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药物临床前研究之毒代动力学的研究内容？毒代动力学是药物临床前研究的重要内容，作为药代动力学和毒理学的交叉学科，毒代动力学是临床前研究推进至临床研究的桥梁和工具。毒代动力学研究的基本目标是展示在安全性评价中新药在试验动物体内的系统暴露水平，及其与给药剂量的相关性和随时间变化的过程。其研究一般包括在毒性研究中的单剂量研究、多剂量研究、组织分布研究、遗传毒性研究、致癌试验中的研究、生殖毒性中的研究以及特殊药物如生物技术药物的毒代动力学研究。毒代动力学是以药代动力学研究为基础，借助其方法和手段，为药物安全性评价工作提供帮助，按照GLP规范研究行为。随着新药研究的深入，不少待选化合物(包括小分子和大分子)因为安全性问题在研发过程中被淘汰。因此只有对新化合物进行了充分的药物临床前研究，才可能考虑药物是否可进入临床试验。而毒代动力学研究已经成为新药安全性评价中毒理学研究的重要手段之一。美迪西在药物安全性评价方面有专业的团队和实战经验，可提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物安全评价研究，毒理学研究可按照非GLP或者GLP标准执行。毒代动力学研究通常伴随毒性试验进行，包括测定血浆(全血或血清)中原型化合物和(或) 代谢物的浓度时程变化。测定血浆(或全血或血清)AUC，C_(max)和C(time)是毒代动力学研究中评价药物暴露水平最常用的参数。通常以非血浆蛋白结合(游离型)的药物浓度来评价暴露。毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆(血清或全血)浓度或AUC表示。毒代动力学的研究内容主要如下： 1、单剂量毒性研究中的毒代动力学研究单剂量毒性研究中的毒代动力学研究有助于确定试验剂量方案的选择，有助于预测给药期间的药物全身暴露的速度和程度以及持续的时间。药物的单剂量毒性研究一般是在药物临床前研究的早期阶段，生物分析方法也尚未完全建立和验证，因此不可能在这一阶段进行较正式的毒代动力学研究，仅在必要时，在这一研究中，采样测定血浆药物浓度，或待方法确定后进行样本分析。或在单剂量毒性试验出现问题后，再另行进行毒代动力学研究。 2、多剂量毒性研究中的毒代动力学研究多次给药毒性研究设计的原则一般是试验方案和试验动物的选择应与药效学研究和药物动力学研究相符合的原则。多剂量毒代动力学研究应纳入于整个毒性研究的设计中，如果对药物全身暴露难以预测时，应在长期毒性研究之前进行多剂量给药的毒代动力学研究，观察第一天给药和最后一天给药的浓度差异，确定稳态浓度和AUC 的变化。如能与长期毒性试验结合进行毒代动力学研究，在试验前期，对适宜剂量水平的全身暴露过程进行检测，在后期要依前期试验的结果确定测定方案，一般在长期毒性试验的第一天和最后一天给药后测定药物浓度，观察AUC 和稳态浓度变化，以保证测定结果能解释毒性试验的结果。 3、组织分布研究 ICH 三方认同将单剂量给药的组织分布研究作为临床前药物安全性评价的组成部分，主要原因如下：（1）在单剂量时出现或揭示药物或代谢物在器官或组织蓄积时，其半衰期显著超过血浆半衰期，而且是毒性试验给药时间间隔2倍时，多剂量给药的组织分布研究是必要的；（2）在药代动力学和毒代动力学研究中循环内药物或代谢物的稳态水平显著高于单剂量给药研究时所预测的浓度，应考虑进行多剂量的组织分布研究；（3）单剂量组织分布试验和药理试验中，关键性组织分布与组织病理变化有关时，应考虑进行多剂量组织分布研究，以解释作用或毒性的靶器官和组织分布的关系；（4）希望开发具有特异性分布的靶向释放药物时，多剂量给药组织分布研究是适宜的和必要的。 4、遗传毒性研究中的毒代动力学研究 1987 年欧共体、1989 年日本和1993 年美国分别指定了遗传毒性研究指南。1995 年三方达成协调议程，指定指导原则被三方采用。对于体外遗传毒性试验为阳性的化合物，应通过不同方法证明体内药物暴露水平。通过测定血浆或全血的药物和相关物质的浓度水平，测定骨髓药物，用自显影评价组织药物暴露情况。体外阴性的化合物(无遗传毒性) 体内系统的药物暴露试验以论证药物靶器官组织的暴露水平。对于体内遗传毒性出现阴性结果，毒代动力学可以较好地描述所用动物种属的药物全身暴露水平和特定组织药物暴露情况。 5、致癌试验中的毒代动力学研究根据1990 年的毒性研究指南，日本规定用药6 个月以上的药物，美国规定用药3 个月以上的药物，欧共体规定用药6 个月和6 个月以上的药物要进行致癌试验。现在同意规定用药6 个月的药物均要进行致癌毒性试验。在致癌试验中的毒代动力学研究，所得数据有助于致癌试验合理地选择动物、给药方法和给药剂量。理想的试验设计应保证致癌试验所用剂量能产生一系列的全身毒性。在致癌试验的不同阶段，对适当剂量水平原形药物或其代谢物达到全身药物暴露程度进行评价。毒代动力学数据对于缺乏临床资料的情况下，有助于剂量的选择，也有助于理解非线性动力学过程所致的毒性解释。 6、生殖毒性中的毒代动力学研究在动物药物动力学研究完成之后获得了一定的药物动力学资料，为开展药物的生殖毒性研究选择动物和给药方案打下了基础。妊娠动物在妊娠期和授乳期的药物动力学过程与正常动物有差异，在生殖毒性试验中，一般对具有胚胎毒性和新生仔毒性的药物，研究毒代动力学是有价值的，所提供的资料对解释这类毒性是有意义的。因此，在试验中应采集母体，不同天数的胎儿和新生仔标本测定药物或活性代谢物的浓度变化过程，获得全身暴露数据。 7、生物技术药物的毒代动力学研究生物技术药物的药物动力学研究和毒代动力学研究不适用一般药物的研究方法进行评价。由于免疫介入的清除机制对其动力学改变可能会影响药理作用。在可能的情况下，进行毒性研究时应进行毒代动力学研究，监察药物暴露情况。试验应使用与临床应用一致的药物，按临床预计的给药途径和剂量设计试验。可根据情况研究单剂量用药、多剂量用药的毒代动力学研究。在使用放射性标记药物进行试验时应保持其生物活性。要考虑放射性物质的脱落对结果解释带来的误导。毒代动力学在药物临床前研究中，可以探讨药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行其他毒性试验提供依据，也为今后临床用药以及药物过量的诊断、治疗提供依据。查看更多 2个回答 . 19人已关注

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洗涤剂配方如下：6501，AES,十二烷基苯磺酸钠，NaCl...？ 洗涤剂配方如下：6501，AES, 十二烷基苯磺酸钠，NaCl。刚开始是可以的，为什么过了几天以后就变质了呢？没有清洗作用了？谢谢啊！查看更多 4个回答 . 18人已关注

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蒸汽消耗的问题？ 装置处于暂时停工状态，蒸汽的日消耗量和环境温度有一定的规律，环境温度低日耗量就低，环境温度高日耗量就高。请问这是为什么？查看更多 1个回答 . 6人已关注

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为什么细胞饥饿后仍旧能检测到增值信号？实验最近遇到一个很大的问题，我一共做了四个细胞系，两个正常，两个肿瘤，铺板后饥饿细胞后加刺激，但是我发现我饥饿6、12、24、48小时后，对照里仍旧有p-ERK,P-AKT的表达，而且应该与抗体无关，同实验的人做用同样的抗体就没有问题，很奇怪是怎么回事？查看更多 1个回答 . 14人已关注

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酰氯与炔的反应机理？ 求助，邢大本中酰氯与炔的反应机理是啥查看更多 2个回答 . 7人已关注

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6-苄氨基嘌呤的合成？中间体是 6-氯嘌呤，用次黄嘌呤合成6-氯嘌呤的时候有一步是投入碎冰水解（小试实验），求问大佬们，如果扩展到工业反应的时候碎冰水解能用冰盐水降温代替吗？查看更多 2个回答 . 18人已关注

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草酰氯和羧基反应？ 我的草酰氯是大过量的，反应一小时后，取样溶在甲醇里点板原料点还是有，没有反应完全。查看更多 1个回答 . 11人已关注

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生物化学？ 考研复习生物化学哪版的比较好? 查看更多 4个回答 . 20人已关注

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如何检验封管反应中的气体氛围有没有生成氢气? 如题，怀疑反应体系有1当量的氢气产生，看了很多文献，有报道用GC检测的。请问这个GC检测氢气的话，对仪器有什么要求吗？比如检测器的种类什么的。因为没接触过这个，所以来请教，有简单操作方法指导就更好了！谢谢各位大佬！查看更多 1个回答 . 2人已关注

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磷酸奥司他韦干混悬剂的持证商和生产商及对应的名称和地址是什么呢? 请教各位：磷酸奥司他韦干混悬剂Tamiflu的持证商和生产商及对应的名称和地址分别是什么呢？谢谢！查看更多 2个回答 . 6人已关注

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请问如何腐蚀TiO2? 用氢氧化钠溶液试过，但不行（先加水，后加氢氧化钠固体）。导师说，不可以使用浓硫酸，因为会把里面所需要的物质也反应掉。我看有同学说熔融氢氧化钠可以。想问问大家，有没有做过这方面实验的，怎么才可以腐蚀TiO2？查看更多 2个回答 . 2人已关注

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锂离子电池析锂是石墨负极（铜）吗？ 求教，商业锂离子电池析锂的是石墨负极吗，涂在铜上的电极吗，谢谢查看更多 1个回答 . 6人已关注

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有关全电池组装测试问题？本人使用商业化钴酸锂做正极，自己做的复合相氧化铁为负极（以钴酸锂的容量远高于复合相氧化铁来配比，电位窗口是1-3.9），组装成全电池之后测试，发现没有容量，跪求大神帮忙解答，非常紧急，感谢感谢查看更多 3个回答 . 4人已关注

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聚羧酸工艺与配方比#？ 聚羧酸里的vc跟双氧水，巯基丙酸在反应釜里起什么作用，有知道的帮帮忙，急急急# 查看更多 1个回答 . 15人已关注

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一般电池的容量越大，电阻越小? 这个是什么意思，电极厚度变厚了，容量也会增大，这样电阻一般增大吧？查看更多 1个回答 . 5人已关注

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求助论文是否被SCI收录？ 2018年10月份被接收，在Web of Science 也可以查到，但是图书馆检索不出报告，想问一下有没有被SCI收录，为啥没检索出来。 Title: Performance of amorphous CoSx/oxygen vacancies ZnO heterojunction photocatalytic hydrogen evolution Authors: Li Yanru Publication year: 2019，1 pages: 246-258 DOI: 10.1007/s10854-018-0287-3 Source title: JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE-MATERIALS IN ELECTRONICS 谢谢各位，我有急用查看更多 1个回答 . 12人已关注

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求前辈帮忙解析几张碳化物衍射花样？材料为Cr-Mo-V-Mn元素的低合金钢，组织为贝氏体。第一组图片显示的是长条状碳化物，推测为Fe3C，我自己的标定结果如下图。但d值和PDF数值最大误差达到0.33A，角度最大误差达到4°左右。感觉不一定对。第二组图片显示的是粒状碳化物，推测为M23C6，花样中也显示了基体（α-Fe?）的花样。对于基体，我按照Fe3C的PDF数据标定出来了，误差很小，d值误差约0.06A，角度误差约为3°。但是碳化物的花样和M23C6 的数据对不上，请高手指教~ 另外，想听听专家对我拍的照片质量、标定结果是否正确做出点评。不胜感激！第一组碳化物1.jpg 第一组自己标定结果.jpg 第二组碳化物.jpg 第二组碳化物标定结果.jpg查看更多 1个回答 . 18人已关注

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离心式压缩机故障。四段，五段出口流量压力降低。？我装置有一台离心压缩机，最近突然间四段.五段出口流量和压力降低，吸入压力升高。汽轮机调速阀门明显变小由60%降低至45%。现在初步判断可能是前三段有堵塞。但是没有确实的证据，请教各位朋友有没有什么好的办法?查看更多 2个回答 . 19人已关注

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等离子喷涂设备咨询？各位大神，关于等离子喷涂设备领域，国内外有没有哪些比较有名气，设备质量过硬的厂家及品牌推荐。喷涂的粉末的粒径大概在38~150微米，大气等离子喷涂。非常感谢！查看更多 1个回答 . 11人已关注

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冷凝水泵？冷凝水泵的机封一般能用多长时间？我们的冷凝水泵机封经常坏，水温90左右，有时候密封圈坏，有时候密封面坏。密封圈硅胶氟胶的都用过，机封材料为SiC的，是不是材质不合适啊，大连二耐的泵应该可以的，不知怎么的这台泵让我崩溃了查看更多 6个回答 . 13人已关注

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简介

职业：上海龙翔生物医药开发有限公司 - 给排水工程师

学校：兰州城市学院 - 化学系

地区：湖南省

个人简介：Let me make you whole life youth.[愿我许你一生青涩年华。]查看更多

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