什么是2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖？ 介绍 2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖，英文名称为2,3,4,6-TETRA-O-PIVALOYL-ALPHA-D-GLUCOPYRANOSYL BROMIDE，分子式为C26H43BrO9。它是一种用于制备药物的中间体，具体来说，它可以用于制备卡格列净。卡格列净是一种被FDA批准的SGLT2抑制剂药物，它可以通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖，主要用于治疗成人2型糖尿病。 图一 2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖 合成 2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖有很多种合成方法，介绍以下两种由（2R，3R，4S，5R，6R）-6-（新戊酰氧基甲基）四氢-2H-吡喃-2，3，4，5-四酰基四（2，2-二甲基丙酸酯）和溴化锌为主要原料的合成方法； 在20L四颈反应烧瓶中，加入N2，750 g五乙酸三胺、二氯甲烷和溴化锌，搅拌均匀。将反应溶液冷却至10℃，滴加三甲基溴硅烷和二氯甲烷的混合物，1.5小时滴加完成。控制温度20-25，将反应搅拌1.5小时。HPLC至反应结束。过滤出溴化锌，得到黄色透明液体。冷却至0°C，滴加碳酸氢钠水溶液，监控pH值为7-8。有机层在无水Na2SO4洗涤并过滤。减压浓缩有机层，得到700克淡黄色固体，纯度88%。异丙醇获得599.7克产物2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖，收率83%，纯度97.5%。总收率为68.06%。 在氮气下将（2R，3R，4S，5R，6R）-6-（新戊酰氧基甲基）四氢-2H-吡喃-2，3，4，5-四酰基四（2，2-二甲基丙酸酯）（10.0克，16.65毫摩尔）溶解在无水二氯甲烷（100毫升）中，并在室温下搅拌5分钟。然后向混合物中加入溴化锌（0.76克，3.33毫摩尔），所得黄色溶液在室温下搅拌5分钟。然后在约15-20分钟内向混合物中加入用二氯甲烷（10 mL）稀释的TMS溴化物（10.2 g，66.58 mmol），所得混合物在室温下搅拌24小时。过滤所得混合物以除去固体，将滤液冷却至0℃，然后向冷却的滤液中加入碳酸氢钠溶液（132 g溶于120 mL水中）至最终pH值为7-8。分离所得相，用水（120 mL）洗涤有机层，并将合并的水层蒸发至小体积。向所得残余物中加入IPA（39.3克），并将混合物加热至溶解。将所得混合物冷却至0℃，形成白色晶体，将其过滤并在室温下真空干燥过夜，得到2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖。 图二 2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖的合成 参考文献 [1]薛嵩.卡格列净的合成新工艺[P].江苏:CN103980263A,2014-08-13. [2]FARINA V ,Lemaire E F S ,Houpis N I .PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF SGLT2[P].US2011087017,2011-04-14. 查看更多
寡核苷酸是什么？ 介绍 寡核苷酸（oligonucleotide）是由人工化学合成的15～50个核苷酸单链或双链组成的一类药物。它的化学式为C234H340N61O128P17S17。天然的寡核苷酸不稳定，易被体内的核酸酶所代谢，而且通过细胞膜的渗透率和生物利用度低。人工合成的不仅避免了天然药物的缺点，而且可以直接作用于靶基因或靶器官，在基因水平上发挥治疗疾病的作用。 寡核苷酸 应用 目前所使用治疗性的寡核苷酸，主要在结构上进行化学修饰来提高药物的稳定性和降低不良反应，如磷酸骨架、核糖和碱基上进行修饰。该药物是继小分子药物、蛋白质药物和抗体药物之后的新一代制药技术，越来越被视为生物医学研究前沿领域的候选药物。与传统药物相比，寡核苷酸具有高特异性、高效性和长期疗效等优势。近年来，随着化学技术和药物制剂技术的进步，人们对这类药物的兴趣与日俱增。而且该药物在疾病临床治疗起到关键性作用，药物进行准确可靠的检测对于质量控制和临床研究变得越来越重要。例如桑椹来源的寡核苷酸ASON-OP具有显著的抗骨质疏松症作用。 种类 到目前为止，已有16种寡核苷酸类药物获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，该类药物主要集中用于罕见病及癌症等疾病。根据寡核苷酸结构、药物机制和作用靶点的不同，研发出多种类型的寡核苷酸药物，包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、适配体(aptamer)、微小RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)和CpG寡核苷酸(CpG oligonuceotide)等。该类药物具有研发周期短、效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性和治疗领域广等优点，成为当前研发的热点问题。 参考文献 [1] 邓泮，钟大放，陈笑艳．LC/MS技术在寡核苷酸类药物生物样品定量分析和代谢物鉴定中的应用J质谱学报[J].2011,32(01):13-23+30. [2] KIM K,CHOI S H.A New Modality in Dyslipidemia Treatment:Antisense Oligonucleotide Therapy[J].J Lipid Atheroscler,2022,11(3):250-61. [3] JULIANO R L.The delivery of therapeutic oligonucleotides[J].Nucleic Acids Res,2016,44(14):6518-48. [4] ROBERTS T C,LANGER R,WOOD M J A.Advances in oligonucleotide drug delivery[J].NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY,2020,19(10):673-94. [5] LOBUE P A,JORA M,ADDEPALLI B,et al.Oligonucleotide analysis by hydrophilic interaction liquid chromatography-mass spectrometry in the absence of ion-pair reagents[J].Journal of chromatography A,2019,1595:39-48. [6] AL MUSAIMI O,AL SHAER D,ALBERICIO F,et al.2020 FDA TIDES(Peptides and Oligonucleotides)Harvest[J]. Pharmaceuticals(Basel,Switzerland),2021,14(2):145. [7] AL SHAER D,AL MUSAIMI O,ALBERICIO F,et al.2021 FDA TIDES(Peptides and Oligonucleotides)Harvest[J]. Pharmaceuticals(Basel,Switzerland),2022,15(2):222. [8] AL MUSAIMI O,AL SHAER D,ALBERICIO F,et al.2022 FDA TIDES(Peptides and Oligonucleotides)Harvest[J]. Pharmaceuticals(Basel,Switzerland),2023,16(3):336. [9] SUTTON J M,KIM J,EL ZAHAR N M,et al.BIOANALYSIS AND BIOTRANSFORMATION OF OLIGONUCLEOTIDE THERAPEUTICS BY LIQUID CHROMATOGRAPHY-MASS SPECTROMETRY[J]. Mass Spectrom Rev,2021,40(4):334-58. [10] 穆雪萌,杜芯仪,王彦超,等.桑椹来源的寡核苷酸显著改善小鼠骨质疏松症[J].动物营养学报,2024,36(01):602-609. [11] 王夏怡,许卉.寡核苷酸药物生物分析方法的研究进展[J].广东化工,2024,51(06):131-133. 查看更多
二(三甲基甲硅烷基)乙炔：一种有机硅化合物的应用和合成 介绍 二(三甲基甲硅烷基)乙炔，化学式为C8H18Si2，是一种有机硅化合物，外观是无色透明液体，具有易燃性，在空气中容易氧化而颜色加深。 图一 二(三甲基甲硅烷基)乙炔 应用 二(三甲基甲硅烷基)乙炔具有特定的化学性质和应用领域。它作为一种重要的炔基化试剂，在合成各种单炔和多炔烃时是必不可少的合成基元。它在杂环化学、碳-碳偶联、药物合成、催化化学和材料工业中有很多应用。此外，它还可以作为硅基保护基，用于合成吡唑，以及在镍催化的和苄腈偶联反应中作为底物。 图二 二(三甲基甲硅烷基)乙炔的应用 合成 除非另有说明，否则向25 mL Schlenk烧瓶中加入炔（2 mmol）、氯硅烷（2毫摩尔）、溶剂（10 mL）和1M Et2Zn正己烷溶液（1 mL），并将混合物在80°C下搅拌20小时。冷却后，反应混合物在旋转蒸发器上蒸发溶剂，并使用CH2Br2作为内标用1H NMR进行分析。以己烷/乙酸乙酯为洗脱剂的硅胶柱色谱法得到纯化的炔基硅烷产物二(三甲基甲硅烷基)乙炔。 图三 二(三甲基甲硅烷基)乙炔的合成 参考文献 [1]朱培旺,丹尼斯·E·沃格尔,克里斯托弗·P·格拉赫.具有甲硅烷基乙炔基团的并苯-噻吩共聚物[P].美国:CN200780014400.6,2011-11-16. [2]KANEKO ,Takushi,FOTOUHI , et al.INDOLE CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF MYCOBACTERIAL INFECTIONS[P].US2020052938,2021-04-01. [3]Huang P ,Xu D ,Reich M R , et al.Et 2 Zn-mediated stoichiometric C(sp)-H silylation of 1-alkynes and chlorosilanes[J].Tetrahedron Letters,2019,60(24):1574-1577. 查看更多
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