嘧啶类化合物在农药和医药研究中具有重要地位，因其结构简单且具有药物活性。含有嘧啶结构的药物在抗癌、抗心脑血管疾病和抗微生物感染等方面表现出良好的治疗效果。同时，许多农药如杀菌剂和杀虫剂也含有嘧啶环结构。

由于三氟甲基具有强电负性、高稳定性和良好的脂溶性，因此引入三氟甲基可以显著改变化合物的性质，特别是生理活性。因此，开发含有三氟甲基的嘧啶类中间体具有重要的经济和社会价值。

目前已有一种合成4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶的方法，但存在以下缺点：1）使用单一溶剂甲醇，温度最高局限在80℃左右，不利于提高收率；2）溶剂本身对反应平衡产生抑制作用；3）第二步氯化反应副产物多，收率低。因此，需要改进现有技术，提高含有三氟甲基的嘧啶类中间体的生产效率。

制备方法

制备4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的方法如下：以三氟乙酰基乙酸乙酯和盐酸醚为原料，在碱催化剂的作用下，与烃类和醇类混合物为溶剂进行回流反应。然后，将4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和乙腈混合，在适当的温度下进行反应。最后，除去溶剂并加水、碱化，用有机溶剂进行萃取。

具体的技术方案包括以下步骤：

1. 将三氟乙酰基乙酸乙酯、盐酸醚和碱催化剂与混合有机溶剂混合，在适当的温度下进行回流反应。在反应过程中，使用分水器进行水油分离，去除水分。然后去除混合有机溶剂，用酸调整pH至中性，再用有机溶剂进行萃取，得到4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物。
2. 将步骤1中的产物与三氯氧磷和腈类溶剂混合，在适当的温度下加入二异丙基乙基胺作为催化剂进行反应。然后除去乙腈和未反应的三氯氧磷，在适当的条件下加入水，用碱将溶液碱化。最后，用有机溶剂进行萃取，得到目标产物。

主要参考资料

[1] CN201210378559.9 4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法

2,4-二氯苯甲酰胺是一种常用的医药中间体，可以通过2,4-二氯苯甲酸制备得到。

制备方法一

步骤A：制备2,4-二氯苯甲酰氯

在1000mL单口瓶中，将2,4-二氯苯甲酸(100.0g，523.5mmol)溶于干燥四氢呋喃 (200mL)，加入4滴干燥的N,N-二甲基甲酰胺，氯化亚砜(93.4g，785.3mmol)。进行5小时的回流反应。反应结束后，将反应液减压浓缩，待用。

步骤B：制备2,4-二氯苯甲酰胺

在1000mL三口瓶中，加入氨水(500mL)，降温至-10℃，滴加制备好的2,4-二氯苯甲酰氯溶液，保温反应0.5小时，室温反应1小时。反应结束后，进行抽滤，滤饼经真空干燥得到2,4-二氯苯甲酰胺，收率为95.5％。

应用

2,4-二氯苯甲酰胺可用于制备卤代间苯二腈，而卤代间苯二腈是一种重要的化工医药中间体。

制备2,4-二氯苄腈的方法：

在1000mL三口瓶中，将2,4-二氯苯甲酰胺(95.0g，500.1mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(280mL)，降温至-15℃，缓慢滴加三氯氧磷(383.4g，2500.4mmol)，保温反应0.5小时，室温反应7小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰中，固体析出后进行抽滤，滤饼经干燥得到2,4-二氯苄腈，收率为82.6％。

制备2,4-二氯-5-硝基苄腈的方法：

在1000mL三口瓶中，将2,4-二氯苄腈(71.1g，413.2mmol)溶于浓硫酸(110mL)，降温至-10℃，滴加发烟硝酸(169.2g，2685.9mmol)，保温反应0.5小时，室温反应4小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰中，固体析出后进行抽滤，滤饼经真空干燥得到2,4-二氯-5-硝基苄腈，收率为84.3％。

制备5-氨基-2,4-二氯苄腈的方法：

在1000mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-硝基苄腈(75.6g，348.5mmol)溶于无水乙醇 (500mL)，加入冰乙酸(125.6g，2091.0mmol)，分批次加入还原性铁粉(58.4g，1045.5mmol)， 室温反应1小时，50℃反应4小时。反应结束后，进行抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集滤液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷打浆，抽滤得到5-氨基-2,4-二氯苄腈，收率为82.5％。

制备2,4-二氯-5-碘苄腈的方法：

在5000mL三口瓶中，将5-氨基-2,4-二氯苄腈(53.8g，287.6mmol)，降温至-10℃，滴加亚硝酸钠水溶液，保温反应2小时，滴加碘化钾水溶液，保温反应4小时。反应结束后，进行乙酸乙酯萃取，饱和硫代硫酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷打浆，抽滤得到2,4-二氯-5-碘苄腈，收率为50.1％。

制备4,6-二氯间苯二腈的方法：

在500mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-碘苄腈(42.9g，144.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(180ml)，加入氰化锌(10.2g，86.5mmol)和四(三苯基磷)钯(9.0g，7.2mmol)，室温反应0.5小时，120℃反应10小时。反应结束后，趁热抽滤，滤液倒入冰水中，固体析出后进行抽滤，滤饼用少量正己烷打浆，抽滤得到目标产物4,6-二氯间苯二腈，收率为70.7％。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201611153520.1 一种4,6双卤代间苯二腈的制备方法【公开】/一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法【授权】

6-氯烟酸乙酯是一种常见的有机合成砌块，可用于药物分子和催化反应中的三齿氮配体的合成。它是一种低熔点化合物，在高温下呈现半固液状态。合成6-氯烟酸乙酯的方法如下：

图1 6-氯烟酸乙酯的合成路线

将6-氯代烟酸和羰基二咪唑在乙腈中搅拌反应，然后加入乙醇继续反应。反应结束后除去溶剂，得到目标化合物。

6-氯烟酸乙酯主要用作有机合成和医药化学中间体。它可以在有机合成转化中发挥重要作用，例如通过还原羟基和亲核试剂进攻吡啶环上的氯原子，得到脱氯官能团化的产物。

图2 6-氯烟酸乙酯的应用转化

实验步骤：

将6-氯烟酸乙酯的乙醇溶液中加入氢化钠，反应后进行萃取和分离，最后通过柱色谱分离纯化得到目标产物。

参考文献

[1] Jain, Chirag Narendra et al PCT Int. Appl., 2006059345, 08 Jun 2006

[2] Dorsey, Bruce D. et al Journal of Medicinal Chemistry, 43(18), 3386-3399; 2000

对于分子极性大小，目前尚无一个公认准确的量化标准，但比较常用的是根据物质的介电常数（尤其是液体和搜索固体），苯甲醇 20 13 介电常数（供对比）三甲基苯 20 1.9 苯乙酮 24 17.3 丁醇（1） 20 17.8苯 20 2.3 苯甲醛 20 17.8 环己酮 20 18.2对二甲苯 20 2.3 苯乙醚 21 4.5 苯乙腈 20 18.3三甲苯 20 2.3 丁酸乙脂 19 5.1 丁酮 20 18.5间二甲苯 20 2.4 丁酸乙脂 19 5.1 异丁醇 20 18.7甲苯 20 2.4 丁胺 21 5.4 丙酮 25 20.7三乙胺 25 2.4 丁酸甲酯 20 5.6 丁腈 21 20.7二甲苯 20 2.4 乙酸 20 6.2 乙酸酐 19 21萘 20 2.5 乙胺 21 6.3 甲醛 23三甲胺 25 2.5 乙酸甲酯 25 6.7 酒精 25 24.3己酸 71 2.6 甲酸乙脂 25 7.1 苯甲腈 20 26戊酸 20 2.6 苯胺 20 7.3 乙二腈 20 27乙醛 22 2.9 正丁醇 19 7.8 丙腈 20 27.7正丁酸 20 2.9 丁酸酐 -7 12 甲醇 25 32.6丁酸 20 3 丁酸酐 20 12 乙二醇 20 37乙苯 24 3 吡啶 20 12.5 乙二醇 25 37呋喃 25 3 二苯甲酮 20 13 乙腈 21 37.5丙酸 14 3.1 苯甲醇 20 13 乙酰胺 20 41辛酸 18 3.2 丁醛 26 13.4 丙二腈 36 47脲 22 3.5 戊酮 25 13.9 甲酸 16 58二乙胺 20 3.7 环己醇 25 15 水 20 80.4乙酸 2 4.1 戊纯 20 15.8 工业酒精 16～31苯甲醚 20 4.3 茴香醛 20 15.8 环氧乙烷 25 14乙醚 20 4.3 乙二胺 18 16 氯甲烷 －4～12.6苯甲醚 24 4.3 甲丙酮 14 16.8 氧化铝 9.3～11.5 极性越大，介电常数越小，极性越小，介电常数越大，

PE为聚乙烯，化学性质稳定，没有什么官能团，常温下难以溶解在溶剂中，70℃以上可少量溶解于甲苯、乙酸戊酯、三氯乙烯等溶剂中。PPLA为聚L乳酸，含有羟基、酯基等官能团，可溶于乙腈、氯仿、二氯甲烷等，不溶于脂肪烃类、甲醇、乙醇等。通过比较两者的结构，PPLA可溶性更大些。

在医药化工中，(2-氯吡啶-3-基)乙腈是一种重要的中间体。它的英文名称是(2-Chloropyridin-3-yl)acetonitrile，CAS号为101012-32-2，分子式为C7H5ClN2，分子量为152.58。

制备方法

为了合成(2-氯吡啶-3-基)乙腈，可以使用(2-氯吡啶-3-基)溴和氰化钾作为起始物料进行亲核反应[1]。具体的合成反应式请参考下图：

图1  (2-氯吡啶-3-基)乙腈合成反应式

实验操作：

方法一：

首先，在一个装有温度计、冷凝管和电搅拌的三口烧瓶中，加入适量的(2-氯吡啶-3-基)乙醛和盐酸羟胺，然后加热至70~75℃，反应30分钟。接着，慢慢滴加20%的碳酸钠水溶液并进行搅拌，会产生气泡（可以用石灰水检验）。当反应变缓时，将pH调节到8～9，停止滴加碳酸钠水溶液。继续搅拌，会出现淡红色沉淀，静置，直至淡红色逐渐变成乳白色。然后将沉淀物过滤出来，用水洗涤2～3次，晾干，得到乳白色固体粉末，即(2-氯吡啶-3-基)乙醛肟。将(2-氯吡啶-3-基)乙醛肟与醋酸酐按一定比例加入到三口瓶中，加热至110～120℃，反应3小时。反应液呈浅橘黄色液体，冷却降温，静置，会出现白色晶体。将晶体抽滤，用酒精溶解，热过滤除去不溶物，然后用水萃取分离，得到洁净的无色针状晶体，最后在低温下烘干，得到(2-氯吡啶-3-基)乙腈。

方法二：

另外一种制备方法是利用微通道反应器，以(2-氯吡啶-3-基)溴、液体氰化钠和四丁基溴化铵为起始原料，实现连续化工艺，解决了传统生产路线操作繁琐、成本高的问题。

具体操作步骤是将四丁基溴化铵加入到30%氰化钠水溶液中溶解，然后将微通道反应器的进料管1插入氰化钠与四丁基溴化铵混合溶液中，进料管2插入密封的(2-氯吡啶-3-基)溴溶液中。设置高低温循环装置的温度为60℃，同时打开原料蠕动泵，将反应液以设定流量进入微通道反应器内，出料口得到两种反应液。有机相经过水洗和精馏，最终得到(2-氯吡啶-3-基)乙腈产品。

参考文献

[1] Patent: EP1764075 A1, 2007 ;

噻吩并嘧啶类衍生物是一类具有良好生物活性的稠杂环化合物，在医药领域得到了广泛的研究。本文介绍了制备4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶的方法。

制备方法

噻吩并嘧啶酮类化合物的合成途径有三种方式。本文以7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶-4(3H)-酮为起始物料，通过氯代反应制备目标化合物4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶。

实验操作方法一：

将7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶-4(3H)-酮和N,N-二甲基苯胺溶于乙腈，室温搅拌30分钟，加入氯化苄基三乙铵，继续搅拌10分钟，滴加三氯氧磷，升温至回流，反应30分钟。冷却后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，经过饱和碳酸氢钠溶液洗涤、活性炭脱色和无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后加入异丙醇，加热溶解，静置2小时，过滤、干燥后得到4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶，收率为90%。

实验操作方法二：

将7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶-4(3H)-酮和三氯氧磷溶于乙腈溶液中，温度从65℃升到85℃，回流反应1～2小时。反应结束后停止加热，冷却至室温，反应液中加入氨水及乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，经过柱层析纯化得到4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶。

想了解更多关于该化合物的信息，请参考参考文献[1]。

参考文献

[1] US2006/4002 A1, 2006

4-氯苄基三苯基氯化磷蓊盐是一种常用的医药合成中间体。当发生吸入、皮肤接触、眼睛接触或食入4-氯苄基三苯基氯化磷蓊盐的情况时，应采取相应的应急处理措施，并立即就医。

制备方法

4-氯苄基三苯基氯化磷蓊盐的制备方法如下：

具体步骤为：将适量的4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解在乙腈中，然后加入氯化4-氯苄基三苯基氯化磷蓊盐，反应混合物在适当温度下搅拌一段时间。随后，蒸发溶剂，加入二氯甲烷和乙醚进行洗涤和干燥。最后，通过柱色谱法纯化产物。制备得到的4-氯苄基三苯基氯化磷蓊盐为白色固体，熔点为60-62℃。

主要参考资料

[1] (WO2018055096)DISUBTITUTEDAZETIDINES，PYRROLIDINES，PIPERIDINESANDAZEPANESASINHIBITORSOFMONOAMINEOXIDASEBFORTHETREATMENTOFNEURODEGENERATIVEDISEASES

二氟溴乙酸乙酯是一种合成药物和高能材料的重要中间体，例如它是抗肿瘤药吉西他滨的中间体。

制备方法

方法一

一种制备二氟溴乙酸乙酯的方法是以三氯乙烯为原料，具体步骤如下：

S1、将三氯乙烯放入反应器中，加入复合催化剂，均匀搅拌，加热至70～100℃，开启高压汞灯，在剧烈搅拌下通入经硫酸干燥后的空气，保持18～24小时。对所得物进行常压蒸馏加工，收集105～108℃馏分，得到二氯乙酰氯。

S2、在室温下将二乙胺、甲苯依次投入反应釜内，搅拌，控制温度到10℃以下，在1小时内滴加二氯乙酰氯，保温反应2小时，将有机层抽入蒸馏釜中减压回收甲苯，浓缩得到二氯乙酰二乙胺。

S3、在室温下将二氯乙酰二乙胺、环丁砜、无水氟化钾、相转移催化剂投入反应釜内，搅拌，升温至145～150℃反应5～6小时，降温至室温后离心除去氟化钠，母液进行减压蒸馏得到产物二氟乙酰二乙胺。

S4、将二氟乙酰二乙胺再投入反应釜，在室温下按重量比1：0.6～1滴加浓硫酸，保温反应30分钟，加入无水乙醇，升温至100℃，保温回流反应5小时，升温蒸馏至内温145℃得到粗品，用10％碳酸钠溶液进行中和处理，再用水清洗，加入无水氯化钙进行干燥12小时以上，检测水分合格后进行精馏得到成品二氟乙酸乙酯。

S5、将二氟乙酸乙酯投入反应釜，加入溴化铜和催化剂N,N-二甲基甲酰胺，加热到60℃，保温回流65小时，停止加热，分馏，收集110～115℃之间的馏分，并回收溶剂，得到成品二氟溴乙酸乙酯。

方法二

步骤1、由二氟二溴甲烷制备二氟溴乙腈。

将氰化亚铜粉末加入到N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/乙二醇二甲醚(DME)混合溶剂中，并加入催化剂二苯并-18-冠-6，慢慢滴加二氟二溴甲烷溶于DMF/DME混合溶液中，在温度20℃条件下反应半小时后开始监测，用GC监测直到转化率为80％为止。然后慢慢升温至50℃，使二氟溴乙腈蒸出，通过低于0℃冷井，低温收集二氟溴乙腈。

步骤2、由二氟溴乙腈制备二氟溴乙酸乙酯。

将二氟溴乙腈溶解于乙醇溶液中，加入硫酸溶液，加热到30℃，保温搅拌10小时，慢慢加热回流5小时，通过精馏，用GC检测收集合适组分，得到纯度为99.0％的二氟溴乙酸乙酯。

参考文献

[1] [中国发明] CN201710799666.1 一种二氟溴乙酸乙酯的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201610793774.3 二氟溴乙酸乙酯的制备方法

5-氯代戊酰氯是一种重要的化工中间体，被广泛用于合成抗脑血栓药物西洛他唑、阿匹沙班及农药双草唑腈等。

目前，有两种主要的合成方法：一种是以环戊酮为原料，经过氧化反应得到环戊内酯，然后与三氯化磷等反应得到5-氯戊酰氯。另一种是以1,4-二氯丁烷为原料，采用相转移催化法与氰化钾或氢化钠反应生成5-氯戊腈，然后在酸性水溶液中水解得到5-氯戊酸，最后与氯化亚砜反应得到5-氯代戊酰氯。

专利 CN103193615A 提供了一种新的合成方法，即以1-溴-3-氯丙烷与丙二酸二乙酯为原料合成5-氯代戊酰氯。具体步骤包括在溶剂中及碳酸钾粉末的作用下反应，然后在酸性水溶液中进行水解、脱羧反应得到5-氯戊酸，最后与氯化亚砜反应得到5-氯代戊酰氯。