含量均匀度测试失败？各位前辈，我现在遇到一个自己不太懂的问题，希望各位前辈能够给出一些宝贵的意见 问题如下： A GMP manutacturing site has had to stop manufacture of an immediate release tablet due to a number of batches failing content uniformity. Describe the materials science approach and main focous areas you would take to investigate and resolve the issue.查看更多6个回答 . 9人已关注
难溶药物解决策略之固体分散体？固体分散体的发展历史 固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质，类似于液体系统的溶液或混悬液。固体分散体的概念最早由Sekiguchi和Obi提出，时至今日已近60年，在此期间，固体分散体已经发展了三代，第一代是以尿素等结晶性物质为材料，第二代则是PEG、PVP等为材料，第三代则以 表面活性剂 为材料，近年上市的固体分散体则以HPMC或HPMCAS为载体的居多。 固体分散体制备 根据固体分散体的制备原理，可将固体分散体分为低共熔型、固体溶液型和共沉淀物。固体分散体是一种极难控制的工艺技术，药物在在固体分散体中，微晶态、胶体态、无定型态和分子态往往同时存在，工艺的不确定性往往会引入高溶出风险和稳定性风险。 熔融法 熔融法顾名思义是将药物和载体按比例制成低共熔体或固体溶液，然后迅速冷却使其形成固体分散体。这种工艺往往对原料和载体的要求比较高，要求API和载体同时融化或API溶解在融化的载体中而二者不能降解。得益于近年来材料科学和机械设备的高速发展，热熔挤出和热熔吸附工艺已经成熟，成功的固体分散体中基本检测不到结晶药物的存在。 溶剂法 溶剂法是最传统的固体分散体制备方法，将载体和API共溶于良性溶剂中，然后蒸干溶剂得固体分散体。这种方法操作简单，设备廉价，比较适于实验室制备，缺点在于因为固体分散体过程不够剧烈，固体分散体中微晶态、胶体态比例较高，而且工艺无法线性放大，工艺稳定性难以保障。喷雾干燥技术的应用很大程度上解决了这一问题，但成本较高，不太适合用于有机溶剂系统，而且工艺中挥发溶剂的处理也是一大问题。 机械分散法 机械分散法制备的固体分散体与上述方法制备的固体分散体有本质的区别。因为机械分散法是通过强大的机械能将药物颗粒高度分散于载体中，这种方法得到的产品API主要处于微晶态，增溶能力有限。将API和辅料（如乳糖、 微晶纤维素 ）共粉碎是制剂学中最常用的方法，操作简单，易于控制。目前粉碎机械已经相当发达，使用 机械粉碎机 可将粒度粉碎至10微米以下，气流粉碎机可粉碎至5微米以下，使用均质机，可将粒度控制到1微米以下。 固体分散体的应用 制备固体分散体的目的是促进难溶药物的溶出，以增加生物利用度。最理想的固体分散体应没有药物的晶体存在，即完全地无定型态。无定型态是药物分子的高能态，溶解度与结晶的药物分子相比，溶出高达数倍，甚至数百倍。对于BCS2类的药物，制备固体分散体的一种非常理想的解决方案，因为这种产品溶出是限速因素，一旦溶出问题解决，生物利用度便能大幅提高。对于BCS4类的产品，则需要研究吸收速率和溶出速率的相关性，否则即便通过固体分散体增溶，药物也会在胃肠道重结晶而直接随粪便排出体外。 固体分散体的老化严重限制了固体分散体技术的使用，因为难溶药物的无定型态是高能态，高能态必向低能态转化，也就是析晶或转晶。尽管近年来制剂辅料已经得到很大发展，可以很好地抑制转晶或析晶过程，但这一过程仍然存在，长期稳定性中溶出下降是必然的趋势。正因为此，固体分散体的有效期一般相较普通片剂短，大大增加了药物的流通成本。尽管如此，固体分散体是解决溶出的最佳、最廉价手段，有文献报道市售药物中超过40%的是难溶药，而试验中的药物这个数字是60%，因此固体分散体技术大有可为。FDA批准的固体分散体药物如下表所示： FDA批准的固体分散体 参考文献： 崔福德，药剂学 第七版，人民卫生出版社 Shrawan Baghel，et al. Polymeric Amorphous Solid Dispersions: A Review of Amorphization, Crystallization, Stabilization, Solid-State Characterization, and Aqueous Solubilization of Biopharmaceutical Classification System Class II Drugs, Journal of Pharmaceutical Sciences 105 (2016) 2527e2544 Heidi M. Mansour, et al. Materials for Pharmaceutical Dosage Forms: Molecular Pharmaceutics and Controlled Release Drug Delivery Aspects.Int. J. Mol. Sci. 2010, 11, 3298-3322 Sandeep Kalepu et al. Insoluble drugdeliverystrategies:review of recentadvancesandbusinessprospects.Acta PharmaceuticaSinicaB2015;5(5):442–453 Rutgers, NJ.Solid Dispersions New Approaches and Technologies in Oral Drug Delivery Controlled Release Society Sanjoy Kumar Das. et al. Solid Dispersions : An Approach to Enhance the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs.International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Technology.1(1),37-46 Yanbin Huang et al. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs.Acta Pharmaceutica Sinica B 2014;4(1):18–25 吕祎凡等 难溶性药物给药策略的研究。研发前沿：2009；2（1）：41-45 因为图片不能粘上，如需看图，请点击原文：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... b8a1b7822e54d7f8#rd查看更多6个回答 . 6人已关注
第1天
关注盖德视界
添加小助手
