醋酸甲脒，白色结晶，熔点162～164℃。主要用作药物富雪定的中间体4-羟基-5-氟嘧啶的合成，还可用于合成具有生物活性的含嘧啶环的抗肿瘤药物、抗真菌药物，具有广泛的发展前景和应用价值。

有哪些醋酸甲脒的合成方法？

据文献报道，醋酸甲脒的合成主要有以下方法：

1、胺催化加氢。WEISS STEFAN DR等在Ger.Offen.，3808767报道，在醋酸存在下，使用催化剂催化加氢，还原氰胺得到醋酸甲脒，在此环境下催化剂容易溶解在溶液中，造成产品颜色深，不能得到纯品。

周阳等(在文献《催化氢化法制备醋酸甲脒的研究》《工业催化》12(9)，39-41；2004)对催化剂进行了改进，外观有所改善，但是存在催化剂成本高，使用寿命短的问题。

2、原甲酸三乙酯与醋酸及氨气反应。这个方法报道较多，OGURA NAOHITO等在Jpn.Kokai Tokkyo Koho，2005126332中；ITTERVON FRANZ-ALBERT等在Ger.Offen.，4001160中；以及THEIS CHRISTOPH等在Ger.Offen.，4422273中报道，原甲酸三甲酯与醋酸混合，在不同的温度及溶剂存在下，通入氨气，收率84～95％，产品纯度高，制备方法简单，但是由于使用价格较高的原甲酸三乙酯，产品的成本很高，这个方法，只适合于实验室的制备，不适合工业化大生产。

本发明的内容是什么？

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足，提供一种新的制备醋酸甲脒的方法，工艺比较简单、收率较高，成本比较低。

本发明是一种制备醋酸甲脒的方法，其特征在于首先由氢氰酸、无水脂肪醇和无水氯化氢进行成盐反应，生成亚胺基甲酸烷基酯的盐酸盐，再与醋酸铵进行盐交换反应，生成氯化铵和亚胺基甲酸烷基酯的醋酸盐，亚胺基甲酸烷基酯的醋酸盐继续氨化，生成醋酸甲脒。

本发明有哪些优点？

反应过程中，原料不经过原甲酸三烷基酯，反应工艺操作简单，成本低，环境污染小，收率高。

        醋酸甲脒是一种常用的制药原料和溶剂，广泛应用于制药工业中。在生产过程中，合理添加醋酸甲脒的剂量对于确保产品质量至关重要。本文将探讨在制药生产中合理添加醋酸甲脒的剂量，以帮助读者了解如何优化使用这一重要的化合物。

        首先，合理的添加剂量应基于产品需求和工艺要求。醋酸甲脒作为一种溶剂和反应介质，其添加剂量应根据所需溶解度、稳定性和反应效果进行评估。不同的药物或化合物可能对醋酸甲脒的溶解度有不同的要求，因此在制药生产中需要根据实际情况确定合适的添加剂量。

        其次，醋酸甲脒的溶解性也需要考虑。过高的添加剂量可能导致溶液浓度过高，影响产品的稳定性和溶解性，确保在合理剂量范围内使用，以保证产品的安全性和质量。

        另外，制药工艺的特点和要求也会影响醋酸甲脒的添加剂量。例如，在某些反应中，可能需要高浓度的醋酸甲脒来促进反应的进行。而在其他情况下，可能需要较低的剂量来达到最佳效果。因此，在制药工艺设计和优化过程中，需要综合考虑反应条件、溶解性、稳定性等因素，确定合理的醋酸甲脒添加剂量。

        最后，合理的添加剂量还需要与制药工艺的经济性和可持续性相匹配。在制药生产中，成本和资源的有效利用是重要考虑因素之一。因此，在确定醋酸甲脒的添加剂量时，需要综合考虑其价格、供应可靠性和可持续性，以确保在经济和环境可行的范围内进行合理的添加。

        综上所述，在制药生产中合理添加醋酸甲脒的剂量应基于产品需求、工艺要求、溶解性、毒性、经济性和可持续性等多个因素的评估。通过综合考虑这些因素，制药企业可以确定最佳的醋酸甲脒添加剂量，以确保产品质量和工艺效果的最优化。

醋酸甲脒是一种常用的有机合成中间体，在本文中我们将探讨醋酸甲脒的合成方法，以及分析催化剂对其合成反应的影响。

简介：醋酸甲脒，分子量为104．1，白色结晶，熔点 162～164 ℃。其合成原理是在Pd／C催化剂作用下，氰胺在HAc溶液中加氢生成醋酸甲脒。醋酸甲脒主要用作医药中间体，也可用于合成具有生物活性的抗肿瘤药物，或通过吡咯的胺基化合成吡咯并三嗪的同族元素核酸嘌呤。此外，醋酸甲脒还可合成抗真菌药物环己六肽、三氯嘧啶、预防和治疗肿瘤的新药喹唑啉基尿素，也可用作过硼酸盐漂白中的活化剂，还可用于抗真菌活性的叠氮基树脂、抗真菌的氮醇脂酶、植物保护剂和氯化羟甲基嘧啶等重要嘧啶衍生物的合成，具有广泛的发展前景和应用价值。

合成：

1. 催化剂制备

向硝酸处理过的活性炭中滴加指定浓度的PdCl₂和In（NO₃）₃溶液，然后用碱性的甲醛溶液还原，过滤干燥后得到催化剂产品。

2.合成方法

采用纯度为99?4％的氰胺固体（宁夏大荣化工股份有限公司生产，其二聚氰胺的质量分数小于 0?1％，水质量分数为0?5％）和醋酸质量分数为 99％的醋酸溶液（天津化学试剂一厂生产）。在一打开的氢化装置中，将制备的适量催化剂 （m（Pd）∶ m（氰胺）为3413×10 ^－6）溶解于100 mL的H₂O中，加入一定量的纯度为99?8％乙酸后封闭，用玻璃导管通氮气吹扫三遍，并用氢气吹扫三遍，以保证反应器中全部为氢气。在搅拌状态下，将适量的质量分数为25％氰胺溶液缓缓滴入反应容器中，反应液温度通过外部水冷保持在10～12 ℃。氰胺加入结束后，在10 ℃时连续通氢气继续搅拌，在氢化过程中，溶液的pH值用PHS-25型酸度计监测，确保开始氢化时pH值为1?9，加完氰胺后，pH 值为6?57，氢化结束后pH值为6?72。

3. 催化剂量的影响

用单一组分Pd作催化剂，相对于氰胺质量的催化剂添加量越多，反应速率越快，但催化剂的添加量达到一定值后，再加大量通常不会带来更大的效果?而且也不经济，Pd的含量最好在0?5 ～ 2 mg Pd·g^－1。当Pd-In/C双组分催化剂中助剂In的负载质量分数为1%时,反应活性最高。

4.催化剂的寿命

实验中使用滤纸过滤回收催化剂，回收率在 95％以上。回收的催化剂经过处理后。可再次用反应，并仍能保持高的催化活性，但反复利用8次以后，反应活性明显降低，可能是在回收过程中催化剂，不断流失和催化剂表面Pd金属堆积造成催化剂活性降低所致。

5.合成方法总结

（1 ）以经过氧化处理的活性炭作载体，负载主催化剂Pd和助催化剂In，形成的双组分催化剂用于氰胺加氢优于单独的钯炭催化剂。

（2）催化氢化反应的最佳温度为10 ℃，温度升高，反应速度降低。

（3）氰胺和醋酸的物质的量的比为1：1?1 ～1： 1?2最为合适。

（4）催化剂过滤回收后可连续使用8次。

参考文献：

[1].  周阳, 陈先明与赵帆, 催化氢化法制备醋酸甲脒的研究. 工业催化, 2004(09): 第39-41页.

可以用乙酰丙酮和醋酸甲脒反应得到4,6-二甲基嘧啶,然后硝化或亚硝化,然后再还原用加氢或保险粉的方法.

我做过类似的反应，用甲醇和甲醇钠，醋酸甲脒，回流关类似的带羟基的嘧啶环。产率接近50%。后处理很难，产物溶解性很不好。你的反应有乙酯只能用乙醇钠。我建议你用买的乙醇钠或者升温回流反应看看结果。

伏立康唑是氟康唑衍生物，是一种新的广谱三唑类抗真菌药，其通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。该药是美国辉瑞公司研发，并于2002年在美国首先上市。临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染，如曲霉、隐球菌及念珠菌等引起的全身深部真菌感染性疾病的治疗。伏立康唑可以用于人类和动物的治疗，其能有效地治疗多种细菌引起的感染，也可以用于材料的防腐。4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶是合成伏立康唑化合物的重要中间体。

合成方法

一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

（a）将三乙胺、2-氟乙酸乙酯、丙酰氯和碱按质量比1：10～20：15～35：5～20在溶剂中进行反应，所述溶剂与三乙胺的体积质量比为90～200ml/g，反应温度为15～30℃，反应时间为10～16h，反应结束后回收溶剂并萃取、干燥、精馏得到2-氟代丙酰乙酸乙酯；

（b）将步骤（a）制得的2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱按质量比1：0.5～1：0.4～0.8在溶剂中进行环合反应，所述溶剂与醋酸甲脒的体积质量比为5～8.5ml/g，反应温度为15～30℃，反应时间为10～20h，反应结束后冷却、调节pH值为5～7后，加热过滤，蒸馏得到环合产物；

（c）将步骤（b）得到的环合产物与氯代试剂进行氯代反应，所述氯代试剂与步骤（a）中加入的2-氟乙酸乙酯的质量比为1：2.5～4.5，反应温度为60～90℃，反应时间为1～3h，反应结束后，精馏得到氯代产物；

（d）将步骤（c）得到的氯代产物与溴代试剂和引发剂按质量比1：1.1～1.6：0.03～0.07，在溶剂中进行反应，所述溶剂与氯代产物的体积质量比为5～20ml/g，反应温度为50～70℃，反应时间为10～15h，反应结束后分液、萃取得到有机层，将有机层洗涤、干燥、蒸馏得到产品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶。

本发明具有工艺简单、原料易得、收率高、安全环保、易于工业化的优点。

参考文献

CN103896855A

4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯是一种有机中间体，可以通过乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯和醋酸甲脒的反应得到。

制备方法

首先将1.6g(70mmol)金属钠加入50mL无水乙醇中，待反应完全后，冰水浴冷却至0℃。然后加入7.3g(70mmol)醋酸甲脒，随后缓慢滴加15.1g(70mmol)乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯，在0℃下继续反应3小时。将1.6g(70mmol)金属钠溶解于50mL无水乙醇中并冷却至0℃，然后滴加到上述反应液中。在室温下反应过夜后，除去大部分乙醇，得到黄色固体。将其加入到100mL水中，加热至溶解，待冷却后加入100mL乙醚，充分搅拌，分离出乙醚，除去未反应完全的原料。继续加热至溶解，用浓盐酸调节溶液pH值至2～3，冷却后析出淡黄色固体，过滤，真空干燥，最后得到9.4g淡黄色固体，收率为80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，4.42(q，J＝5.4Hz，2H)，1.42(t，J＝5.4Hz，3H)。

应用领域

4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯可用于制备化合物1?[4?(2，5?二氯苯氧基)?5?嘧啶甲酰基]?1，2，3，4?四氢喹啉。该化合物是一种TGR5激动剂，能够提高GLP?1的水平，从而降低血糖水平。TGR5是一种G蛋白偶联受体，主要在肺、脾、肠以及单核细胞中表达。当TGR5被激活时，它可以导致细胞内的cAMP水平升高，从而促使肠细胞分泌的GLP?1增加，进而产生降糖作用。

胰高血糖素样肽?1(GLP?1)是一种肠促胰岛素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和抑制胃排空等作用。研究显示，II型糖尿病会减弱GLP?1的分泌，从而使体内血糖水平升高。然而，由于肽类化合物无法口服，限制了其在临床应用中的使用。

胆汁酸能够激活TGR5受体，提高GLP?1的水平，从而降低血糖水平。基于这一发现，近年来，研究人员开发了一系列具有TGR5激动作用的胆汁酸衍生物和小分子化合物，丰富了TGR5激动剂的种类和数量。这些TGR5激动剂在激活TGR5后，诱导了GLP?1在体内的分泌，有望成为新的治疗糖尿病的药物。

参考文献

[1] [中国发明] CN201110177784.1 芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺是一种医药中间体，可以通过四步制备得到。这种化合物可用于制备EGFR抑制剂。

制备步骤

步骤1. 叔丁基1H-吡咯-1-基氨基甲酸酯

在一个2L三口瓶中，加入肼基甲酸叔丁酯和2,5-二甲氧基四氢呋喃，然后加入稀盐酸。加热反应48小时后，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体。

步骤2. 叔丁基2-氰基-1H-吡咯-1-基氨基甲酸酯

将叔丁基1H-吡咯-1-基氨基甲酸酯和氯磺酰异氰酸酯在无水乙腈中反应，然后加入DMF。反应完成后，用饱和NaCl溶液洗涤有机相。

步骤3. 1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈

将叔丁基2-氰基-1H-吡咯-1-基氨基甲酸酯和氯化氢二氧六环溶液反应，得到白色固体。减压蒸馏除去溶剂后，得到目标物的盐酸盐。

步骤4. 吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐、醋酸甲脒、K₃PO₄和EtOH加热回流反应。反应完成后，过滤，滤渣以CH₂Cl₂洗涤得到目标产物。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910027551.X 一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用

4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐（DAPI）是一种常用的荧光染料，广泛应用于细胞凋亡检测和细胞核染色。它具有高荧光效率和对活细胞无毒副作用的特点。

制备方法

步骤(1)：制备6-氰基吲哚

在室温下，将6-氯吲哚、乙二醇二乙醚、氯化镍、三氯化铝、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶、锌粉和甲酰胺依次加入反应瓶中，搅拌均匀。然后在100℃下反应10小时，过滤除去不溶物，蒸馏回收溶剂，得到6-氰基吲哚。

步骤(2)：制备6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚

将6-氰基吲哚和N,N-二甲基乙酰胺加入反应瓶中，搅拌均匀。然后加入4-氯苯甲腈、醋酸钾和氯[1,3-双(2,6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)，加热反应6小时。冷却后，蒸馏回收溶剂，用乙酸乙酯洗涤，得到6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚。

步骤(3)：制备4’,6-二(甲亚胺酸苄酯)-2-苯基吲哚二盐酸盐

将苄醇和乙酰氯在0℃下反应，然后加入6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚，保温搅拌12小时。该反应液直接进行下一步反应。

步骤(4)：制备4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐

将上一步反应液中滴加氯化铵和乙醇的混合液，加热反应6小时。冷却后，过滤得到黄色固体，洗涤并冻干，得到4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐。

以上是制备4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的详细步骤。

参考文献

[1] [中国发明] CN202110294976.4 4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

三羟甲基氨基甲烷醋酸盐是一种常用的医药化工分析检测物质。

应用^[1]

三羟甲基氨基甲烷醋酸盐具有广泛的应用领域。

1）用于制备锂电池用电解液，该电解液的主要成分包括二甲基亚砜、羟基脲、盐酸阿糖胞苷、聚乙烯吡咯烷酮、双三氟甲基磺酰亚胺钾、六氟磷酸锂、2,4-二氯苯肼盐酸盐、三羟甲基氨基甲烷醋酸盐、(4-脒苯基)甲磺酰氟盐酸盐和N,N-二甲基对苯二胺草酸盐。该电解液能够有效地提高锂电池的高温性能和低温容量衰减问题。

2）用于检测啤酒中的硫醇含量。检测方法包括将柠檬酸三钠溶液与金氯酸溶液反应得到金纳米粒子标准储备液，然后将巯基乙醇溶液、CuSO4溶液和三羟甲基氨基甲烷-醋酸缓冲液加入金纳米粒子标准储备液，得到巯基乙醇标准工作液。通过制作标准曲线和代入公式，可以准确测量啤酒中的硫醇含量。该方法具有高灵敏度、良好的选择性、简单方便的操作和低成本的特点。

主要参考资料

[1] CN201710067174.3一种锂电池用电解液及其制备方法

[2 CN201611236646.5一种检测啤酒中硫醇含量的方法