4-溴-3, 5-二羟基苯甲酸是一种重要的化合物,本文旨在介绍有效的合成方法,帮助读者掌握合成4-溴-3, 5-二羟基苯甲酸的技术。
简述: 4-溴-3, 5-二羟基苯甲酸,英文名为4-Bromo-3,5-dihydoxybenzoic acid,外观与性状为是白色晶体, 溶于热水、丙酮等, 熔点272~273℃。,需放在阴凉处,干燥密封,室温保存。4-溴-3, 5-二羟基苯甲酸(Ⅱ)还是苄基嘧啶类药物溴莫普林的起始中间体。
合成:
许东芳等人以3, 5-二羟基苯甲酸(Ⅰ)为原料, 以水作溶剂经溴化反应合成了(Ⅱ), 并用质谱进行了表征。3, 5-二羟基苯甲酸(Ⅰ)溴化反应的主要产物是4-溴-3, 5-二羟基苯甲酸(Ⅱ), 但由于电子效应的影响, 还可能有副产物2-溴-3, 5-二羟基苯甲酸(Ⅲ), 2, 4-二溴-3, 5-二羟基苯甲酸(Ⅳ), 2, 4, 6-三溴-3, 5-二羟基苯甲酸(Ⅴ)等。具体步骤为:
将15.4克3,5-二羟基苯甲酸称取于烧杯中,加入120毫升水,在微热条件下搅拌至完全溶解,然后将溶液转移至1升三颈烧瓶中。在室温下,在4小时内滴加由16克液溴和400毫升水配成的溴水溶液。溴水滴加完毕后,将三颈烧瓶放入恒温水浴槽中,用(99±1)℃的水浴加热约45小时。冷却至室温后,用沸水浴减压蒸发至析出晶体,得到黄色晶体13克。用热水进行两次重结晶,静置后抽滤得到白色产物。将产物置于真空干燥箱中干燥,得到白色晶体11克,收率为44%,熔点为270~272℃。
在合成过程中,最佳的加热方式是采用水浴加热至(99±1)℃,这种条件下产物的生成最为理想,且产率最高(熔点约为272℃)。反应时间较长时,熔点约为272℃的产物的产率较高,最佳反应时间控制在45~50小时之间,此时反应基本达到完全。反应时间过短会导致反应不完全,从而收率较低。同时,Cannon等人指出,在最初的反应混合物中存在氢溴酸的条件下,采用水浴加热时,2-溴代物可能会发生重排反应转变为4-溴代物,因为2-溴代物的空间位阻效应远大于4-溴代物。
参考文献:
[1]许东芳.4-溴-3,5-二羟基苯甲酸的合成与结构表征[J].上海师范大学学报(自然科学版),2000,(03):63-66.
一种3,5-二羟基苯甲酸的制备方法,其具体步骤如下:
(1)首先进行磺化反应,将苯甲酸和质量浓度50%的发烟硫酸置于反应釜中,苯甲酸与发烟硫酸的质量比为1~2:1,在120℃条件下反应6小时,反应后降温至40~50℃,将反应物加到含饱和食盐水的普通反应釜中,再冷却至10℃,然后进行离心得到潮品,再用饱和食盐水打浆一次,再次离心后将得到的潮品进行烘干,得到磺化物;
(2)进行水解反应,将水加入不锈钢反应釜中,投入片碱后升温至280~300℃,将步骤(1)得到的磺化物投入到不锈钢反应釜中,在温度280~300℃,反应半小时,冷却至100℃得到反应产物,加水至反应产物全溶,然后将全溶后的反应产物转入酸析釜中,用稀硫酸将酸析釜中的全溶后的反应产物的pH值调至成为弱碱性的反应产物,然后对反应产物进行离心,离心后得到的滤饼用适量甲醇洗涤,母液减压至-0.08MPa,冷却至60℃,加入甲醇,对甲醇混合液进行离心,滤饼用甲醇洗涤,合并甲醇母液,回收甲醇至80~90℃,再减压半小时,加纯净水,升温回流至全溶后冷却至10℃以下得到全溶后的产物;
(3)将步骤得到的全溶后的产物转入结晶釜中,在结晶釜中反应1小时得到反应物,将反应物进行离心,将离心后的产物用冰水洗涤一次,将洗涤后得到的潮品进行烘干制得3,5-二羟基苯甲酸。
本发明反应流程及反应装置简单,操作简便,产品的收率较高,有利于工业化推广。
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本文旨在探讨用4-溴-3,5-二羟基苯甲酸合成溴莫普林的方法。通过深入研究这一合成过程,有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景:4-溴-3,5-二羟基苯甲酸是一种重要的医药中间体,常用来合成药物溴莫普林。
溴莫普林(brodimoprim,1)是Roche公司研制开发的二氢叶酸还原酶抑制剂,1993年首次在意大利上市。由于其优良的药物动力学性质和高达90%
的生物利用度,成为抗菌药物的新成员。临床研究表明,在治疗革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的呼吸道感染包括细菌性咽炎、扁桃体炎、窦炎、中耳炎和支气管炎等方面有较好的疗效,尤其适用于儿童。
合成溴莫普林:
以 4 溴 3,5 二羟基苯甲酸为起始原料 ,经甲基化、酯化、肼化、氧化得 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛 ,与丙烯腈缩合 ,再与硝胍环合可得溴莫普林。具体步骤如下:
1. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(3)
将化合物4-溴-3,5-二羟基苯甲酸23.3 g(0.1 mol),碳酸钠10.6 g(0.1 mol),丙酮200 ml加入反应瓶中,搅拌下室温滴加硫酸二甲酯50.5 g(0.4 mol),滴毕回流反应5 h, ,然后趁热抽滤,滤液减压回收至干, 得浅黄色固体25.3 g(收率92%)。
2. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰肼(4)
将3 27.5 g(0.1 mol), 85%水合肼7.5 g(0.15 mol), 碳酸钠1.06 g (0.01 mol) 加入反应瓶中,于50℃搅拌反应3 h,然后冷却至10℃以下,抽滤, 用水洗至近中性,得类白色粉末25 g(收率91%)。
3. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(5)
将铁氰化钾65.8 g (0.2 mol) 溶于200 ml水中, 配成铁氰化钾水溶液备用。将4 27.5 g(0.1 mol),25%氨水27.5 ml,聚乙二醇35 ml,水55 ml, 甲苯137 ml加入反应瓶中, 在搅拌下于室温滴加预先配制好的铁氰化钾水溶液,滴毕,再于室温反应1 h, 抽滤,分出甲苯层,依次用3%盐酸、5%碳酸钠、水洗。减压回收甲苯至干,得浅黄色固体15.7 g(收率64%)。
4. β-甲氧基-α-(4-溴-3,5-二甲氧基苯亚甲基)丙腈(6)
将27%甲醇钠溶液49 ml加入反应瓶中,于10℃以下慢慢滴加丙烯腈8 g(0.15 mol),然后加入5 24.5 g(0.1 mol)溶于无水甲醇52.6 ml的溶液, 回流反应3 h,在冰箱中冷却过夜,抽滤,用冷甲醇洗涤,得黄色砂状物6 21.8 g(收率71.3%)。
5. 5-[(4-溴-3,5-二甲氧基)苄基]-2,4-二氨基嘧啶(1)
将6 30.6 g(0.1 mol)溶于DMSO 30 ml中,然后加入27%甲醇钠61.2 ml,升温至70℃反应1 h,在搅拌下加入硝胍18.3 g(0.15 mol),然后边反应边蒸馏至内温110℃,于110℃继续反应1 h,再加入水30.6 ml回流反应0.5 h,冷却,抽滤,依次用水洗、乙酸乙酯洗、药用酒精洗,得黄色固体1 25.4 g,收率75%。
参考文献:
[1]林木荣,廖联安. 溴莫普林的合成 [J]. 中国新药杂志, 2005, (11): 73-75.
[2]徐林,俞雄,杭轶萍等. 溴莫普林的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2001, (10): 5-7.
[3]金熔,王尔华,杨友田. 溴莫普林的合成 [J]. 中国药科大学学报, 2000, (01): 3-4.
本文旨在探讨用3,5-二羟基苯甲酸甲酯合成3,5-二羟基甲苯的方法。通过深入研究这一合成过程,有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
简述:3,5-二羟基苯甲酸甲酯,英文名称:Methyl 3,5-dihydroxybenzoate,CAS:2150-44-9,分子式:C8H8O4,外观与性状:白色至灰白色结晶粉末。3,5-二羟基苯甲酸甲酯具有潜在的防治松树象天敌活性。
应用:合成3,5-二羟基甲苯
3,5-二羟基甲苯(DHT)又称地衣酚、苔黑酚,是合成白藜芦醇和联香豆素化合物的重要原料,也常作为显色剂用于各种化学检测。由于其所特有的抗真菌和抗细菌的生物活性,在医药领域有巨大的发展潜力。
1. 方法一:
以3,5-二羟基苯甲酸甲酯 (DHBE)为原料,经选择性催化加氢反应直接制备3,5-二羟基甲苯。:采用Cu∶Zn原子比为1∶2、还原温度为200℃的CuO-ZnO催化剂,在反应温度200℃和压力9 MPa条件下,反应时间1.6 h,3,5-二羟基苯甲酸甲酯的转化率为100%,3,5-二羟基甲苯的收率达到 87.4%。具体步骤如下:
(1)催化剂的制备
制备Ru-Sn-B/Al2O 3 和 CuO-Cr2O3 催化剂。采用共沉淀法制备CuO-ZnO催化剂:按Cu/Zn摩尔比配制硝酸铜Cu(NO3)2 与硝酸锌Zn(NO3)2 混合溶液,在强烈搅拌下加热至70℃,滴加Na2CO 3 溶液至pH=8,再加热升温至80℃陈化 2 h后,经过滤、水洗和干燥,于350℃焙烧2 h。
在流动H2气氛中和一定温度下,将上述催化剂前驱体还原活化,得到加氢反应催化剂。
(2)加氢反应
在300 mL不锈钢高压反应釜中,分别加入10 g 3,5-二羟基苯甲酸甲酯,120 mL无水甲醇溶剂和催化剂4.5 g,密闭高压釜并用H2吹扫数次置换空气。通入氢气至2.0 MPa,在搅拌下加热至反应温度,再通入H2至反应压力。在反应过程中,保持温度稳定,并且不断补充反应消耗的H2直至反应结束。经冷却后泄压,出料并滤除催化剂,即得。
2. 方法二:
陆樊委等人制备了Cu-Zn-Al催化剂,用于3,5-二羟基苯甲酸甲酯加氢反应。在反应温度200℃和压力8 MPa下,反应时间3h,3,5-二羟基苯甲酸甲酯的转化率为80.5%,3,5-二羟基甲苯的选择性为97.7%。具体步骤为:
(1)催化剂的制备
制备Cu-Zn-Al,Cu-Zn-Mn和Cu/SiO2催化剂。采用逆流共沉淀法制备了Cu-Al-Ba催化剂:按照一定的摩尔比称取一定量的Cu(NO3)2·3H2O、Al(NO3)3·9H2O、Ba(NO3)2,在烧杯中配成10% 的混合盐溶液,并称取一定量的沉淀剂(无水碳酸钠)配制成10%的Na2CO3 溶液,在80℃水浴锅中,强烈搅拌下将混 合盐溶液 滴加到沉 淀剂中,并控制pH值在8~9,在80℃水浴中老化3h后,经过滤,水洗和干燥,于550℃下焙烧2h。在H2气氛下,230℃还原上述的催化剂前驱体,冷却至温度用N2钝化,得到反应催化剂。
(2)加氢反应
在80mL间歇式高压反应釜中,分别加入原料,溶剂无水甲醇和催化剂。密闭高压釜,关闭进出气阀,先采用氮气置换出釜内的空气,再用氢气置换出氮气,然后通入2.0 MPa的氢气,并打开加热装置和搅拌器,程序升温至反应温度后,加压至反应压力。反应过程中,保持温度稳定,并且不断补充反应消耗的H2至反应结束。冷却后泄压,出料并滤除催化剂,即得。
参考文献:
[1]陆樊委,张伟,鲁墨弘等. 3,5-二羟基苯甲酸甲酯催化加氢制备3,5-二羟基甲苯及反应历程研究 [J]. 精细石油化工, 2015, 32 (02): 63-67.
[2]粟璐,朱志庆. 3,5-二羟基苯甲酸甲酯催化加氢制备3,5-二羟基甲苯 [J]. 上海化工, 2009, 34 (03): 6-10. DOI:10.16759/j.cnki.issn.1004-017x.2009.03.002