HT3受体拮抗剂具有药物剂量小、止吐作用确切、不良反应小且不会致严重的锥体外系反应等优势。盐酸帕洛诺司琼是一种由瑞士Helsinn公司研发的高选择性、高亲和性5-HT3受体拮抗剂，用于治疗由中、重度致吐性化疗药物引起的急性和延迟性恶心和呕吐。由于其药理活性强、不良反应少、半衰期长等药效特点，广泛应用于临床肿瘤患者放化疗后的止吐。
S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐是一种有机合成中间体和医药中间体，在实验室研发过程和化工医药合成过程中具有重要应用，主要用于合成盐酸帕诺洛司琼，用作抗肿瘤药。
S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐参与合成盐酸帕诺洛司琼：
1.1 路线一如下图所示。首先，1,8-萘二甲酸酐与S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐发生反应，生成酰亚胺中间体2；随后经过加氢还原得到中间体3；接着，在质子酸条件下，化合物3发生消去反应，形成中间体4；最后，中间体4经过加氢还原、提纯和成盐处理，最终得到目标化合物盐酸帕洛诺司琼1。
1.2 路线二如下图所示。首先，S-四氢萘甲酸与二氯亚砜反应生成酰氯，随后与S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐反应得到酰胺中间体化合物(Ⅰ)；中间体化合物(Ⅰ)经硼氢化钠还原成中间体化合物(Ⅱ)，然后经过环合和成盐处理最终得到目标化合物盐酸帕洛诺司琼。这一工艺从S-四氢萘甲酸出发制备盐酸帕洛诺司琼，总收率为13.9%。
1.3 路线三，如图所示。有研究对以上两条路线的工艺进行优化，其中对中间体(I)的制备进行了条件改进和优化，体系中加入三乙胺缚酸剂后，酰胺化反应收率明显提高，产率由原来的50.4%提高到60.1%。
其中S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐参与N－(1－氮杂双环［2.2.2］辛－3S－基)－1，2，3，4－四氢萘－1S－甲酰胺（中间体Ⅰ）的合成，具体步骤为：
将42 g，0.239 mol(S)－1，2，3，4－四氢－1－萘甲酸加入到 1000 m L的圆底烧瓶中，加入210 m L甲苯，搅拌得浅黄色澄清溶液，加入1 m L DMF，于室温下加入167 m L SOCl2，反应物在室温下搅拌反应2 h，然后在50℃搅拌反应2 h，50℃减压浓缩至干，加40 m L甲苯复溶，得到(S)－1，2，3，4－四氢－1－萘甲酰氯的甲苯溶液。
室温下，将47.8 g，0.239 mol(S)－(－)－3－氨基奎宁环胺盐酸盐悬浮于400 m L的乙酸乙酯中，同时体系中加入0.3 mol 的三乙胺，然后将酰氯的甲苯溶液在室温下滴加到氨基奎宁环胺盐酸盐的乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌反应1 h，再升温于 50℃搅拌反应4 h。反应液用冰水浴冷却，向反应液中加入 30%NaOH水溶液调pH至10，混合物用氯仿萃取100 m L×3，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，得固体物，用甲苯冲结晶，干燥得到中间体(Ⅰ)酰胺34.2 g，mp:188.3～189.3℃，收率为60.1%。
参考文献：
[1]陆一菱,马晴,徐敏等.盐酸帕洛诺司琼的合成工艺研究[J].华西药学杂志,2021,36(03):298-302.DOI:10.13375/j.cnki.wcjps.2021.03.013.
[2]全军,李学强,魏梦雪.盐酸帕洛诺司琼的合成工艺研究[J].广州化工,2020,48(03):30-31+60.
[3]赵立峰. 盐酸帕洛诺司琼的合成及工艺研究[D].浙江大学,2016.
N-甲基高哌嗪，英文名为1-Methyl-1,4-diazepane，是一种常温常压下为无色或淡黄色透明液体的化合物，具有显著的碱性。它主要用作有机合成领域中的缚酸剂和医药化学中间体，例如用于抗组胺类和抗高血压类药物分子的合成。
N-甲基高哌嗪的化学结构中含有二级胺和三级胺单元，表现出较强的碱性。它可与盐酸发生酸碱中和反应得到相应的有机胺的盐酸盐。N-甲基高哌嗪结构中的二级氮原子具有显著的亲核性，可与常见的烷基卤化物等发生取代反应。
N-甲基高哌嗪具有较强的亲核性，可与缺电子芳烃发生芳香亲核取代反应。
图1 N-甲基高哌嗪的芳香亲核取代反应
在一个干燥的反应烧瓶中将1-氟-4-硝基苯、N-甲基高哌嗪、碳酸铯在N,N-二甲基甲酰胺进行混合，然后进行反应。反应结束后处理反应混合物即可得到目标产物分子。
N-甲基高哌嗪可用作医药化学中间体，应用于抗组胺类和抗高血压类药物分子的结构改性研究与制备。此外，还可用于选择性雄激素受体调节剂的合成以及抗病毒药物的制备。
[1] Zhu, Bing-yan; et al, United States Patent, Patent Number:US20020091116.
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