一致性评价中BE试验豁免的机遇与挑战？近日，CFDA发布《人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）》（以下简称《指导原则》），并将该指导原则与一致性评价工作关联在一起。一石激起千层浪，众多厂家正在为高额的生物等效性（BE）试验费用一筹莫展时，像是抓住一根救命稻草，看到了一线曙光。虽然《指导原则》内容繁杂，可操作性并不强，但从字面意义上来理解，给业内释放了一个强烈的信号：有不做BE的机会！-我们只是好文章的搬运工，传播原作者文章与大家分享。 本人也是对此政策充满期盼，确实在临床核查风暴之后，想要开展BE试验困难重重，找不到机构，价格高昂，对于一些中小企业来说，确实是灭顶之灾。作为研究人员出身，免不了职业病发作，想要去考证一下这个《指导原则》到底能为我们的一致性评价带来什么样的机遇和挑战，翻阅了FDA、WHO和EMA关于生物等效性豁免（Biowaiver）的官方指导原则，并详细翻译和摘抄了FIP（）公布的43个推荐化合物，查找了被EMA接受的Biowaiver申请的8个化合物批准信息。随着文献查找和解读的深入，对生物等效性豁免在一致性评价中的可行性越来越持怀疑态度。且看后面的正文分析。 一、FDA、WHO和EMA对Biowaiver申请范围的限制 各种官方指南中，只有加拿大的指南有明确限定Biowaiver的申请范围，摘录如下： A.Biowaivers for comparative bioavailability studies in support of the bioequivalence of subsequent-entry products to the Canadian Reference Product; B.Biowaivers for bridging studies where the formulation to be marketed is diferent from the formulation used in the pivotal clinical trials; C.Biowaivers for studies in support of significant post-approval changes and product line extensions (for example, if a new strength is added to the range of a subsequent-entry product by comparing with the same strength in the reference range, a biowaiver would be considered.); D.Biowaivers for comparative bioavailability studies in support of Drug Identification Number (DIN) Applications. 从上文可以看出，新申请的仿制药确实可以申请Biowaiver（第一条），但更多适用于桥接试验、规定范围内的变更（如场地、设备等）以及不同规格。 二、FDA、WHO、EMA和FIP推荐与接收的豁免申请 1、FIP推荐的豁免申请 截止到目前为止，在FIP官网上公开的豁免综述涉及的化合物共有43个，现对其中32个进行归纳和概述。但是，该网站公开的化合物仅为“推荐”，而不是各国药监机构认可或批准的化合物。 归纳如下： 从化合物来说： （1）5个API不能豁免生物等效性试验。 环丙沙星 、呋塞米、甲氟喹和利福平在小肠部位典型pH值范围内的溶解性过低，不能免除生物等效性试验。有许多文献报道呋塞米和利福平的上市制剂生物不等效，且无法用溶出度结果解释。尽管奎宁最高剂量的溶解性满足BCS标准，但是所有上市制剂在pH 6.8时的溶出非常缓慢，不符合“快速溶出”标准，而且在有效治疗浓度附近存在剂量相关的毒性。 乙酰唑胺 的溶解性数据不确定，且可能存在剂量相关毒性。奎尼丁则由于治疗指数窄，存在严重不良反应，不能豁免生物等效性试验。 （2）乙胺丁醇和吡嗪酰胺的治疗指数较窄，但是如果在说明书中明确标识了不良反应和发生不良反应后的处理办法，批准生物等效性豁免后带来的患者风险可控，所以可以批准。 （3）阿米替林、奎宁和维拉帕米在pH 7.5时离子化不够充分，影响BCS分类确定，造成其不符合FDA高溶解性标准，但符合WHO和EMA的标准。考虑到这几个药物在胃肠道前段，pH偏酸性（胃部）或接近中性（十二指肠和空肠的平均pH值为6~7）中溶出快速，更适合用pH 6.8的溶解性来判断。所以推荐阿米替林和维拉帕米豁免生物等效性试验。奎宁则由于存在剂量-毒性相关性，不推荐Biowaiver。 从BCS分类来说： （1）BCS I类：14个API中，12个可Biowaiver，2个因NTI不可Biowaiver （2）BCS II类：5个API中，3个可Biowaiver，2个不可Biowaiver（仅WHO参考，FDA和EMA不赞同豁免BCS II类药物） （3）BCS III类：10个API中，7个可Biowaiver，3个符合额外条件要求（如超快速溶出、说明书中明确警告存在的毒副作用）时可Biowaiver（WHO和EMA参考，FDA不赞同） （4）BCS IV类：2个API，不可Biowaiver （5）无法确定BCS分类：1个API 综上所述，是否批准Biowaiver，不可一概而论，没有统一化的评判标准，需要“一事一议”。需要权衡每一个药物在批准生物等效性试验豁免之后带来的风险和收益。 2、EMA接受的豁免申请 截至到2015年1月，共有8个化合物被EMA接受，分别是Almotriptan（阿莫曲坦）、Capecitabine（卡培他滨）、Levofloxacin（ 左氧氟沙星 ）、Lormetazepam（氯甲西泮）、Memantine（美金刚）、Moxifloxacin（莫西沙星）、Temozolomide（替莫唑胺）、Tramadol/Paracetamol（曲马多/扑热息痛）。 那么，在这8个被接受的豁免申请中，究竟是什么个情况呢？就以Temozolomide（替莫唑胺）为例，通过检索公开文献可以查到： 通过解读这段文字，我们不难发现，这里所谓的Biowaiver其实是厂家在进行了250mg规格生物等效性试验之后，基于处方、辅料、BCS分类考量，申请小规格豁免生物等效性试验。 换句话说，这不算是“我们理解上的那种豁免”，而是不同规格之间的Biowaiver。类似的情况还出现在其他几个化合物中，在此不再一一论述。 3、日本的情况如何 引用文献中的原文“Japan, notably, is a country that does not yetallow approval of drug products using the BCS-based biowaiver procedure”。 也就是说，日本没有基于BCS分类的生物等效性豁免程序。 三、总结 通过分析FDA、WHO、EMA关于Biowaiver的官方指导原则，FIP的推荐化合物，已经各种文献，我们可以发现一个问题。虽然在基于BCS分类的生物等效性豁免中都提到了符合条件的仿制药可以申请豁免，但是到目前为止，仍未找到一个成功的案例。 那么对于我们的一致性评价工作，是不是《指导原则》就没有任何参考价值了呢？只是一纸空文？ 事实上，并不是如此。对于我们的基于在哪里？应该将豁免政策应用于我们的多规格评价中。例如某一致性评价品种，包含5mg、15mg、40mg、100mg四个规格，那么我们在制定BE研究方案时，如果各方面都符合豁免申请的条件，那么就可以只开展100mg的BE试验，另外三个规格均申请豁免。查看更多3个回答 . 11人已关注
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