L-酪氨酸是一种重要的氨基酸，广泛应用于医药领域，用于治疗营养不良和缺乏酪氨酸的疾病等。为了更好地了解和掌握L-酪氨酸的制备方法和要求，本文将介绍L-酪氨酸的医药制备过程。
如何选择和准备原料？
制备L-酪氨酸需要选用高纯度的L-酪氨酸盐或从乳清中提取出的L-酪氨酸作为原料。在选择和准备原料时，必须严格控制其质量和纯度，并进行必要的预处理和加工，以确保原料的适用性和稳定性。
酸解和提取过程
制备L-酪氨酸需要进行酸解和提取，以从原料中提取出L-酪氨酸。在酸解过程中，必须控制温度、酸度等参数，以保证L-酪氨酸的稳定性和纯度。在提取过程中，需要选择合适的提取剂和提取条件，以提高L-酪氨酸的提取率和纯度。
结晶和精制步骤
为了提高L-酪氨酸的纯度和稳定性，制备过程中还需要进行结晶和精制。结晶过程需要控制温度、pH值等参数，以获得合适的结晶形态和结晶度。在精制过程中，需要进行多次的洗涤、过滤、干燥等处理，以去除杂质并提高纯度。
包装和贮存要求
制备完成后，L-酪氨酸需要进行包装和贮存。在包装过程中，必须选择适当的包装材料和方式，以确保产品的质量和安全。在贮存过程中，需要严格控制温度、湿度等环境条件，以避免L-酪氨酸受到不良影响。
综上所述，制备L-酪氨酸需要经过原料的选择和准备、酸解和提取、结晶和精制、包装和贮存等多个环节的处理和加工。医药从业者需要了解和掌握L-酪氨酸的制备方法和要求，以确保产品的质量和安全。
在处理化学物质时，了解其特性至关重要，尤其是在储存过程中。为了避免分解和危险反应，我们需要根据不同化学物品的性质来确定合适的环境和温度。
对于L-酪氨酸二钠这种化学物质，在储存时需要特别注意。库房应保持通风良好且阴凉，避免接触火源和热源。库房温度不得超过30度，否则存在风险。此外，应将其与氧化剂、酸类和碱类物质分开存放，切勿混存。选择防爆型照明灯和通风设施，并避免使用可能产生火花的工具和机械设备，以防止火灾等危险。还需考虑泄露后的处理问题，因此库房应配备相应的泄漏应急处理设备，并选择适当的收容材料。
在储存L-酪氨酸二钠时，操作人员应佩戴相关防护设备，如化学安全服、安全防护眼罩和手套。现场严禁吸烟，操作完成后应进行沐浴更衣。
通过以上介绍，我们了解到了L-酪氨酸二钠的储存方式。储存时需要注意库房环境和温度的要求，同时还需使用特定设备。务必重视储存过程中的安全措施。
在医药和化学领域，L-酪氨酸具有广泛的应用。作为许多重要次级代谢产物的前体，以及帕金森氏病药物L-DOPA的重要前体，L-酪氨酸的生产仍然面临着挑战，因为其生物合成途径复杂且调控困难。
之前的研究表明，失活tyrR基因和解除aroG和tyrA基因的反馈抑制是过量合成L-酪氨酸的常见方法。然而，本研究通过实验提出了新的观点，认为失活tyrR基因并不是过量合成L-酪氨酸的必要条件。相反，合适的补料策略和失活内运蛋白tyrP对于提高L-酪氨酸的产量更为有效。
图1：大肠杆菌中L-酪氨酸生物合成途径
（1）aroGfbr和tyrAfbr单基因过表达对酪氨酸产量的影响
本研究利用大肠杆菌BL21(DE3)和tyrR敲除菌株，分别过表达aroGfbr和tyrAfbr基因。结果发现，在L-酪氨酸的生产中，aroGfbr的过表达比tyrAfbr更为有效。然而，最佳菌株BTY1.1产生了大量的副产物L-苯丙氨酸，代谢通量分布不理想。
（2）aroGfbr与tyrAfbr、aroL或aroK两基因过表达对酪氨酸产量的影响
在野生型和tyrR敲除菌株中，分别过表达aroGfbr与tyrAfbr、aroL、aroK、aroBopt或aroE基因。研究发现，在本实验系统中，aroGfbr与aroL的组合效果最佳。推测aroL编码的酶催化莽草酸转化为莽草酸磷酸酯，是限速步骤。然而，任何过表达组合都未达到单独过表达aroGfbr的L-酪氨酸产量。
（3）aroGfbr、aroL与tyrAfbr或tyrC三基因过表达对酪氨酸产量的影响
在野生型和tyrR敲除菌株中，利用双载体系统和单载体系统检测aroGfbr、aroL和tyrAfbr或tyrC的过表达效果。结果发现，单载体表达系统效果较好，而tyrC对于L-酪氨酸的产生比tyrAfbr更为有效（注：tyrC是从运动假单胞菌中获得的基因，具有与tyrA相似的功能，但对L-酪氨酸不敏感）。
（4）删除酪氨酸特异性和芳香族氨基酸转运蛋白对酪氨酸产量的影响
在野生型和tyrR敲除菌株中，依次敲除tyrP（L-酪氨酸特异性转运蛋白）、aroP（芳香族氨基酸转运蛋白）、tyrP和aroP，并导入单载体三基因表达系统。研究发现，高产L-酪氨酸的三种菌株（BTY5.13，BTY2.13和BTY7.13）均失活了tyrP，表明失活tyrP有助于改善L-酪氨酸的生产。
（5）补料分批发酵
在5L生物反应器中，采用Exponential-to-DO-stat和DO-stat补料策略测定四种改造菌的效果。最佳菌株BTY2.13采用Exponential-to-DO-stat补料策略发酵，L-酪氨酸产量可达43.14g/L，转化率达0.107g/g。
表1：不同补料策略下改造菌的生长及产物合成情况
本研究发现，失活tyrR基因并非提高L-酪氨酸产量的必要条件。相反，选择合适的载体系统和补料策略，以及失活内运蛋白tyrP，对于过量合成L-酪氨酸更为有效。
在DO-stat补料模式下，未失活tyrR的菌株产生了较多的乙酸，表明其代谢发生了溢流，其机理仍需进一步研究和探索。
L-酪氨酸叔丁酯是一种氨基酸类衍生物，具有酸性的酚羟基和碱性的氨基结构。它常用作医药化学中间体，可用于制备复方氨基酸输液和多肽类药物。
图1 L-酪氨酸叔丁酯的合成路线
在氩气气氛下，将(S)-4-苄氧基苯丙氨酸叔丁酯（65.5毫克，0.2毫摩尔）溶解在四氢呋喃（2毫升）中，然后在零度下加入10%活性炭上的钯（10毫克）。接下来，用H2对反应体系进行鼓泡以取代空气，并在室温下在氢气环境中搅拌反应6小时。随后，过滤反应混合物以去除催化剂，并在真空下浓缩滤液。最后，通过硅胶柱色谱法（以乙酸乙酯为洗脱剂）分离提纯残留物，即可得到目标产物L-酪氨酸叔丁酯。
图2 L-酪氨酸叔丁酯的合成路线
在0度下，将L-酪氨酸（1.651克，10.0毫摩尔）溶解在乙酸叔丁酯（20毫升）中，缓慢地加入高氯酸（0.85毫升，15毫摩尔）。将得到的反应混合物在室温下搅拌反应12小时，然后用水（25mL）和1.0M HCl溶液（15mL）分别洗涤反应有机层。通过加入10%的碳酸钾溶液将水溶液调节到pH值9，然后用二氯甲烷（3 x 10 mL）萃取三次。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，并将滤液浓缩。最后，通过硅胶柱色谱法（以乙酸乙酯为洗脱剂）分离提纯残留物，即可得到目标产物L-酪氨酸叔丁酯。
L-酪氨酸叔丁酯可用作医药化学和有机合成中间体，可用于制备复方氨基酸输液、多肽类药物以及生物大分子。在有机合成转化中，氨基可以转变为叠氮基团，在氧化条件下还可以转变成肟单元。
[1] Ooi, Takashi et al Journal of the American Chemical Society, 125(17), 5139-5151; 2003
[2] Yin, Hang and Cheng, Kui PCT Int. Appl., 2012099785, 26 Jul 2012
O-苄基-L-酪氨酸是一种白色至灰白色结晶粉末，主要用于医药化工中间体。
首先，在100ml水中的溶液中分批加入冷却的氢氧化钾（40.0g，0.605mol）和L-酪氨酸（50g，0.275mol），同时保持内部温度在15-20℃。然后加入CuSO4·5H2O（42.75g，0.171mol）。将反应混合物加热至60-65℃并保持1小时，然后冷却至室温。接下来，向混合物中加入DMF（200ml），然后逐滴加入苄基氯（38.12ml，0.33mol）。将反应混合物加热至55℃并保持2小时，形成灰色固体铜络合物。将反应混合物加入水（500ml），过滤得到游离的O-苄基-L-酪氨酸灰色固体。用水洗涤直至滤液变为无色。将O-苄基-L-酪氨酸铜络合物湿饼与甲醇（800ml）在回流温度下搅拌1小时，过滤并用甲醇洗涤，然后在65℃的烘箱中干燥。向铜配合物中加入800ml水，然后加入稀HCl（50ml，在250ml水中），在室温下搅拌得到pR2-3。将固体过滤，用10％氨溶液（150ml）洗涤，并在65℃的真空烘箱中干燥，得到O-苄基-L-酪氨酸（46.0g，62％）。
O-苄基-L-酪氨酸可以用于制备其他化合物。例如，可以在565ml 1,4-二恶烷中的搅拌悬浮液中，向O-苄基-L-酪氨酸（45g，0.166mol）加入稀H2SO4水溶液（48.62g，0.496mol）。将反应混合物在冰浴上冷却至0℃，然后在0℃下以滴加方式向其中加入亚硝酸钠水溶液（57.24g，0.826mol，在80ml水中）。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物悬浮在100ml二异丙醚和1ml乙酸乙酯的混合物中，过滤得到固体，用二异丙醚洗涤，然后真空干燥，得到目标化合物（16.8g，37％）。
[1](WO2008010238) ANTIDIABETIC AZABICYCLO [3. 1. 0] HEXAN COMPOUNDS
本文将讲述合成Boc-L-酪氨酸甲酯的方法，期望为Boc-L-酪氨酸甲酯的合成与相关领域的应用提供参考思路。
简述：Boc-L-酪氨酸甲酯，英文名称：methyl (2S)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate，CAS：4326-36-7，分子式：C15H21NO5，密度：1.169 g/cm3。
L-酪氨酸是一种常见的天然氨基酸，作为人体的非必需氨基酸，不仅广泛存在于各类食品中，而且在制药、化工和化妆品工业中具有重要应用价值。利用L-酪氨酸作为原料可以合成多种抗糖尿病药物，如GW409544等。此外，酪氨酸不同位置的甲基化衍生物在天然产物和药物结构中被广泛发现，在研究活性肽及其构效关系方面扮演着重要角色。
合成：
相晨爽等研究了Boc-L-酪氨酸不同位置甲基化衍生物选择性制备方法。Boc-酪氨酸在不同碱存在下与碘甲烷和硫酸二甲酯等不同甲基化试剂反应，合成了Boc-L-酪氨酸甲酯、Boc-L-4-甲氧基苯丙氨酸甲酯和Boc-L-N-甲基-4-甲氧基苯丙氨酸等N/O-甲基化Boc-酪氨酸衍生物。合成路线如下：
其中Boc-L-酪氨酸甲酯的制备方法如下：
（1）Boc-L-酪氨酸(化合物1)的合成
在250mL两口烧瓶中，加入质量分数为3.8%的氢氧化钠水溶液110 mL，L-酪氨酸(50 mmol，9.05g)，滴加Boc-酐(0.1mol，22.3g)与叔丁醇(75mL)混合液，于室温下反应过夜。将反应液用正己烷洗涤(25mL×2)，将水相转移到250mL单口瓶中，加入浓氨水40mL，室温搅拌4h。冰盐浴下用质量分数为10%的硫酸氢钾溶液调至弱酸性，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥。减压浓缩，用乙酸乙酯-正己烷重结晶，再经抽滤、真空干燥得到白色固体，产物质量为13.8g，收率为98.8%。[a]D25=+2.5(c=2，HOAc)。
（2）Boc-L-酪氨酸甲酯(化合物2a)的合成
在两口瓶中加入化合物1(1.5mmol，0.27g)、无水乙腈55mL、无水K2CO3(1.5mmol，0.22g)，缓慢滴加溶有(CH3)2SO4(0.15mL，1.5mmol)的乙腈5mL，于35℃搅拌5h，旋蒸浓缩。加入50mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黏稠状产物0.37g，产率为85.0%。[a]D25=+51.9(c=1，chloroform)。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ:6.95(d，J=8.5 Hz，2H)；6.74(d，J=8.5 Hz，2H)；5.07(d，J=8.5Hz，1H)；4.56~4.52(dd，J=14.0Hz，J=6.0Hz，1H)；3.71(s，3H)；3.04~3.00(dd，J=13.5Hz，J=5.5Hz，1H)；2.98~2.94(dd，J=14.0Hz，J=6.5Hz，1H)；1.42(s，9H)。
参考文献：
[1]相晨爽,张晓芳,黄净等.Boc-L-酪氨酸N/O-选择性甲基化反应[J].河北科技大学学报,2014,35(03):233-236.
引言：
L-酪氨酸甲酯在生物化学和药物研发中具有广泛的应用。它不仅用于合成复杂的生物分子，还作为药物中间体和研究工具，帮助探索新药和生物活性物质。
简介：
L-酪氨酸甲酯，英文名称：methyl L-tyrosinate，CAS：1080-06-4，分子式：C10H13NO3，外观与性状：白色至灰白色结晶粉末，密度：1.21 g/cm3，沸点：330℃ at 760 mmHg，熔点：134-136 ℃(lit.)。L-酪氨酸诱导的抗伤害作用是由中枢δ-阿片受体和延髓脊髓去甲肾上腺素能系统介导的。L-酪氨酸甲酯的结构如下：
应用举例：
1. 制备苯并噁咗衍生物
牛誉博等人报道了一种苯并噁咗衍生物的制备方法，包括下步骤：（1）将L-酪氨酸甲酯加入反应容器内，并加入0.08g、1.28mmol硫酸钠搅拌，静置40分钟；（2）反应得到3-4-羟基-3-硝基苯基-2-三氟乙酰氨基丙酸甲酯，化合物在3MHCl/MeOH中加热回流20小时；（3）可以脱三氟乙酰保护得到S-2-氨基-3-4-羟基-3-硝基苯基丙酸甲酯盐酸盐，收率90%；（4）氨基用Boc保护后与中间体11成二乙氧膦酰基苯并噁唑6，收率约为45%；（5）6与中间体醛12对接后得到7，再经Pt还原双键得到8、去Boc即得到氨基酸甲酯9，两步总收率76%。
2. 制备胰岛素增敏剂
钟天桂等人报道了一种胰岛素增敏剂的制备工艺，包括:2-(4-氟苯甲酰基)环己酮、L-酪氨酸甲酯、二氧六环和甲苯混合，通入氮气反应，再进行蒸馏程序，加入苯甲醚及钯/碳进行反应，得到第一产物。第一产物与二氯甲烷混合，将甲基磺酰氯及吡啶加入反应，蒸馏去除二氯甲烷，得到第二产物。第二产物、四氢呋喃及1,2-二溴乙烷混合反应，利用水稀释得到第三产物。第三产物、盐类、氯化亚铜、咔唑、8-羟基喹啉及二甲亚砜混合反应，用水稀释及乙酸乙酯萃取，蒸馏除去乙酸乙酯，得到最后产物2-[2-(4-氟苯甲酰基)苯胺]-3-[4-(2-咔唑基乙氧基)苯基]-丙酸甲酯，收率为47％，最后产物与咔唑的对接中，可以避免新型胰岛素增敏剂西格列羧的合成反应的酯有水解的情况发生。
3. 制备R-（＋）-α-环己基扁桃酸
袁汉等人报道了一种R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法，具体包括：S1.反应：反应釜中加入乙腈、水、α-环己基扁桃酸、L-酪氨酸甲酯，反应后降温过滤，固体用于回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸，滤液备用；S2.分离：滤液减压浓缩得油状物，向油状物中加入甲苯和水，静置分层，有机相用于下步操作；S3.析晶：包括一次析晶和二次析晶；S4.干燥：将一次析晶和二次析晶所得R-（＋）-α-环己基扁桃酸在温度≤50℃的条件下干燥，制得干品R-（＋）-α-环己基扁桃酸。
4. 制备S-(+)-α-环己基扁桃酸
胡珊珊等人以L-酪氨酸甲酯为拆分剂对α-环己基扁桃酸进行拆分得到S-型对映体。采取在低温下加料，等反应完毕后再升温到回流并冷却结晶的方式，减少了副产物的生成。最佳条件为 :乙腈与水质量比为10∶1，CHMA与L-TME摩尔比为1∶0.75，得到S-CHMA的收率为理论收率的83.2%，光学纯度大于97%。
5. 合成酰胺类化合物
吴通荣等人选取原儿茶酸和胡椒酸两种羧酸化合物，通过酰胺键与L-酪氨酸甲酯、D-酪氨酸甲酯、章胺、多巴胺4种具有生物活性的胺类的化合物偶联，成功合成了8个新型酰胺类化合物。
参考：
[1] 牛誉博. 一种苯并噁咗衍生物的制备方法. 2016-02-10.
[2] 南通恒盛精细化工有限公司. 一种胰岛素增敏剂的制备工艺. 2015-07-01.
[3] 成都百事兴科技实业有限公司. R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法. 2014-05-07.
[4] 胡珊珊,吴怡祖,史美仁. 以L-酪氨酸甲酯为拆分剂制备S-(+)-α-环己基扁桃酸[J]. 南京工业大学学报（自然科学版）,2005,27(1):37-40. DOI:10.3969/j.issn.1671-7627.2005.01.008.
[5] 吴通荣,简荣超,陈小乐,等. 新型酰胺类化合物的合成及其生物活性[J]. 合成化学,2021,29(1):65-70. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.19390.
N-乙酰-L-酪氨酸，英文名为N-Acetyl-L-tyrosine，是一种白色至类白色固体粉末，在常温常压下可溶于水和醇类有机溶剂。它是一种氨基酸衍生物，可用作有机合成中间体和医药分子基础原料，例如可用于合成抗癌药物尼拉帕尼。
N-乙酰-L-酪氨酸具有酸性和酸性物质的通用理化性质，可发生缩合反应得到相应的衍生物。对强氧化剂较为敏感，容易发生分解变质反应。
在反应烧瓶中将TsOH加入到N-乙酰-L-酪氨酸溶液中，加入N-卤代琥珀酰亚胺，反应后纯化得目标产物分子。
N-乙酰-L-酪氨酸可用于合成抗癌药物尼拉帕尼的中间体，具有在药物开发和治疗领域中的潜力。
[1] Bovonsombat, Pakorn; et al Tetrahedron Letters,2008,49,7008-7011.
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