雷美替胺是一种用于治疗难以入睡型失眠症的药物，于2005年9月在美国获得批准上市。它对短期失眠或慢性失眠也有良好的疗效。然而，雷美替胺可能会引起哪些不良反应呢？

雷美替胺可能导致严重的不良反应，如行为改变、思维异常、过敏反应和中枢神经抑制作用。临床试验中常见的不良反应包括恶心、失眠、头晕、身体疲乏和嗜睡等，但大多数不太严重。

需要注意的是，由于雷美替胺是一种催眠药，可能会导致复杂的行为，如驾车梦游。如果出现这种情况，应考虑停止使用药物。在使用雷美替胺期间，也应避免驾车或操作危险器械等需要集中注意力的工作。如果过量使用，可以采用支持疗法、洗胃、静脉补液或监测血压、呼吸和脉搏等措施，以避免严重的健康危害。血液透析无法完全清除雷美替胺。

同时，应注意雷美替胺的禁忌事项。不建议在肝功能或肾功能中度至重度受损的人群中使用。对于儿童，由于安全性尚未确定，也不建议使用。

以上就是关于雷美替胺可能引起的副作用的介绍。使用该药物后可能会出现过敏反应、行为改变、恶心呕吐等副作用。

表一 http://雷美替胺片首仿临床批件-审评周报15期（2014.11.9-2014.11.16）（最新版）-3\" border=\"0\" style=\"max-width:700px;\">

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失眠是当前人们亟待解决的重要神经疾病。全球约有16%-21%的人发生过失眠。在社会节奏加快，竞争加剧的今天，慢性失眠逐渐成为中青年人的一种常见疾病。其发病率也在逐年上升它会严重影响人们的生活质量，如导致疲劳，注意力不集中，情绪波动，工作效率低下等，传统的失眠治疗方法包括药物治疗和非药物治疗但很多药物存在一些限制，如耐药性，依赖性，戒断症状等。本文将介绍一种非成瘾性抗失眠药物：雷美替胺。

抗失眠药物

雷美替胺(Ramelteon)是由日本武田公司开发，于2005年经FDA批准上市的口服抗失眠药物。它是人类历史上首个作为褪黑素受体激动剂临床治疗失眠的药物，对难入睡型失眠症、慢性失眠以及短期失眠有确切疗效。

雷美替胺能选择性地激动褪黑素1型受体和2型受体(MT1、MT2)，从而增加慢波睡眠(SWS)和快动眼睡眠(REW)，并减少失眠。值得注意的是，与其他非成瘾性失眠症治疗药物相比，它并没有被列为特殊管制药物，这是其独特之处。

合成方法

对雷美替胺的合成研究有众多文献报道，然而已知的合成路线需要较多的步骤，合成效率低。因此，发展雷美替胺的高效合成方法具有重要意义。

武汉大学周强辉教授团队发展了一种基于Catellani环化策略的高效合成雷美替胺的新方法^[1]。首先，他们选取商业可得的4-氨基-2,3-二氢苯并呋喃为起始原料，通过Sandmeyer反应得到4-碘-2,3-二氢苯并呋喃作为Catellani反应的底物。接着，通过对关键的Catellani反应的系统优化，最终以68%的产率得到了三环中间体2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙醛。最后，通过丙酰胺参与的还原胺化反应，将上述关键中间体转化为目标分子雷美替胺。该路线仅通过3步转化就完成了目标分子的合成，总收率为26%，合成效率跟文献报道相比有大幅提高，有望开发为雷美替胺的新一代合成工艺，显著降低生产周期与成本。

参考文献

[1] Three-Step Total Synthesis of Ramelteon via a Catellani Strategy. doi:10.1002/cctc.201901355

失眠是全球重大的公共卫生问题，严重影响患者的生活质量和功能水平，还会增加共病和意外事故的风险。然而，并非所有具有镇静效果的精神药物都有足够的循证学证据来支持它们在治疗一般人群的失眠中的使用。

一项发表在精神科顶级期刊《世界精神病学》上的综述文章中，加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员通过回顾近年来的新证据，对失眠的循证学药物治疗进行了讨论。

褪黑素受体激动剂

目前有两种褪黑素受体激动剂用于治疗失眠，分别是褪黑素和雷美替胺。

许多失眠患者正在使用褪黑素。褪黑素在夜间由松果体分泌，主要与MT1和MT2受体结合，但是褪黑素改善睡眠的具体机制尚不清楚。

褪黑素治疗失眠时没有明确的剂量效应关系。还有一些证据显示，褪黑素的睡眠改善效果可能在一天中的不同时间存在差异，并且可能需要3-4小时才能发挥作用。

大量研究评估了不同剂量、不同给药频率和不同剂型（速释和缓释）的褪黑素对睡眠问题的疗效。现有证据显示，褪黑素对睡眠时相推迟综合征的疗效明确；安全性良好；对于失眠患者的入睡困难有轻微的改善效果（但是否具有临床意义尚不清楚）。还有初步证据支持使用褪黑素治疗神经发育障碍患儿的睡眠问题，并且褪黑素的安全性得到验证。

褪黑素最常见的副作用是头痛，还可能导致白天反应变慢和镇静作用。褪黑素没有滥用的潜力，适用于那些有滥用倾向的个体。褪黑素可能调节生殖功能，高剂量理论上可能对生育能力造成损害，因此一般建议备孕人群不要使用褪黑素。

雷美替胺

与褪黑素类似，雷美替胺也是一种MT1和MT2受体激动剂，但是与这些受体的亲和力远高于褪黑素。双盲安慰剂对照研究显示，雷美替胺可以改善年轻和老年失眠患者的入睡困难，并且基于多导睡眠图指标的研究结果与患者自我报告的结果一致性更高。连续使用雷美替胺6个月，没有发现依赖现象。

雷美替胺的不良反应总体较轻，最常见的包括头痛、镇静、疲乏和恶心。雷美替胺没有明显的滥用潜力，适用于存在滥用风险的入睡困难型失眠患者，但目前尚无研究评估该药对这一特殊人群的疗效。鉴于其良好的安全性，雷美替胺也可以考虑用于仅存在入睡困难的一般人群。

安眠药是一类治疗睡眠障碍的药物，可以引起瞌睡和近似生理睡眠。这些药物对中枢神经系统有抑制作用，产生镇静、催眠、抗焦虑和抗惊厥等效果。不同剂量的安眠药产生不同的效果，小剂量时产生镇静作用，中等剂量时引起近似生理性睡眠，大剂量时产生抗惊厥和麻醉作用。传统的安眠药（如苯二氮类药物）长期使用会产生耐受性和依赖性，因此应严格控制用药。

近年来，人们开发了一些新型的安眠药，这些药物治疗指数高，安全性高。它们不改变正常的生理睡眠结构，不产生耐受性和依赖性。停药后很少产生反跳性失眠，使用较为安全，已成为治疗失眠症的标准药物，逐渐取代传统的安眠药。

唑吡坦的作用

唑吡坦是一种咪唑吡啶类催眠药，作用类似苯二氮类药物，但具有较强的镇静和催眠作用，较弱的抗惊厥、抗焦虑和肌肉松弛作用。它可以缩短入睡时间，减少夜间觉醒次数，延长总睡眠时间，改善睡眠质量，而且没有明显的镇静作用和精神运动障碍。唑吡坦适用于短期治疗短暂性、偶发性失眠症或慢性失眠。

苏沃雷生的作用

苏沃雷生是一种食欲素受体拮抗剂，用于治疗失眠，特别是入睡困难和睡眠维持困难的失眠。它通过拮抗食欲素受体促进睡眠。研究表明，苏沃雷生可以缩短入睡时间，减少夜间觉醒次数，而且不会破坏睡眠结构。推荐的起始剂量是每天睡前30分钟内服用10mg，并确保有足够的睡眠时间。苏沃雷生应空腹服用，与餐同时服用或餐后很快服用可能会延迟入睡时间。剂量可以根据需要逐渐增加至最大推荐日剂量20mg。苏沃雷生不会产生反跳性失眠或撤药症状，滥用的风险较低。常见的不良反应是日间嗜睡，还有少数报道发生复杂性睡眠行为、自杀观念、睡眠瘫痪、幻觉和猝倒样症状，与剂量有关。苏沃雷生不适用于发作性睡病患者。

雷美替胺的作用

雷美替胺是一种褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素1型受体和2型受体有较高的亲和力，能选择性激动这两种受体，增加慢波睡眠和快速眼动睡眠，从而减少失眠。与其他药物不同，雷美替胺不与神经递质受体结合，也不干扰多数酶的活性，因此不会引起注意力分散、药物成瘾和依赖性。它是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。雷美替胺在治疗失眠、入睡困难等方面疗效显著，对慢性失眠和短期失眠也有效。使用雷美替胺安全，治疗窗宽，不良反应少，长期用药不会产生药物依赖。

研究表明，雷美替胺可以缩短入睡时间，增加总的睡眠时间。与安慰剂相比，雷美替胺在1周内起效更快。常见的不良反应包括头晕、头痛、嗜睡、疲劳、失眠加重、恶心、抑郁、关节痛、肌肉痛、味觉改变等，没有认知障碍、反跳性失眠、撤药反应或滥用的可能性。对于初次失眠的患者来说，雷美替胺是一个合理的选择，不会影响日常活动。

这篇文章将介绍1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的有效合成方法，旨在为相关领域的研究工作提供启示。

简述：1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮是合成褪黑激素受体激动剂雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体， 雷美替胺由日本 Takeda 公司研制的选择性褪黑激素 MT 1 和 MT 2 受体激动剂， 2005 年 9 月以商品名

Rozerem?首次在美国上市， 2008 年 5 月该药又在日本获准销售. 临床研究表明， 本品对难以入睡型失眠症、慢性失眠和短期失眠疗效确切， 毒副作用少， 长期使用不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性， 是

首个不作为特殊管制的失眠症治疗药物。

合成：

1. 方法一：

以价廉、易得的对溴苯酚为原料， 在无水碳酸钾作用下与 2-溴乙醛缩二乙醇缩合后用多聚磷酸(PPA)环合得 5-溴苯并呋喃， 该中间体与丙烯酸甲酯在 Pd(OAc) 2 催化下， 经 Heck 偶合反应得 3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯， 在氢氧化钠水溶液中经 Raney Ni 催化氢化和水解一锅反应得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸， 再经二溴代、Friedel-Crafts 酰化反应和氢解脱溴， 得 1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮， 7 步反应总收率 49.9%。合成路线如下：

该方法原料易得、反应条件温和、操作简便、产物分离纯化容易， 收率良好， 适合大规模制备 1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮。

2. 方法二：

以 3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基) 丙烯酸乙酯为原料，经雷尼镍催化氢化、酯基水解、叔丁基取代得到 3-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸，直接在三氟化硼乙醚复合物催化下闭环，再经脱叔丁基得到雷美替胺关键中间体1，2，6，7-四氢-8H-茚并 [5，4-b] 呋喃-8-酮，5 步总收率 70％。具体实验步骤如下：

（1）3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基 ) 丙酸乙酯 (3)

在氮气保护下，向加氢釜中加入3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯（2，纯度98.5％，110克，0.51摩尔）、T-1型雷尼镍（22克）和乙醇（550毫升），进行3次氢气置换，加压至3 MPa，60摄氏度反应4小时，冷却至室温。通过TLC显示[展开剂：石油醚∶乙酸乙酯（4∶1）]反应完成后进行放料过滤，滤饼用乙醇（55毫升×2）洗涤，合并滤液及洗液，60摄氏度减压浓缩，得到的产物3可直接用于下一步反应。

（2）3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基) 丙酸 (4)

向 500 ml 三颈瓶中加入如上所得的 3(110 g，0.50 mol)、乙醇 (275 ml) 和 40％氢氧化钠溶液(60 ml)，加热回流搅拌反应 2 h，TLC 显示反应完成后冷却至室温，减压蒸除乙醇，加入水(100 ml)，搅拌溶清后加 3 mol/L 盐酸(约 250 ml)调至 pH 2～ 3，10 ℃搅拌析晶 1 h，抽滤，滤饼用冷的50％乙醇 (50 ml) 洗涤，干燥得到白色固体 4(91 g，95％)，mp 96.5～97.3 ℃。纯度 96.3％。

（3）3-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(5)

将90克（0.47摩尔）的4和900毫升85％磷酸缓慢加入到2升的三颈瓶中，随后缓慢滴加38克（0.52摩尔）的叔丁醇，并在搅拌下将温度缓慢升至80摄氏度。反应持续5小时后，薄层色谱法（TLC）显示反应完成，将反应液冷却至室温后缓慢倒入4.5升水中，搅拌20分钟后，用1.8升二氯甲烷进行两次萃取，合并有机层，随后用1.8升饱和氯化钠溶液进行两次洗涤。经过无水硫酸镁干燥后，进行抽滤，滤液减压浓缩，最终得到白色固体5，产率为108克（收率93％），熔点为127.3至127.9摄氏度，纯度为94.2％。

（4）4-叔丁基-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮 (6)

将105克（0.42摩尔）的5和1升二氯甲烷加入到2升的三颈瓶中，搅拌至溶解后，缓慢滴加63克（0.42摩尔）的三氟乙酐，搅拌10分钟后，再滴加105毫升三氟化硼乙醚复合物（含三氟化硼量在46.8％至48.8％之间，约0.78摩尔），加热回流反应1.5小时。通过薄层色谱法（TLC）监测反应进程，反应结束后冷却至室温，缓慢倒入2升冰水中，搅拌10分钟后，分离有机层，用500毫升二氯甲烷进行两次萃取水层，合并有机层，依次用2升水、2升饱和氯化钠溶液洗涤，经过无水硫酸镁干燥后抽滤，将滤液减压浓缩至干燥，得到类白色固体6，产率为90.5克（收率93％），熔点为131.5至132.2摄氏度，纯度为93.5％。

（5）1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮 (1)

向 5 L 三颈瓶中加入 6(90 g，0.39 mol)、冰乙酸(540 ml)，搅拌至溶清，加热回流。缓慢加入锌粉 (126.7 g，1.95 mol) 和 48％氢溴酸溶液 (253 g)，2～3 h 内加完。继续回流反应 72 h，TLC 显示反应完全后冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物缓慢倒入冰水 (500 ml) 中，控温不超过 30 ℃，用乙酸乙酯 (500 ml×2) 萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液 (250 ml)、饱和氯化钠溶液 (250 ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，所得 1 粗品 (70 g) 用 THF(140 ml) 加热回流溶解，经活性炭 (3.5 g) 脱色 30 min，抽滤，滤饼用冷 THF(10 ml) 洗涤，滤液搅拌下于0～ 5 ℃析晶4 h，抽滤，滤饼于 55 ℃鼓风干燥 6 h，得类白色结晶性粉末 1(58 g，85％)，mp 133.5～134.0 ℃。纯度 99.5％。

参考文献：

[1]毛白杨，王明林，夏正君等. 1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的合成工艺改进 [J]. 中国医药工业杂志， 2016， 47 (05): 534-536+552. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2016.05.004.

[2]黄志雄，吴成龙，桑志培等. 1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的合成新方法 [J]. 有机化学， 2012， 32 (12): 2368-2372.

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氯米帕明是一种常用于治疗抑郁状态、强迫性神经症和恐怖性神经症的药物。

可能出现的不良反应

在治疗初期，可能会出现抗胆碱能反应，如多汗、口干、视物模糊、排尿困难和便秘等。

中枢神经系统不良反应包括嗜睡、震颤和眩晕。还可能发生体位性低血压，偶尔出现癫痫发作、心电图异常、骨髓抑制或中毒性肝损害等。

禁忌症

严重心脏病、有心肌梗死发作史、癫痫、青光眼、尿潴留以及对三环类药物过敏的患者不适合使用氯米帕明。

药物相互作用

依那普利、费洛克汀、氟伏沙明、帕罗西汀、普罗帕酮、利托那韦、舍曲林、丙戊酸、安泼那韦、奎尼丁等药物可以抑制氯米帕明的代谢，增强其毒性作用。

醋奋乃静、氯丙嗪、氟哌噻吨、氟非那嗪、美索达嗪、五氟利多、奋乃静、奋乃静/阿米替林、哌泊噻嗪、丙丙氯拉嗪、丙嗪、三氟拉嗪与氯米帕明合用时，可能相互影响代谢，增加血浆水平和毒性。

苄普地尔、西沙比得、多菲菜德、格特氟长辛、格雷沙星、卤泛群、依布特利得、莫克罗卡辛、派迷清、索他洛尔、斯帕沙星等药物与氯米帕明合用，可能会导致Q-T间期延长，出现尖端扭转性室性心跳骤停。

与抗组胺药或抗胆碱药合用，药效可能相互增强。

与甲状腺制剂合用，可能互相增效，导致心律失常。

氯米帕明可增强沙美特罗的血管作用，增加心血管兴奋的危险性。

可降低抗凝药的代谢，增加出血的危险。

氯米帕明可抑制磷苯妥英钠、苯妥英钠的代谢，增加苯妥英钠中毒的危险性。

与奈福泮、奥氮平、曲马朵合用，可能导致癫痫发作。

奥昔布宁可诱导氯米帕明的代谢，降低其效果。

巴比妥酸盐可增加氯米帕明的代谢，可能降低其血清浓度，增强不良反应。

与胍乙啶、二甲苄胍、可乐定、胍那决尔合用，后者的抗高血压作用可能会被降低。

与含雌激素的药物合用，可能增加氯米帕明的不良反应，同时降低其抗抑郁作用。

与单胺氧化酶抑制药合用，可能引发高血压危象，甚至导致死亡。

与肾上腺素受体激动药合用，可能引起严重高血压和高热。

氯米帕明可降低癫痫阈值，与抗癫痫药合用时可能降低其抗癫痫作用。

异丙烟肼、异卡波肼、吗氯丙胺、烟肼酰胺、帕吉林、苯乙肼、丙卡巴肼、塞利吉林、托洛沙酮、苯环丙胺与氯米帕明合用，可能导致神经毒性、癫痫发作或5-羟色胺综合征。