丹海瑟芳香合环反应？ 在过去早年的日子里，化学家们为了合成多取代的苯环大多都是由具芳香性的前驱物为起始物，也就是基础有机化学中提到的典型芳香取代反应，但事实上，如此直接的取代反应会造成低的区位选择性，难以控制取代在哪个部位，以及发生过度的取代等等…… 化学家们只能透过保护基等方式去控制，效率不彰且依旧有可能生成其他不同取代数的副产物；而欲在芳香环前驱物邻位的地方进行金属催化，对金属试剂来说也往往不稳定，所以为了解决这两种合成上的问题，Rick Danheiser 在 1984 年发展出了这个新合成策略，并以他的名字为命名，成为当时新颖的人名反应之一。 Rick Danheiser 于 1972 年在哥伦比亚大学取得学士学位，然后在 1978 年取得哈佛大学博士学位。目前在麻省理工学院教授化学，他的研究团队研究生物活性分子的全合成，也研究合环方面的策略。 这个人名反应大致分为两种形式，在此分别介绍操作步骤以及反应式（图一）: 图一、两种丹海瑟芳香合环反应的比较。（来源为作者绘製） *第一种是环丁烯酮 (cyclobutenone) 跟炔 (acetylene) 两者起始物反应，过程加热至摄氏 80 至 160 度之间，溶剂上使用甲苯或苯或者是氯仿，环丁烯酮会先进行电子转移（图二反应机制之 1），变成乙烯基乙烯酮 (vinylketene) 再跟炔反应耦合成另一种乙烯基环丁烯酮 (vinylcyclobutenone) 并且合环； *第二种是重氮酮 (diazoketone) 跟炔反应，此时是使用照光让反应进行，使用的是低压的汞蒸气灯，重氮酮在过程中自己会先发生脱氮形成类似碳烯 (carbene) 的电子对（图二反应机制之 2）；碳烯，是一个高度活性且不稳定的状态，经过碳烯电子转移，R2 官能基会进行重排（不同于前一种），尔后会与炔反应耦合成乙烯基环丁烯酮，后半段过程皆跟反应机制之 1 一样，但最后官能基位置有些微差别，此为特别之处。 图二、反应机制。（来源为作者绘製） 从以上反应的机构跟位向我们可以了解，透过这种两分子偶合形成芳香环的过程，将可以直接设计官能基在哪个部位上，增加了合成上的效率，所以在 1984 年后开始被运用在许多天然物全合成上，以下举两个例子: 霉酚酸 (mycophenolic acid) 是青霉菌的代谢产物，起初製备经由一个关键的苯合环步骤，炔跟环丁酮反应形成具取代基的酚 (phenol)，这个酚在这个单一步骤得到 73% 的产率，而在霉酚酸的製备大致上会经由九个步骤，最终的产率约略为 17~19%，图三为反应式。 图三、霉酚酸的合成。（来源为作者绘製） Danheiser 也合成出多取代吲哚 (indole)，关键步骤是一个苯合环反应，使用环丁酮 (cyclobutenone) 和炔胺化物合成多取代的苯胺衍生物。在这个例子里，邻位 ( ortho position) 的地方可以被各种取代基团所官能基化，图四为反应式。 图四、利用丹海瑟芳香合环反应得到多取代吲哚。（来源为作者绘製） 参考文献 Danheiser, R. L., Gee, S. K., & Perez, J. J. (1986). Total synthesis of mycophenolic acid.? Journal of the American Chemical Society ,? 108 (4), 806-810. Lam, T. Y., Wang, Y. P., & Danheiser, R. L. (2013). Benzannulation via the Reaction of Ynamides and Vinylketenes. Application to the Synthesis of Highly Substituted Indoles.? The Journal of organic chemistry ,? 78 (18), 9396-9414. Danheiser, R. L., & Gee, S. K. (1984). A regiocontrolled annulation approach to highly substituted aromatic compounds.? The Journal of Organic Chemistry , 49 (9), 1672-1674. 查看更多
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