醋酸缩宫素是一种重要的合成激素类药物，常用于治疗妇科疾病。在醋酸缩宫素的生产过程中，原料供应是至关重要的。本文将介绍醋酸缩宫素的原料供应现状及其价值分析。

醋酸缩宫素的原料主要有以下两种：

17-羟孕酮

17-羟孕酮是醋酸缩宫素的关键原料，也是一种重要的合成激素类药物。17-羟孕酮的主要来源是从植物中提取或者通过微生物发酵等方式生产。目前，17-羟孕酮的生产技术已经比较成熟，供应相对充足。

醋酸

醋酸是醋酸缩宫素的其他原料之一，可通过化学方法合成或从植物中提取。醋酸的供应相对充足，是醋酸缩宫素生产过程中常见的原料之一。

价值分析

醋酸缩宫素的生产过程中，原料供应是至关重要的因素。17-羟孕酮作为醋酸缩宫素的关键原料，对醋酸缩宫素的质量和产量有着重要的影响。因此，17-羟孕酮的供应对于醋酸缩宫素的生产具有重要意义。目前17-羟孕酮的供应相对充足，但价格较高，对醋酸缩宫素的生产成本有一定的影响。同时，醋酸作为醋酸缩宫素的重要原料之一，价格相对较低，不会对醋酸缩宫素的生产成本产生太大的影响。

综上所述，醋酸缩宫素的原料供应现状相对充足，17-羟孕酮的供应对于醋酸缩宫素的生产具有重要意义。醋酸作为醋酸缩宫素的重要原料之一，价格相对较低。未来，随着科学技术的不断发展和应用领域的不断拓展，醋酸缩宫素的生产技术和原料供应将会更加完善和稳定。

卡贝缩宫素是一种用于选择性硬膜外或腰麻下剖腹产手术后的药物，旨在预防子宫收缩乏力和产后出血。它具有快速起效、持续时间长和安全有效的特点。目前，法国和加拿大是国外上市的两个国家。加拿大的辉凌制药（Ferring Inc.）于2007年首次上市，2009年在中国上市，商品名为巧特欣（Duratocin）。此外，法国的Polypeptide Laboraries France公司于2011年获得上市原料药的批准。而成都圣诺生物制药有限公司则是国内首家仿制并拥有自主知识产权的卡贝缩宫素注射液及原料药的生产企业，于2016年获得国家批准上市。醋酸卡贝缩宫素是卡贝缩宫素的醋酸盐。

卡贝缩宫素的修饰和作用机制

卡贝缩宫素是在缩宫素的基础上进行了结构修饰，包括去氨基化、去二硫键化和Tyr的羟基甲基化。这些修饰使得卡贝缩宫素在酶和二硫化合物的降解方面具有更好的稳定性。尽管卡贝缩宫素与缩宫素在分子结构上存在差异，但它们对子宫肌层内膜受体的亲和力相同。卡贝缩宫素的代谢稳定性比缩宫素更强，注射后约2分钟内子宫即可明显收缩，持续时间为40-60分钟。

卡贝缩宫素与天然产生的催产素具有相似的临床和药理特性。它与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，并增加收缩的频率和张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量较低，而在妊娠期间增加，并在分娩时达到高峰。因此，卡贝缩宫素对非妊娠状态的子宫没有作用，但对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的收缩作用。

卡贝缩宫素的特点

醋酸卡贝缩宫素具有快速起效、持效长、单剂量使用、更安全和更高效的特点。

它是首个通过“仿制药质量和疗效一致性评价”通道申报并通过的产品。

卡贝缩宫素的药理作用

1、醋酸卡贝缩宫素是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。在硬膜外或腰麻下剖腹产术后，可以立即单剂量静脉给药，以预防子宫张力不足和产后出血。

2、醋酸卡贝缩宫素与天然产生的催产素具有相似的临床和药理特性。它与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，并增加收缩的频率和张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量较低，而在妊娠期间增加，并在分娩时达到高峰。因此，卡贝缩宫素对非妊娠状态的子宫没有作用，但对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。

3、无论是静脉注射还是肌肉注射卡贝缩宫素后，子宫都能迅速收缩，2分钟内即可达到明显强度。单剂量静脉注射卡贝缩宫素对子宫的活性作用可持续约1个小时，足以预防产后出血。与催产素相比，卡贝缩宫素在收缩的频率和幅度方面持续时间更长。

4、研究表明，在硬膜外或腰麻下剖腹产术后立即单剂量静脉给予卡贝缩宫素100微克，明显优于安慰剂，可预防子宫张力不足和减少产后出血。

5、在产后的早期给予卡贝缩宫素还可以促进子宫的复旧。

许多女性在临盆时感到身体乏力，缺乏自然顺产的能力。为了确保安全，提前入院检查是必要的。在临盆期间，可以注射温和的长效催产素，其中之一就是醋酸催产素。醋酸催产素的安全性较高，也具有天然性。

醋酸催产素应在宫缩达到高潮时注射，过早注射可能会使母体耗费更多体力。注射这种催产素可以引起子宫节律性收缩，增加收缩频率和子宫张力，从而在分娩过程中提供额外的安全性。然而，并不是每个女性都适合使用这种催产素，特别是在预防子宫张力不足和减少产后出血时不宜注射。

醋酸催产素在宫缩后进行硬膜外或腰麻下注射，对剖腹产手术非常安全。注射后，它还可以促进子宫的快速恢复。尽管许多女性对这种成分不太了解，但按照医生的指导进行注射后，可以实现正常的分娩和子宫平滑。醋酸催产素的剂量增加后，会导致子宫肌张力持续升高，对分娩产生一定影响，因此注射时应根据女性的实际身体情况进行。

了解了醋酸催产素注射的最佳时间后，就要准确把握注射时机，否则对分娩和母体都不利。合理控制剂量才能有效诱发子宫收缩，使分娩过程正常进行。

醋酸阿托西班是一种竞争性拮抗剂，作用于子宫内及蜕膜、胎膜上的受体，以达到抑制宫缩和减少前列腺素分泌的效果，从而保胎。作为欧洲药物总署批准的唯一具有子宫特异性的宫缩抑制剂，醋酸阿托西班在早产预防中具有良好的保胎效果，并且对母体和胎儿的安全性高。早在2007年，欧洲早产指南就推荐将阿托西班作为抗早产的一线用药。

醋酸阿托西班的药理作用是什么？

醋酸阿托西班是一种合成的肽类药物，通过直接抑制催产素的作用来发挥效果。临床研究表明，醋酸阿托西班可以降低子宫的收缩能力，抑制子宫收缩的发生，使子宫保持松弛状态。注射后的十分钟内，就能明显降低子宫收缩，保持子宫的安静状态，从而延迟早产，避免对胎儿健康的影响。

醋酸阿托西班适用于哪些病情？

阿托西班适用于以下情况的妊娠妇女，以推迟即将来临的早产：

• 每次至少30秒的规律子宫收缩，每30分钟内≥4次
• 宫颈扩张1～3cm（初产妇0～3cm）和子宫软化度/变薄≥50%
• 年龄≥18
• 妊娠24至33足周
• 胎心率正常

阿托西班，商品名Tractocile?，是一种催产素类似物，为人工合成的环状多肽，是子宫内及蜕膜、胎膜上受体的催产素竞争性拮抗剂，在临床上使用其醋酸盐治疗早产。

结构

阿托西班是由9个氨基酸组成的二硫键型的环状多肽，与催产素结构类似，但在催产素分子结构上的1、2、4、8的位置进行了修正。其中1位半胱氨酸残基的N端脱氨生成3-巯基丙酸，2位L-酪氨酸修饰为D-酪氨酸，乙氧基取代苯酚，4位苏氨酸取代谷氨酰胺，8位鸟氨酸取代亮氨酸。

作用机制

阿托西班作为一种缩宫素受体拮抗剂，能与肌层上膜结合的催产素受体结合，阻止催产素刺激的肌醇三磷酸生产增加。这最终阻止了储存的钙从肌浆网释放，以及随后电压门控钙通道的打开。这种细胞内钙增加的关闭阻止子宫肌肉收缩，减少收缩的频率和诱导子宫静止，从而使平滑肌松弛，达到治疗早产的目的。其安全强效的特点使其具有在治疗早产领域不可替代的地位。

适应症

阿托西班适用于有下列情况的妊娠妇女，以推迟即将来临的早产：

－每次至少30秒的规律子宫收缩，每30分钟内≥4次

－宫颈扩张1～3cm（未经产妇0～3cm）和子宫软化度/变薄≥50％

－年龄≥18岁

－妊娠24至33足周

－胎心率正常

毒理信息

大鼠和犬静脉给予本品两周，剂量接近人治疗剂量的10倍，或大鼠和犬静脉给药三个月的毒性试验结果显示，本品未见对系统性有毒性作用。皮下注射剂量为人体治疗剂量2倍时未见不良反应。

生殖毒性试验研究显示，孕大鼠在胎仔着床到怀孕后期用药对母亲和后代没有副作用。大鼠胎儿的暴露量相当于患者静脉给药接受剂量的4倍。动物出现的泌乳抑制可能是由于催产素的作用受到抑制所致。

体内和体外试验结果显示本品未见致突变和致癌作用。

本文旨在详细介绍如何合成阿托西班的重要短肽片段，该方法对于制备阿托西班有着重要的研究意义。

背景：阿托西班是一种宫缩抑制剂，具有抑制宫缩效果好、副作用小和长疗程应用等优势。它通过与子宫平滑肌细胞膜上的缩宫素受体竞争，从而抑制由缩宫素引发的子宫收缩，并减少环状肽催产素介导的前列腺素分泌，以达到保胎的目的。适用于18岁以上、孕龄24～33周和胎儿心率正常的孕妇。

合成：

目前，阿托西班的合成主要采用固相合成法。国内外专利和文献报道了一种从C端(羧基)至N端(氨基)逐个氨基酸偶联合成阿托西班主肽链多肽序列的固相合成方法。每一个氨基酸的引入都需要进行偶联和脱除Fmoc保护基，这些操作繁琐，同时存在氨基酸消旋、氨基酸异构和氨基酸缺失（导致缺损肽或不完整肽）等风险。

鉴于片段合成的优势，如果能预先合成阿托西班主肽链多肽序列中相应的短肽片段，通过短肽片段的偶联来合成多肽序列就能克服上述多肽合成风险。Nα-芴甲氧羰基-N δ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酰甘氨酸(Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH)是宫缩抑制剂阿托西班的短肽片段，通过液相合成法高效合成高纯度的Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH片段可以有效降低阿托西班的合成成本。

张东海等人以N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(HONB)活化Nα-芴甲氧羰基-Nδ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸(Fmoc-L-Orn(Boc)-OH)的羧基高效合成Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH，并对反应物料配比和反应溶剂体系进行了研究，得到了最优的Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH合成工艺，该工艺操作简单、成本低且产物纯度高，可用于工业化生产。具体步骤如下：

（1）Fmoc-L-Orn(Boc)-ONB的合成

在500 mL反应瓶中依次加入0.100 mol Fmoc-L-Orn(Boc)-OH、0.120 mol HONB、200 mL 二氯甲烷，搅拌溶清，控制温度在0℃以下，在搅拌下以5 d/s的速率加入0.12 mol DIC，室温搅拌反应，TLC跟踪反应过程，展开剂为氯仿∶甲醇∶乙酸=10.0∶1.0∶0.1(V∶V∶V)。反应结束后(约4 h)，抽滤，收集滤液，减压浓缩，得油状液体中间体Fmoc-L-Orn(Boc)-ONB，备用。

（2）Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH的合成

在1000 mL反应瓶中依次加入0.120 mol H-Gly-OH、0.144 mol碳酸钠、300 mL H2O，搅拌溶清，随后依次加入50 mL THF、150mL C2H5OH， 搅拌均匀。将得到的油状液体中间体Fmoc-L Orn(Boc)-ONB溶于100 mL THF中，以5 d/s的 速率加入到反应体系中，快速搅拌，用Na2CO 3 维 持反应体系pH=8～9，控制温度为20～25℃。TLC跟踪反应过程，展开剂为乙酸乙酯∶石油醚= 1∶1(V∶V)。反应结束后(3～4 h)，加入乙酸乙酯/石油醚萃取杂质2次(萃取剂:50 mL乙酸乙酯和100 mL石油醚)，收集水层，用浓盐酸调体系pH=4～5，加入300 mL乙酸乙酯萃取产品，收集乙酸乙酯层，用5%盐水萃洗(2×300 mL)，乙酸乙酯层用30 g无水硫酸钠干燥，2 h后过滤，收集滤液，减压浓缩至1/3体积，加入300mL石油醚，搅拌结晶4 h，过滤收集固体，得到43.6 g Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH，收率为85.3%。

参考文献：

[1]张东海,郑征,杨再宽等. Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH的合成工艺研究 [J]. 合成化学, 2023, 31 (05): 383-388. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.23031

[2]钟祥龙,张强,赵越等. 醋酸阿托西班制备工艺的研究 [J]. 中国当代医药, 2014, 21 (20): 17-21.

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现在的合成类激素药物和天然药物提取不能一概而论，需具体的项目具体分析，举个例，青霉素目前都是发酵后提取的，化学合成成本高，合成难度大。
而维生素E目前都是合成的，天然提取有，成本大。简单说天然药物主要成本是集中于提取物的有效含量，资源是否易得以及分离方法的难度。而合成主要是反应选择性是否好，反应是否可行是关键。激素类药物按化学本质可分为氨基酸衍生物类、多肽与蛋白质类、甾体类和脂肪酸衍生物类⋯ 。它们可以通过天然提取、生物技术和化学合成技术获得。肽与蛋白质激素通常由人体特殊的腺体合成和分泌，天然提取的激素不但来源困难，而且易受致病菌和病毒污染。生物技术和化学合成技术使大量生产药用人体激素成为可能。目前，国内外上市的肽与蛋白质激素药物已达几十种。直到通过DNA重组技术生产的重组激素类药物出现，多肽合成技术的成熟及其成本的降低，才使大规模使用人类激素药物治疗成为可能。一些较为成熟的品种已收载于相关药典中。详见表1和表2。五种药典收载的原料药有32种，《中国药典~2oo5年版(ChP2005)和《美国药典》(USP29)收载的原料药标准各有10个，《欧洲药典》(EP 5．5)收载了23个，《英国药典》(BP2007)收载了3个，《日本药典》(1，尸14)收载了6个。其中由动物组织提取的天然激素有尿促性素(人尿)、抗利尿激素(垂体后叶)、尿促卵泡素、赖氨酸加压素(垂体后叶)、高血糖素(猪胰脏)、绒促性素(孕妇尿)、尿促性素、垂体后叶粉、甲状腺粉、胰岛素(猪胰脏)10个品种，占32％ ；化学合成的肽类激素有缩宫素、促肾上腺皮质激素类似物、盐酸长抑素、鲑降钙素、依降钙素、去氨精加压素、苯赖加压素、酒石酸普罗瑞林、亮丙瑞林、五肽胃泌素、醋酸丙氨瑞林16个品种，占52％ ；通过基因工程技术生产的激素有人胰岛素、戈那瑞林、醋酸戈那瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、普罗瑞林、生人高血糖素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素、人生长激素5个品种，占16％ 。收载的制剂有30种，我国2005年版药典和EP5．5以及BP2007收载的制剂标准各有13个，USP29收载了5个，l，尸14收载了4个。其中提取的天然激素有11个品种，占37％ ；化学合成的激素有13个品种，占43％ ；通过基因工程技术生产的激素有6个品种，占20％ 。化学合成和生物合成的激素原料药和制剂占到了63％ ～68％ ，高纯度肽与蛋白质激素类药物占主导地位。1．2 质控特点 ， ]由动物组织提取的天然激素的质控侧重于生物活性和常规安全性试验方面。由于产品纯度较低，鉴别和效价测定多采用体内生物学方法，活性单位定值常需要具有国际单位的标准品校准。如促卵泡激素(FSH)生物活性测定采用幼大鼠卵巢增重法；而用IRMA试剂盒测定r—hFSHa的免疫活性。促黄体生成激素(hLH)采用幼大鼠精囊增重法。尿促性素(hCG)采用幼小鼠子宫增重法鉴别供试品是否具有生物活性，并用标准品测定供试品的活性。胰岛素是比较标准品与供试品引起小鼠血糖下降的作用。降钙素是比较标准品与供试品对大鼠血钙降低的程度。人生长激素的活性分析采用测定幼龄去垂体大鼠体重增加和胫骨骨骺板宽度增加的程度。来源于人体体液的终产品还要检查乙肝病毒表面抗原和艾滋病毒抗原。通过基因工程技术生产的药用人体激素涉及到生物材料和生物学过程，如发酵、细胞培养、分离纯化目的产物等，这些过程有其固有的易变性，必须对原材料、培养过程、纯化工艺过程、最终产品进行全面的质量控制.质控内容主要有：结构确认、理化和免疫鉴别、纯度分析、外源污染物与特有残留杂质检查、含量测定和生物活性等。更注重产品批问的一致性和与对照品的同质性。同质性鉴别多采用至少两种不同机理的方法，如采用RP—HPLC、免疫印迹、SDS—PAGE、化学合成的肽类激素质控侧重于氨基酸组成分析、比旋度测定，相关肽和有机残留检查、HPLC含量测定、安全性检查等。鉴别试验多采用HPLC法比较色谱图中供试品主峰保留时间是否与对照品峰保留时间一致；或采用TLC法鉴别供试品溶液所显主斑点的颜色和位置与对照品溶液的主斑点是否相同。纯肽的氨基酸组成分析通常需将多肽彻底水解成单个氨基酸，再将氨基酸衍生化后进行定量检测，可由此得到氨基酸组成之间的比值和计算出总肽量。多肽的