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“菇”勇者,小心点儿
野生蘑菇营养价值丰富,味道鲜美,在世界各地受到人们的喜爱和追捧,但野生蘑菇中毒蘑菇占很大比例。 据统计全世界毒蘑菇达1000余种, 我国目前发现包括疑似有毒的蘑菇多达435种, 其毒素及中毒机理尚未完全研究清楚。 每年野生毒蘑菇中毒事件屡见不鲜,尤其是云南、贵州、广西等雨水多发区,误食时有发生, 据国家食品安全风险评估中心对食物中毒数据统计, 截止到2020年11月25日,2020年有近8000人误食毒蘑菇中毒,其中74人死亡。 蘑菇中有哪些毒素? 研究发现,一种毒蘑菇中常含有多种毒素,有时会互为拮抗作用使毒性增强,甚至造成多种中毒反应同时出现,致使辨别和救治难度加大。 根据化学性质的不同,可将毒蘑菇毒素分为蛋白类、生物碱类、萜类、联苯类及酯类等其他类化合物。 蛋白类 蛋白类毒蘑菇毒素包括 蛋白质 和 环肽类 , 其中环肽类毒素是造成致死事件的高发毒素,如鹅膏毒肽、鬼笔毒肽和毒伞素等(可参考往期《致命蘑菇新发现》)。 a鹅膏毒肽 b鬼笔毒肽 c毒伞素 鹅膏毒肽 为双环八肽结构,目前已分离出9种天然鹅膏肽类毒素; 鬼笔毒肽 类毒素有7种,其中PHD和PCD在毒蘑菇中占比高,并且都是致死毒素;毒伞素是一类单环七肽,目前已分离鉴定的毒伞素有6种。 鹅膏毒肽和鬼笔毒肽是慢作用毒素,但毒性较高,具有耐高温、耐干燥、化学性质稳定等特性,主要通过抑制RNA聚合酶活性,阻止mRNA转录和蛋白质合成,造成细胞损伤,也可通过氧化应激产生内源性因子,造成细胞凋亡。 氨基酸类 氨基酸类毒素主要有 鬼伞素 和 异噁唑衍生物 两种。鬼伞素是一种特殊的氨基酸,为水溶性的1-氨基环丙醇的γ-谷氨酰胺共轭物,存在于鬼伞类真菌中,被人和其他动物摄入后,被水解为1-氨基-环丙醇,进一步水解为有毒的环丙酮,抑制肝脏中乙醛脱氢酶的活性。 异噁唑衍生物存在于毒蝇鹅膏、毒蝇口蘑等毒菇中,目前已知的这类毒素有4种。 生物碱类 主要包括毒蝇碱、色胺类毒素、奥来毒素及鹿花菌素鹿花菌素。 生物碱类 毒素结构 毒蝇碱 学名氧代杂环季盐,分子式为C9H20NO2,有4种异构体,作用机理类似于乙酰胆碱,是一种神经毒素,误食者食入后会出现流泪、瞳孔缩小、肌肉痉挛等症状。 色胺类毒素 又可分为蟾蜍素、裸盖菇素、脱磷裸盖菇素、甲基裸盖菇素及脱甲基类似物,属于神经毒素。 蟾蜍素 会导致明显的色彩幻视以及呼吸衰竭、心血管反应,但对中枢神经无毒害作用。裸盖菇素与致幻剂LSD作用相似,长期或是过量服用此类物质会引起神经中毒。 奥来毒素 为慢性致死毒素,作用于肾脏,能抑制DNA、RNA、蛋白质大分子合成,造成细胞氧化应激损伤。这种毒素在毒蘑菇子实体内非常稳定,经烹煮、甚至是20年储藏后仍不会被破坏。 鹿花菌素 是甲基联氨化合物,具有极强的溶血性,误食中毒后表现为急性贫血、血红蛋白尿、尿闭、尿毒症及肝脏、肾脏肿大,严重导致死亡等。 此外,还有萜类、联苯类及一些其他类型的蘑菇毒素。 “毒王”是怎样炼成的 鹅膏 在科学研究上有着重要贡献,某些可食用鹅膏和剧毒鹅膏在外观上极其相似,难以区分,是造成中毒事件的重要原因。 与青霉生产青霉素一样,鹅膏也 有 多个基因组成“毒素生产线”,用于合成最毒的蘑菇毒素“鹅膏毒肽”。 毒素对蘑菇非常有用,可以保护蘑菇不受动物的伤害,这样它的种子才能成熟并传播。居住在同一环境中的生物,可以直接交换基因和DNA,这一过程称作基因水平转移。 人体中有很多DNA序列来自病毒,也是基因水平转移导致的。 这些剧毒蘑菇正是借助这一方法,将对它们有利的毒素基因“复制”了一份,加入到自己的基因中去,就好比“草船借箭”,瞬间就将自己武装了起来。 其他生物也许要花费几万年才能进化来的技能,这些蘑菇则得来全不费工夫。 研究还发现,“借箭”是从环柄菇到盔孢伞再到鹅膏分步骤实现的。 鹅膏虽然最后才获得这一毒素合成“秘方”,但却通过基因改良进化出了合成新毒素的能力,因此其毒性超过了盔孢伞和环柄菇,成了当之无愧的 “毒王” ,90%蘑菇中毒致死事件都与它有关。 毒素的开发利用 毒蘑菇毒素的应用前景是非常广阔的, 无论是在抑制肿瘤细胞的生物医药方面,还是在动植物病虫害防治方面,都具有非常重要的意义。 许多毒素通过对人体细胞产生毒理作用导致人体出现中毒现象,但提取分离成功的毒素也可以抑制癌细胞的活性,应用到 抗癌治疗 中。 虽然人们对毒素闻之色变,但毒蘑菇或毒素本身在得到妥当处理后可以安全食用,甚至发挥更大的作用。 有的毒素具有分解细胞壁的作用,从而可以作为农药、杀虫剂等有效利用到作物 病虫害防治 ,对果蝇、线虫、夜蛾等有明显的毒杀作用。 部分致幻性神经毒素,例如裸伞菇素、异噁唑等对神经中枢直接作用的毒素,都表现出抑菌、抗病毒等疗效,虽为管控制剂,但可以作为 神经类药物镇痛安神 ,参与手术或者辅助治疗。 我国毒蘑菇的野生资源非常丰富,可研究的范围广、利用资源多,但因为野生资源库过大导致分类、分布研究难度高,仍存在大量的未知毒蘑菇。对于未知蘑菇毒素的化学结构、中毒机制、代谢途径等,都有待进一步的研究。 部分常见毒蘑菇品种
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药学
生物医药
改变智能手机的“黄金薄膜”:聚酰亚胺
9月8日苹果秋季发布会正式开始,其中外界最关注的还是 iPhone14系列新手机, 起步价为5999元,“皇帝”版本为1TB的iPhone 14 Pro Max售价13499元,是有史以来最贵的苹果手机。 图片来源:苹果公司官网 手机的更新迭代,一次又一次地改变着我们的生活, 可折叠的曲面屏手机, 就是改变的开始。 这就不得不提到 聚酰亚胺(Polyimide,PI) 材料,它是一种高分子材料,在航空航天、空间、微电子、精密机械、医疗器械等许多高新技术领域具有广阔的应用前景和巨大的商业价值。 聚酰亚胺(PI)材料是什么 聚酰亚胺是 由二酐和二胺聚合得到 ,二酐和二胺品种繁多,不同的组合就可以合成不同性能的聚酰亚胺,主要可分成脂肪族和芳香族两种类型。 芳香族PI颜色更深,具有更好的加工性、更强的耐热性、更高的力学强度等优势。 聚酰亚胺的合成方法可以分为两大类, 第一类 是在聚合过程中,通过大分子反应形成酰亚胺环; 第二类 是以含有酰亚胺环的单体合成聚酰亚胺。 由于具备多种优秀的性能,因此PI薄膜适用范围很广: 热稳定性能: 优异的耐低温及高温的特性,即使置于-269 ℃液氦中,聚酰亚胺依然不易脆断。聚酰亚胺的热膨胀系数低,通过调节合成聚酰亚胺单体的配比组成以及调整其生产工艺,可以控制热膨胀系数。 力学性能: 极高的拉伸强度 电学性能: 拥有低介电常数以及介电损耗,绝缘性能非常好,经常作为封装阻隔材料应用在微电子器件上。 化学稳定性: 热固性聚酰亚胺薄膜拥有优秀的耐稀酸腐蚀、疏水性、耐有机溶剂侵蚀以及耐油等特性,通过碱性水进行解,二胺和二酐单体的可回收利用率大约在 80%~90%左右。 抗辐射: 聚酰亚胺拥有优异的耐辐射功能,即使经过高强度的辐射作用,它的各项性能并不产生比较明显的改变。 国内外聚酰亚胺相关龙头 美国杜邦 ,从1950年起就开始了耐高温聚合物的研究,1962年芳香族聚酰亚胺开始在布法罗试生产,取名为“H”型薄膜。1965年开始大规模生产,并登记商品名为Kapton”。 日本三菱瓦斯MGC 是目前全球唯一有能力真正工业化生产透明PI薄膜的厂商,满足高耐热、高透明所需电子产品的需求,产品主要应用于软性显示器相关产品及光学原件。 此外还有 韩国SKCKOLONPI(SKC)、日本宇部兴产、日本钟渊化工 等。 我国是世界上开发PI薄膜最早的国家之一,但 全球高性能PI薄膜的研发和制造技术,被美日韩等国垄断,占据着全球约90%的市场份额。 上世纪70年代, 我国就成功研制出流涎法生产均苯型PI薄膜的工艺路线; 1978年, 研制了双轴定向PI薄膜的专用设备; 1993年, 完成国内第一条产能60t/y、幅宽650~700mm的双轴定向PI薄膜的工业化生产线。 2002年, 国内PI薄膜产能约750t/y,2004年产能增加到1500t/y,2009年产能达到4000t/y。 2004~2009年, 国内PI薄膜的产能和产量均以每年20%以上的速率增长。 2011 年以来, 国内PI薄膜的需求量超过3000t/y,销售额约10~12亿元。 目前,国内已有 深圳瑞华泰、溧阳华晶、山东万达、无锡高拓、桂林电科院、江阴天华 等近10家企业采用流延法双向拉伸工艺制造PI薄膜,相继进行双向拉伸PI薄膜的产业化开发。 国产PI薄膜90%以上应用于绝缘材料领域,年消费量3000~5000t,年进口量为800~900t。 PI能做什么,怎么用? 众多的聚合物中,聚酰亚胺是唯一具有广泛应用领域且在每个应用领域都性能突出的聚合物, 其产品类型及应用如下: 薄膜 : 聚酰亚胺的电绝缘能力优异,介电损耗跟介电常数较小,因此PI薄膜可以作为介电绝缘材料;极高的耐化学特性,使得PI薄膜常被用在微电子类型的封装器件上作为封装阻隔材料,减少外界环境对于电子器件造成的影响。 纤维 : 耐高温聚酰亚胺纤维是目前使用温度最高的有机合成纤维之一,在耐光性、吸水性、耐热性等方面表现优异,可用于航空航天领域的轻质电缆护套、耐高温特种编织电缆、大口径展开式卫星 天线张力索等,环保领域的高温除尘过滤材料及防火材料。 泡沫塑料 : PI泡沫目前最重要的应用是 舰艇用隔热降噪材料 ,现已越来越多地应用在航空航天、远洋运输、国防和微电子等高新技术领域中的隔热、减震降噪和绝缘等领域,在民用船,如豪华游轮、快艇、液化天然气船上也有广泛应用。 聚酰亚胺泡沫可分为三类: - PI泡沫 ,将酰亚胺作为主链的泡沫材料,使用温度达到300℃以上(PI泡沫) - PMI泡沫 ,酰亚胺环以侧基方式存在的泡沫材料 - 纳米泡沫材料 ,将热不稳定的脂肪链段引入聚酰亚胺中在高温下裂解而得到 PMI是目前综合性能最优的新型高分子结构泡沫材料,是一种高比强度、高比模量、高闭孔率的复合材料泡沫芯材,具有轻质、高强、耐高/低温等特点。 PMI泡沫作为最为优异的结构泡沫芯材,广泛用于风机叶片,直升机叶片等领域中。 复合材料 : 纤维增强复合材料是镁铝合金之后的新一代轻量化材料,是目前使用温度最高的树脂基复合材料。经过近 40 年的发展,聚酰亚胺耐高温树脂基复合材料已经发展到了第四代,能够在 450℃下长时间使用。 光敏性聚酰亚胺(PSPI) : PSPI是一类在高分子链上兼有亚胺环以及光敏基因,集优异的热稳定性、机械性能和感光性能良好的有机材料。 在电子领域主要有光刻胶及电子封装两大作用, 在光敏聚酰亚胺中添加上增感剂、稳定剂等就可以得到“聚酰亚胺光刻胶”。 与传统光刻胶相比,由于聚酰亚胺本身有着很好的介电性能, 因此在使用时无需涂覆起工作介质作用的光阻隔剂,可以大大缩短工序,提高生产效率。 其他应用 : 不同聚酰亚胺吸湿后,其线性膨胀系数不同,运用这个原理能够制造出 测湿度的传感器 ;此外,聚酰亚胺可以制作成漆状 涂层材料 ,应用在绝缘跟耐高温领域;还可以与滤色镜、液晶及聚酰亚胺取向层一起,构建 液晶显示器 。
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药学
生物医药
“上头电子烟”没那么简单
很多人认为电子烟(e-cig)是一种科技产品,是卷烟的替代品,而且还不像卷烟那样对人体有害。如果难以戒掉卷烟,可以用电子烟代替,甚至有人以为吸电子烟可以帮助戒掉卷烟。 但事实并非如此。 电子烟多数打着“减害”“低风险的幌子,与传统烟草不同, 融合各种化学成分和其他非尼古丁化学物质的电子烟,潜在危害更为多样化。 01糖果、咖啡……口味多样的电子烟真的无害吗 电子烟是世卫组织统称的“电子尼古丁传送系统”(ENDS)和“电子非尼古丁传送系统”(ENNDS) 中常见的形式,是一种加热含有尼古丁的溶液蒸发为气溶胶(属于“烟雾”)供使用者吸入的电子器具,有封闭系统(一次性或可替换烟弹)和开放系统(可注油)两类。 溶剂(甘油或丙二醇)是电子烟中的主要化合物,电子烟所产生的气溶胶中含有尼古丁以及对使用者和非使用者都有害的有毒化学物质(如二元醇、醛类、挥发性有机化合物、多环芳烃、烟草特有亚硝胺、金属、硅酸盐颗粒)。 香烟和电子烟常见毒素及其对心血管系统的影响 电子烟产生的烟雾并不是水蒸气,而是一种包含有害物质的二手气溶胶! 研究表明,电子烟不仅会提高患癌风险,还有可能会降低身体免疫力、引发心血管疾病。 同时,电子烟的二手烟也会危害身边人的健康,它产生的二手气溶胶会增加空气中颗粒物的浓度,其中包含有毒物质(挥发性有毒化合物、颗粒物、重金属等)会对肺功能有明显的损伤,而且会引起眼部、鼻腔和喉咙的不适。 世卫组织数据显示:2014年 全球电子烟规模为27.6亿美元,2019年就达150亿美元; 若无任何监管举措的情况下,预计2026年全球电子烟规模可能达到580亿美元。 电子烟口味的多样性,增加了青少年接触尼古丁成瘾的风险。目前市场上的电子烟口味已达1.6万种,包括糖果、水果、咖啡等。 这些口味添加剂(如香草、肉桂醛)会增加电子烟气溶胶的毒性,制作黄油口味的添加剂已被证实可以导致“爆米花肺”。 有些食品级添加剂即便是食用安全,但吸入到肺也不一定安全。 由于缺乏监管,目前市面上已知的电子烟产品的尼古丁含量标志,和实验室检出的含量存在一定差距,可能会造成使用者降低心理防线,过量摄入尼古丁,导致严重健康风险。 02“上头”电子烟竟含大麻合成素 上个月中旬,江苏省苏州市吴江区人民检察院办理了两起贩卖“上头”电子烟案件,涉案嫌疑人平均年龄仅20岁。 我们知道,普通电子烟的主要成分是水、丙二醇、甘油、尼古丁和调味剂等。 而大麻电子烟却被不法分子掺入了四氢大麻酚或合成大麻素类新精神活性物质,对人体危害极大。 央视财经《正点财经》栏目视频 四氢大麻酚(THC)是毒品大麻的有害成分,长期吸食会导致免疫力低下,诱发精神错乱和自杀倾向。人工合成大麻素(5F-AMB-PINACA等)是设计用来模拟四氢大麻酚或四氢大麻酚作用的分子,吸食之后会产生一种类似醉酒上头的感觉。 专家介绍,合成大麻素类物质是九大类新精神活性物质中的一类,不依赖于大麻种植,成本更低,精神活性一般强于普通大麻素4至5倍,有些甚至强于几十倍至上百倍,成瘾性更强,对人体的危害也更大。 电子烟正在成为青少年培养吸烟习惯的一个途径。事实上,只要电子烟里含有尼古丁,就一定戒不掉! 吸食电子烟摄入的尼古丁浓度,有时候甚至比一支传统香烟还要高。“披着美丽外衣”的电子烟,正在把魔爪伸向越来越多的青少年。 所以,请不要再对电子烟的危害抱有侥幸心理, 实际上,“吸烟有害健康!”这个道理对传统香烟和电子烟都同样适用! 参考文献: [1] https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s12265-020-10060-1.pdf [2]朱国玉,阎仁信,石建忠,王军.缴获疑似毒品烟叶检出新型合成大麻素1例[J].中国法医学杂志,2020,35(01):95-97.
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药学
生物医药
曾让美国瘫痪的病毒,卷土重来
今年7月,美国纽约州一名20岁男子被诊断出患有小儿麻痹症,这是一种由 脊髓灰质炎病毒 (以下简称脊灰)导致的高传染性、能致残且可能致命的疾病。 此前,在在 英国伦敦 和 以色列耶路撒冷 的多次污水检测中,也发现了脊灰病毒。 全球顶级科学期刊《自然》和《柳叶刀》近日刊文称, 这些事件预示着人类长期以来与脊髓灰质炎的斗争中出现了意外,脊灰病毒可能出现大范围和大规模的传播。 脊髓灰质炎是什么? Guide View 如果把人类的大脑理解为发号施令的司令部,那么 脊髓就是大脑司令部向人体各部位传达命令的途径(灰质) ,而人体各部分向大脑司令部汇报的情报(如感觉)则通过白质传递。 脊髓灰质炎病毒(poliovirus) 没有细胞结构,繁殖依赖于感染宿主的健康细胞,并利用健康细胞里的工具进行自我复制。 物理形态上,脊髓灰质炎病毒是单个直径只有三十纳米,由蛋白质构成的外壳包裹着核糖核酸(RNA)组成的遗传物质。 显微镜下的脊髓灰质炎病毒 当脊灰病毒攻击脊髓的灰质之后,大脑就无法向肌肉传达命令,导致肢体的麻痹瘫痪,进一步引发肌肉的萎缩,当影响到呼吸肌时,则会引起呼吸衰竭,导致死亡。 20世纪,脊灰病毒开始在世界范围内暴发,成为当时人们最害怕的疾病。 虽然大多数人会从病症中康复,但有些人会暂时或永久性瘫痪,甚至死亡。 美国历史上唯一连任4届(第4届未任满)的总统, 富兰克林·德拉诺·罗斯福 也是脊灰的患者,患病后,罗斯福腰部以下全面瘫痪。 此次病毒来袭,源头在哪? Guide View 基因分析表明,今年在纽约州、伦敦和耶路撒冷发现脊髓灰质炎病毒都是疫苗衍生的2型脊髓灰质炎病毒(VDPV2), 这意味着它们是源自一种口服疫苗的病毒变异版本。 野生脊髓灰质炎病毒共有三种 (I型、II型、III型), 通常在温暖的夏季爆发,每隔几年就会以流行病的形式席卷而来。 世卫2015年宣布根除II型,2019年宣布根除III型。 目前只有I型脊灰病毒仍未根除,且仅在巴基斯坦和阿富汗传播。 截至今年 6 月,这两个国家已报告了 9 例病例。 目前广泛使用的 脊髓灰质炎疫苗 主要有两种:通过肌肉注射的灭活疫苗 (IPV),以及口服疫苗 (OPV)。 口服疫苗价格便宜、易于管理和使用,在许多发展中国家与脊灰病毒斗争的过程中起到了至关重要的作用。 虽然两种脊灰疫苗都被世卫认证为安全有效, 但口服疫苗长期以来存有争议,因为它含有一种弱化形式的活病毒。 少数情况下,减弱的病毒也会在免疫力弱的人群中编译成可传播的活病毒,特别是在卫生条件差和疫苗接种水平低的地方。 1990 年代,尽管荷兰脊灰病毒疫苗的接种覆盖率超过 90%,但病毒还是在一个接种率相对较低的社区站稳脚跟后爆发,并导致了 2 人死亡和 59 例瘫痪。 让美国”瘫痪“的病毒 Guide View 脊灰病毒的大多是“病从口入”,它们的耐酸性很强,能在胃液中存活,进入人体后在消化道内快速大量繁殖,趁人体免疫系统”不备之时“趁虚而入,最终进入脊髓中的神经元。 脊灰病毒的可怕之处,不是使人终身瘫痪,绝大多数患者(约70%)身上不会出现任何症状,少数患者身上会有发热、无力等轻度症状。 感染脊灰病毒而瘫痪的患者少之又少,占比不到1%。 而这,恰恰是脊髓灰质炎可怕的地方:绝大多数病毒的携带者并不知道自己感染了脊灰病毒,并在不知不觉中感染其他人。 一旦患病,医院能做的,就是提供维持患者生命的辅助治疗,其他的只能听天由命。 1921年9月16号,《纽约时报》刊登了罗斯福因病瘫痪的消息。 消息一出,美国上下颇为不安,连罗斯福这样正值壮年又家境富裕的政客都会”中招“,更别提其他普通人。 彼时的美国群众,面对着自己一无所知的脊灰病毒陷入恐慌。 罗斯福患病时正在一座湖边小屋中度假,人们怀疑病毒是通过水体传播,一时间,全美各地的游泳池被抽空,游泳成为”禁忌运动“。 最严重的时候,为了隔绝病毒,纽约周围的城镇派出警员甚至采用极端手段,拦截外地开来带有未满16岁儿童的车辆。 卷土重来的脊灰病毒能被抑制吗 Guide View 近年来,由于新冠疫情的爆发, 众多脊髓灰质炎疫苗的接种人员和资源被从预防脊灰的项目中抽走, 导致脊灰病毒疫苗接种率出现30年来最严重的下降。 但在漫长的斗争过程中,人类取得的胜利是显而易见的: 全球脊髓灰质炎病例减少了99%,从1988年的35万例,减少至迄今为止的约240例。 如今美国、以色列和英国都在加强疫苗接种工作,这将把病毒的爆发扼杀在萌芽状态,但此前的废水检测表明, 脊髓灰质炎病毒依然在继续传播,只是传播的范围仍未可知。 全球面临着疫苗相关麻痹型脊灰(VAPP)、疫苗衍生脊灰病毒(VDPV)引起的病例及VDPV 循环和免疫缺陷VDPV等问题。 在两种明确界定的VDPV中,cVDPVs是目前最令人担忧的公共卫生问题。 总结 前阵子爆火的短视频《回村三天,二舅治好了我的精神内耗》里的主人公“二舅“就是因为患上了脊髓灰质炎,才开始了他与命运抗争的一生。 人类对脊髓灰质炎尚无治愈之法,接种疫苗仍然是预防和控制相关疾病最经济有效的方法。 脊灰病毒很可怕,但今天世界上的绝大多数地方,脊髓灰质炎已经几乎完全灭绝。孩子们再也不用活在病毒的恐惧之中。 我们已经走到了“消灭脊灰的最后一公里”,看似成功在望,但更需要一步一个脚印。
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药学
生物医药
热衷“炒作”的雅本化学,能靠医药中间体扳回一城吗?
A股上市公司 年中财报 发布已经到了尾声,数据显示,因炒作“新冠药概念”而出名的 雅本化学, 今年上半年营收有所下降,但归属净利润反而同比上升。 上半年雅本化学在 医药中间体的营收2.97亿元, 比上年同期增长88.58%, 医药中间体产品的快速规模化发展, 也成为公司半年报最大亮点。 热衷炒作的“妖股” Guide View 回顾雅本化学的发展历程,简直就是一本 “蹭热点秘笈”。 2019年,工业大麻风头正盛。 雅本化学公告其全资子公司ACL将使用自有资金与境外医药公司Wundr在马耳他 设立合资公司开发医用大麻生意。 但直到2021年年底,雅本化学此前宣称的 “能够在整个欧盟范围内分销医用大麻产品”依然没有正式投入生产。 2020年中旬,NMN(β-烟酰胺单核苷酸)成为当时最新潮的抗衰老保健品,于是雅本化学再次将自己包装成 NMN概念股。 2020年7月初,雅本化学对外宣称公司NMN产品为 ”自主研发“ ,到了月底又改口为 “美国原装进口” ,通过跨境电商平台销售”。 一个月内两个说法,实在让人捉摸不透。 卡龙酸酐结构式(来源:盖德化工网) 2021年11月初,雅本化学披露其研发生产的医药中间体 卡龙酸酐 商业化量产工作顺利,目前月产规模达到20吨,且上市公司拥有该产品的生产专利技术。 而辉瑞新冠口服药 Paxlovid其中一个中间体的关键部分 正是卡龙酸酐,雅本化学的消息一放出,其股价一路飙升,最高时涨幅达500%。 但事实是, “雅本化学与辉瑞无合作、无合约、也不知道辉瑞的质量标准”, 想要进入辉瑞的供应链名单,也似乎还有一段距离。 从农药向医药靠拢 Guide View 炒作熄火后,各路资金争相出逃。 截至9月5日收盘,雅本化学的股价跌落至11.7元,距最高点市值已缩水了超6成。 雅本化学是一家医药及农药精细化学品定制生产商,主要产品包括农药和医药中间体化学品,核心业务是 农药中间体。 今年上半年,公司实现营业收入10.97亿元,同比下降5.28%;归属于上市公司股东的净利润1.31亿元,同比增长24.54%;归属于上市公司股东的扣除非经常性损益后的净利润1.42亿元,同比增长67.78%。 值得关注的是, 2021年上半年农药中间体在营收中的占比达到73.55%,医药中间体业务只占13.6%。 相较于同期,公司虽在医药中间体业务有所提升, 但主要的方向还是新农药的生产与销售。 雅本化学显然不满足于自己“农药大王”的称号,近几年来更是通过蹭各种热门医药中间体的概念,以此来“提升身份”。 但这样一来,势必会影响其自身成长性。 雅本化学的局限性与硬伤 Guide View 自上市后,雅本化学的业绩增长几乎完全来自于两次并购。 2016年,雅本化学以1.6亿元总对价收购了 朴颐化学, 当年医药中间体的营收规模从7000多万暴增至超过2亿元。 2018年,雅本化学以总对价2.37亿元收购了 艾尔旺新能源环境 51%股权,并表后将业务扩张至环保产业。 此后再无大的营收增长点,期间雅本化学因涉及误导性陈述等信息披露违法违规,收到证监会下发的《行政处罚决定书》。 后经证监会查明,雅本化学2017年至2019年销售或提供达芦那韦医药中间体产品和服务取得的收入金额为245.69万元、483.76万元、506.13万元, 较此前披露金额分别少2947.96万元、4944.58万元和2687.63万元。 显而易见,为了“蹭上热点”,雅本化学确实是豁出去了, 不仅在相关业务上虚增了近1.06亿元的收入,豪华的客户阵容也纯属虚构。 另一方面,公司在 投入 研发方 面的费用 却是不增反降,2022上半年研发费用为5535.3万元,对比去年同期减少约14%。 总结 雅本化学是国内精细化工行业内 较早确定以CDMO为主要业务模式的公司之一, 在农药中间体行业内有其自身独特的优势。 但多次”故技重施“炒作之后,雅本化学的商誉已经危在旦夕。 比起如何讲好故事,雅本化学更缺的是做好产品。 因此,尽管公司的医药中间体业务有所提升,但想要真正”强大“起来,雅本化学还需要一些时间。
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药学
生物医药
“排队做核酸”将会何去何从?
前言 现如今,“排队做核酸”在日常生活中的地位基本已经等同于“一日三餐”。 常态化核酸检测之后,人们似乎忽视了一个问题,核酸检测其实也是有成本的。 前些时候,部分地方政府发布公告,表示核酸检测即将开始收费。 毕竟,以现有的医保基金储备,是不足以维持长时间的免费全民核酸检测。 但是,为什么去年年底的核酸自测试剂盒之后没有再发放了? 若排队核酸检测收费之后,会再次带动居家核酸自测试剂盒的普及吗? 检测的准确度 就拿单次检测的精准度来说,目前COVID诊断的“黄金标准”依旧是PCR检测。 不过由于分析检测样本是需要专业的设备的,算上前期的样本采集以及运输,一般会需要半天至一天的周转时间。 所以说PCR测试尽管具有很高的准确性,但依旧是很难用于广泛的常规筛查计划,更别说是还是免费的。 与之相对的,是通过核酸自测试剂盒,借助抗原检测寻找附着在病毒外部的特定蛋白质标记物,在几分钟内就可以得到结果。 然而,这些结果的准确性可能会有很大差异,快速抗原检测比PCR检测更有可能出现假阴性。 针对假阴性的问题,FDA给到的建议是在一定时间内(例如2-3天)多次测试,特别是自测之后没有呈现出COVID-19症状的群体。 不过不管是第几次检测,一旦出现阳性的结果,那基本都是准确的。 假阴性问题如何解决 针对假阴性的问题,FDA之前与美国国立卫生研究院(NIH)和马萨诸塞大学医学院合作,共同设计了一项全面的研究项目。 主要是评估居家中 COVID-19 抗原检测性能。该项目由NIH的快速加速诊断(RADx)计划资助,有 7000 多名参与者。 参与者收集了他们的鼻腔样本,并在家中进行了COVID-19抗原检测。 获得阴性测试结果的参与者每 48 小时进行一次重复测试,整个测试周期超过 14 天。 所有参与者返还使用家庭收集试剂盒收集了鼻腔样本,然后将样本送到临床实验室进行FDA授权的分子测试。将家庭COVID-19抗原测试的性能与基于实验室的分子测试的性能进行了比较。 最终的实验结果表明了在较长的时间范围内, 重复检测可以提高检测的准确性,同时避免了群体集中检测时交叉感染的可能。 这些结果印证了FDA此前的想法,即在家中进行COVID-19抗原检测阴性结果后重复检测可降低假阴性结果的风险。 总结 居家自测其实并非是解决方式,至少放在国内来说。 老年人,小朋友,以及部分成年人,倘若只是完成任务式地在口腔和鼻子表面一划,那对于整体的防疫来说,就是产生很多的无效检测。 而线下的群体集中检测,目前来看,也还有很多可以改进的地方。 一些新型技术的革新和落地,后续或许会提供更多的选择方式。
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盖德快讯 | HPV疫苗人群扩龄、爱尔眼科被罚、百奥赛图上市……
行业大事 默沙东宣布,九价HPV疫苗适用人群扩展至9至45岁适龄女性 8月30日晚间,默沙东宣布 九价HPV疫苗适用人群扩展至9至45岁适龄女性。 此前,该类疫苗在中国的接种人群年龄限制为16至26岁适龄女性,此次扩容无疑将极大扩大九价HPV疫苗的市场,可预防包括HPV52/58型在内的病变。 多地医保个账改革“倒计时”!北京9月1日起执行! 日前北京市医疗保障局明确,9月1日起在职职工缴纳的基本医疗保险费全部计入个人账户,计入标准为本人参保缴费基数的2%,用人单位缴纳的基本医疗保险费全部计入统筹基金。 爱尔眼科违规使用医保基金被罚超70万 佛山爱尔眼科医院有限公司新增一则行政处罚信息, 其因违规使用医保基金被罚没逾70万元。 国家医保局:前7月全国门诊费用跨省直接结算1404.22万人次 国家医保局31日发布全国医疗保障跨省异地就医直接结算公共服务信息(第五十期)。 其中提到,1-7月全国门诊费用跨省直接结算1404.22万人次,涉及医疗费用33.70亿元。 百奥赛图港股正式上市,市值超百亿! 9月1日,百奥赛图(02315)正式在港股挂牌上市,每股25.22港元,全球发售21,758,500股H股。总募资约5.49亿港元。 全球发售收取的所得款项净额估计约为471.1百万港元 (假设超额配股权未获行使)。 行业前沿 财报季收官阶段,众多药企公布业绩 营收排名前10的药企中有6家企业营收超100亿元: 九州通、国药股份、华东医药、海王生物、药明康德和恒瑞医药。 药明康德 上半年业绩再创历史新高,归属于上市公司股东的净利润46.36亿元,同比增长73.29%,而 恒瑞医药 2022年上半年业绩,无论是营收还是净利润双双下滑,营业收入102.28亿元,归母净利润21.19亿元,同比分别下降23.08%、20.55%。 千亿市值“中药股王”片仔癀 2022上半年营业收入44.23亿元,净利润13.14亿元,均为上市以来最佳成绩。公司主攻以片仔癀系列为主的肝病用药上半年大卖20亿。 同仁堂 上半年也表现优异,净利润7.43亿元 同比增19.12%。 君实生物 上半年营业收入9.46亿元,其中,PD-1销售额2.98亿元,净亏损9.12亿元,上半年同期净利润为934.7万元。 再鼎医药 2022上半年营收9490万美元,账上现金约3.8亿美元。 药明巨诺 2022上半年收入6600.7万元人民币,亏损约为4.29亿元。 康龙化成 上半年归母净利润5.85亿元,同比增长3.65%。 九安医疗 上半年营收232.67亿元,同比增长3989.07%。 阿斯利康新副总裁上任,来自诺华 空缺两个多月后,阿斯利康肺癌治疗及肿瘤免疫治疗事业部负责人敲定。 阿斯利康宣布任命刘明为阿斯利康中国副总裁, 肿瘤事业部肺癌治疗及肿瘤免疫治疗相关领域事业部负责人,并加入中国管理团队,8月30日起生效。 中国科兴“再战”新冠,广谱抗体或将为“终结 疫情 ”打开新局面 北京大学研究团队从接种三剂COVID-19疫苗的SARS康复者体内,发现了两种分别被命名为 “SA58”和“SA55”的中和抗体组合。 由于病毒不易在其结合位点发生突变,使得SA58/SA55较难被逃逸,为COVID-19防治工作带来了新的希望。 该中和抗体组合已经被研究团队转让给中国科兴, 预计在2022年12月向国家药品监督管理局递交临床申请。 新药获批 ICOS二期临失败,Jounce股价跌16% 2022年8月30日,Jounce Therapeutics宣布ICOS抗体Vopratelimab联合PD-1抗体Pimivalimab二线治疗非小细胞肺癌的二期临床SELECT没有达到主要终点。 受此消息影响,Jounce股价当天下跌16%,盘后又下跌4%,合计跌幅20%左右。 两款奥密克戎BA.4/5新冠疫苗获批上市 8月31日,莫德纳与辉瑞-BioNTech研发的二价(指针对两种毒株)新冠疫苗在美国获批紧急使用,分别用于18岁及以上、12岁及以上人群的加强针接种,这两款疫苗均是基于原始毒株与当前正全球流行的奥密克戎BA.4/5设计而成。 国内首款!安斯泰来JAK3抑制剂「吡西替尼」申报上市 安斯泰来JAK3抑制剂吡西替尼(peficitinib)治疗类风湿性关节炎上市申请获受理。 这是首款在国内申报上市的JAK3抑制剂, 于2019年3月在日本首次获批上市,获批适应症为对常规疗法反应不足的类风湿性关节炎(包括预防结构性关节损伤)患者。 恩格列净片在华获批射血分数保留的成人心力衰竭适应症 8月30日,勃林格殷格翰-礼来联合宣布,其糖尿病联盟旗下SGLT2抑制剂 欧唐静?(通用名:恩格列净片) 的新适应症已获中国国家药品监督管理局批准,用于治疗射血分数保留的成人心力衰竭患者。 至善唯新生物ZS801注射液获批临床 至善唯新生物AAV基因疗法ZS801注射液获批临床,适用于18岁及以上男性重度、中重度B型血友病患者出血的控制和预防。 康弘药业KH631 眼用注射液获批临床 康弘药业发布公告,子公司 AAV基因疗法KH631 眼用注射液 获批临床,用于治疗新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性。 重磅政策 药监局:奥美拉唑肠溶片由处方药转换为非处方药 根据《处方药与非处方药分类管理办法(试行)》规定,经国家药品监督管理局组织论证和审核, 奥美拉唑肠溶片由处方药转换为非处方药。 相关药品上市许可持有人在2023年5月24日前向省级药品监督管理部门提交修订说明书备案,并做好其他相关准备。 药典委:注射用盐酸平阳霉素、奥美拉唑等3个国家药品标准公示 8月31日,药典委公示注射用盐酸平阳霉素、盐酸平阳霉素、奥美拉唑3个国家药品标准草案。注射用盐酸平阳霉素、盐酸平阳霉素公示期为3个月,奥美拉唑为1个月。
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仅需 30 秒,即可找到糖尿病视网膜病变的早期迹象以及黄斑水肿
前言 就跟当下的智能AI辅助驾驶一样,AI医疗诊断经过长期的“训练”,目前已经有很多AI系统可以通过标准成像数据来了解各种疾病和其他健康状况,像是心脏病、中风、肺栓塞等。 FDA在 2018 年批准了第一批AI诊疗的系统,IDx-DR就是其中之一,目的是在使用视网膜相机捕获的眼睛照片中检测糖尿病视网膜病变的早期迹象,由Digital Diagnostics开发。 在大约 30 秒的时间内,Digital Diagnostics的AI驱动系统IDx-DR就可以通过分析眼底相机图像,以寻找糖尿病视网膜病变的早期迹象以及黄斑水肿(这些都是糖尿病的严重并发症)。 视网膜病变每年导致 60000 名糖尿病患者在国际上失明。 资本的大力加持 在 2018 年的时候,Digital Diagnostics就获得了 3300 万美元的融资。 上周二,也就是在跟Baxter确立合作关系不久之后,Digital Diagnostics获得了 7500 万美元的B轮融资,以扩大IDx-DR和其他人工智能诊断工具的范围。 自2010年成立以来,IDx-DR这套系统已经筹集了超过 1.3 亿美元的资金。 之所以选择与Baxter合作,主要是为了后续与多仪器设备的匹配以及项目的审批。 FDA之前对AI技术的重新批准使IDx-DR只能用于Topcon的NW400视网膜相机拍摄的图像。 然而,今年 3 月份,Digital Diagnostics与Baxter签署的交易旨在扩大这一指标,包括与RetinaVue 700 Imager的配合使用。 Baxter在不久前,以 100 亿美元收购了Hillrom,Hillrom此前曾在 2015 年收购了相机制造商Welch Allyn及其硬件。 借助AI提升效率 根据Baxter和Digital Diagnostics的数据,只有约 15% 的糖尿病患者接受推荐的年度糖尿病眼科检查,在农村和服务不足的地区,这一比例尤其低。 I型或II型糖尿病患者的血糖水平控制不佳会损害视网膜的血管,导致视力逐渐丧失。 相关机构初步估计,到 2040 年,全球将有 2.24 亿人患有某种形式的糖尿病视网膜病变,潜在的失明威胁多达 7000 万人。 “基层保健提供者希望获得最新的诊断工具,以便在办公室访问期间提供检测,并轻松纳入现有工作流程,” Baxter的首席运营官Giuseppe Accogli在一份声明中说 “我们与数字诊断的合作伙伴关系是扩展我们的互联护理诊断产品组合不可或缺的一部分。” 简化诊断系统的一个主要目标是改善糖尿病视网膜病变的筛查,因为估计显示,只有大约一半的糖尿病患者会去看眼科专家进行推荐的年度筛查。 除了IDx-DR之外,Digital Diagnostics还在开发一项以皮肤癌为重点的技术--DermSpot,这些技术是在 2020 年收购3Derm时获得的。 DermSpot 被FDA认证为 2020 年的突破性设备,它使用AI分析皮肤图像,以发现黑色素瘤,鳞状细胞癌和基底细胞癌的早期迹象。 总结 AI诊疗辅助系统的普及,在本质上就是一个减轻医疗成本的过程。 节省了医生花费在单个病人上的时间,降低了医生前期诊断的出错率和工作量,借助线上的手段,也节省患者的出行成本,时间成本等。 而之所以会备受资本的青睐,主要是因为AI诊疗辅助从实际运作来看,是具有以下几个特点:革新、高技术壁垒、易普及、易垄断。
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专利纠纷,两大巨头对簿公堂
8月26日,美国莫德纳公司正式起诉辉瑞及其德国合作伙伴BioNTech,理由是他们在开发第一个新冠疫苗时侵犯其专利权。 诉讼涉及两类专利 莫德纳称,辉瑞和BioNTech研制的新冠疫苗侵犯了莫德纳在2010年至2016年间就mRNA技术申请的专利。 该技术是研制莫德纳新冠疫苗“Spikevax”的核心技术,诉讼主要涉及两种类型专利,其中一类涉及mRNA结构,另一类涉及全长刺突蛋白。 对于第二类专利,莫德纳称其科学家在研发MERS(中东呼吸综合征)疫苗时就已开发这种蛋白,并对其迅速研发新冠疫苗颇有帮助。 根据莫德纳的指控,辉瑞和BioNTech的 新冠疫苗“Comirnaty”是在未经莫德纳许可的情况下“复制”莫德纳的技术研发出来的。 值得一提的是,在新冠疫情暴发初期,莫德纳曾经承诺,它不会在大流行期间强制执行其知识产权。 到了今年3月7日,莫德纳改口称这只适用于中低收入国家,并公开起诉的目的是希望其他企业尊重莫德纳的知识产权,不会寻求从市场上“下架”辉瑞和BioNTech的“侵权”疫苗,也不会阻止其销售。 对于莫德纳的诉讼,辉瑞和BioNTech迅速回应,均不予认可。 辉瑞声明表示,对莫德纳的诉讼感到“惊讶”,并表示其新冠疫苗使用的技术是由辉瑞和BioNTech共同研发的,公司将“坚决维护自身权益”。 “霸占专利”的暮年药王 另一个因专利闻名的,还有 艾伯维的修美乐。 成为“药王”的10年间,专利诉讼不断,不过不是因为侵权,而是由于 专利“垄断”,导致其他仿制品迟迟无法上市。 拒不完全统计,至少有9家知名药企向艾伯维提出过诉讼,包括勃林格殷格翰、安进、三星Bioepis/默沙东、迈兰、山德士、费森尤斯卡比、Momenta、辉瑞、CoherusBioSciences。 不过艾伯维赢下了所有的官司。通过与这些药企达成和解,将他们的仿制品上市时间全部推到了2023年,为艾伯维的管线迭代更替赢得了充分的时间。 总结 以辉瑞为例,2021年总收入达812.9亿美元,增长95%,其中367.81亿美元来自新冠疫苗。 同样地,莫德纳2021年营收184.7亿美元,虽然比辉瑞的少,但也为公司营收带来90%增长。 其实,上述的纠纷与其说是专利之争,不如说是利益之争。 在新冠疫苗研制成功之前,莫德纳和BioNTech是两家没有任何商业化产品的初创生物技术公司, 凭借新冠疫苗产品(或者说mRNA技术)轻松“飞上枝头变凤凰”。 业内人士认为,关于新冠疫苗专利权的起诉可能真正的目的在于企业的长期发展,除了疫苗之外,mRNA技术未来会应用在很多领域,尤其在肿瘤治疗领域,具备相当的潜力。
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同款首仿药,到国内就卖不动了?
8月25日,专做高端仿制药的 宣泰医药 (上海宣泰医药科技股份有限公司,以下简称「宣泰医药」)科创板上市,股价最高涨幅68.62%,收盘涨45%,市值62亿。 任正非一句“把寒气传递给每一个人”,医药股也进入了冬天。 这样的背景下,宣泰医药首发日的股价表现,显得格外难得。 两条腿走路更稳 宣泰医药成立于2012年,主营业务是 高端仿制药的研发、生产和销售以及 CRO 服务。 目前,宣泰医药已经实现销售的仿制药主要包括泊沙康唑肠溶片、盐酸安非他酮缓释片、盐酸普罗帕酮缓释胶囊等产品。 其中,高端仿制药 泊沙康唑肠溶片 于2019年获得ANDA批件(即仿制药 NDA 申报)并上市,成为泊沙康唑肠溶片在美国市场唯一的首仿药。 招股书显示,2019-2021年,宣泰医药营业收入分别为1.39亿元、3.19亿元、3.15亿元;净利润分别为463.84万元、1.23亿元、1.35亿元。 其中,仿制药收入分别为7841.77万元、2.71亿元、2.58亿元。 2019年期间,泊沙康唑肠溶片和盐酸普罗帕酮缓释胶囊均获批并投入市场,宣泰医药高端仿制药销售收入规模也大幅提升。 与此同时,宣泰医药的另一大核心业务 CRO 服务 也做得有声有色。 宣泰医药近三年研发投入情况 通过合同形式为制药企业和研发机构在药物研发过程中提供专业化服务, 2021年宣泰医药CRO领域收入共计 4845.31 万元,占总营业收入 15.41%。 宣泰医药的“护城河” 多年的技术积累,宣泰医药形成了三大技术平台: 难溶药物增溶技术平台 缓控释药物制剂研发平台 固定剂量药物复方制剂研发平台 其中, 难溶药物增溶技术(又称热熔挤出技术) 能够显著提高难溶性药物的溶出度和生物利用度,改善药物体内吸收度,降低吸收变异性和患者服药限制。 热熔挤出技术的行业壁垒高,目前仅有 9 种使用该技术的原研药在 FDA 获批,且尚 无类其 他技术可以替代。 除了热熔挤出技术,宣泰医药的另一大功臣就是 泊沙康唑肠溶片, 其原研药企为 默沙东, 于2014 年在美国获批上市。 基于「难溶药物增溶技术平台」,宣泰医药在2019 年成功拿下了泊沙康唑的“首仿”, 定价不到 40 美元/片(默沙东原研药为58美元/片)。 凭借价格优势,成功打响上市后第一枪。 抢占美国市场 2019年8月,宣泰医药的泊沙康唑肠溶片在美国首仿上市,第一年便拿下5000多万元销售额。 年报显示,美国首仿泊沙康唑的综合毛利率,达到了惊人的90%左右! 宣泰医药产品收入毛利率变动分析 2020年,美国新冠疫情加重,临床需求增加,宣泰医药将出口价从单片90美元,提高到360美元。 全年产品销售突破2.5亿,成功从默沙东手中抢下四成市场份额。 反观国内,宣泰医药的泊沙康唑肠溶片在2021年1月获批并抢到首仿。 2021年,国内市场销售额约1700万元,去掉推广费用后,应该不高于800万。 同样的首仿药,在美国近5000万的利润,而到了中国,只有800万元左右。 仿制药的寒冬 众所周知,仿制药市场的特点就是 红利来得快,去得也快,高端仿制药也是如此。 如今美国市场的红利期已过,为了抢占市场份额,宣泰医药也不可避免地开始打价格战。 国内方面,宣泰医药将 泊沙康唑肠溶片销售代理权给了奥赛康,为期10年。 但奥赛康的优势领域是消化类品种,而非抗感染类,其自研产品泊沙康唑注射液虽已上市,但能否和肠溶片形成协同效应,还未可知。 数据显示,科伦、江西山香、齐鲁药业等均已提交泊沙康唑仿制上市申请, 一旦其中两家获批,集采带来的大降不可避免。 再加上泊沙康唑肠溶片不在医保目录中,以及“限抗令”的推行, 宣泰医药的国内首仿优势,难以真正体现在营收利润上。 总结 尽管宣泰医药的其他产品都已研发成功,如用于抑郁症治疗的安非他酮缓释片、肺动脉高压治疗的马昔腾坦片,以及奥美拉唑肠溶胶囊等, 但它们的国内市场有限,即便有市场,也不得不面对与众多同 赛 道产品竞争的局面。 因此,国内高端仿制药想要成功面对眼前的“寒气”,绝非易事。 中国药企要想成为世界级制药企业,不但要走出去,而且要 转型升级,仿创结合,做创新制剂,是投入最少、也是最便捷的发展路径。
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光伏上游“隐形大佬”,净利润堪比茅台!
中国光伏行业已经进入了 晶硅技术时代, 技术成为光伏行业的核心增长点。 仅仅是光伏硅材料切割这一块,就不知上演了多少的“生死时刻”。 传统的光伏硅材料切割方式为砂浆切割,而早在2012年,这种方式就已经没有成本压缩的空间了。 技术迭代之间,仅凭一根线,就让光伏行业发生了翻天覆地的大变化。 这根线,就是曾被行业成为颠覆性技术的 “金刚线”。 金刚线是什么? 起初,金刚线主要用在蓝宝石领域,2015年开始才应用于光伏领域。 光伏切割目前占金刚线应用的90%以上,较砂浆切割其优势在于: 1、切割效率高。金刚石切割漏损少,减少了磨料之间的相互磨损。金刚石硬度高,耐磨损能力强,从而切削和使用寿命更长; 2、材料损耗少,出片率高,切割造成的损伤层小于砂浆线切割,有利于切割更薄的硅片,降低材料损耗,提高硅片出片率。 金刚线(电镀金刚石线)的直接材料为金刚石微粉、母线,主要辅助原材料为镍、化学品(氨基磺酸镍、硼酸等)、包装材料等。 所谓母线,其实是由一种镀铜的高强度钢丝加工得到, 近年来持续降本需求下,金刚线细线化的趋势已经愈发明显。 2016年至2021年间,金刚线单公里价格下降约80%,当然,这与金刚线越来越细也有关系。 原本的高碳钢丝难以支撑其发展需求, 钨丝 作为强度更高的金属材料,已成功在光伏金刚线领域应用,未来极有可能替代高碳钢丝,打开新的增量市场空间。 此外,金刚线 原材料占成本比例在50%-60% 之间,对比其他光伏材料,金刚线的毛利率显著处于较高的水平。 不可撼动的行业龙头 美畅股份成立于2015年,2020年上市,两年后市值就超过370亿,主营业务是金刚线,光伏上游耗材等, 国内市占率超过60%,是业内当之无愧的隐形冠军。 隆基股份是美畅的第一大客户,收入占比超过60%。过去三年,美畅股份经营现金流分别为3.52亿、2.56亿和3.43亿。 相关数据显示,由于光伏新政的影响,2019年美畅股份的业绩有所下滑,但近2年来已经恢复高速增长。 2021年,美畅股份实现营业收入18亿,扣非归母净利润6.8亿,盈利能力非同一般。 这几年,金刚线的价格虽然有所下降,但美畅股份也在进行钨丝材料和技术的研发,成本相应大大压缩, 净利率高达40%左右。 与此同时,公司已掌握了包括电镀液配方、电镀工艺、添加剂、金刚石预处理、上砂在线处理等在内的 金刚石线生产全套核心技术。 美畅股份的研发团队围绕光伏切片的薄片化与大片化需求,持续创新,将产品线径从45μm历经数次迭代细化到了38μm(最新的33um已经在试产阶段)。 作为行业龙头,除了手握核心技术,美畅股份也在 积极布局上游: 2018年,美畅与奥钢联合作研发用于微米级钢丝的盘条及黄丝;2019年,美畅收购陕西宝美升精密钢丝有限公司(2020年全资控股),逐步提高母线自供比例;2021年7月公告投建6000吨基材项目;2022年1月,美畅股份成立金刚石材料公司研发金刚石微粉。 截至2022年7月,公司母线月产能约为200万公里,自供率在20%左右。 谁是金刚线霸主? 国内第一家实现金刚线量产的公司是 岱勒新材,但隆基股份的青睐,使得美畅股份快速实现行业内的弯道超车。 2016年后,隆基股份的崛起引来一大批光伏巨头纷纷将目光投向金刚线切割,加入这场“淘金热”。 2022年金刚线市场规模60亿元 ,考虑到硅片产能持续的扩张和金刚线的细线化,预计其市场规模将在未来三年扩张30%以上。 不过三四年时间,光伏行业内已经迅速达成 “没有金刚线,难做太阳能” 的共识。 有人起高楼,有人楼塌了。 2017年,曾经传统砂浆线的霸主易成新能,全年巨亏10.39亿元。 在金刚线切割技术的更新迭代中,即便是在全球传统砂浆切割领域市占率曾超过40%的龙头企业,也不得不面对全方位的溃败。 所有反应迟钝的上下游企业,在这一轮竞争中都惨败而归, 只有美畅股份,无论是产能、营收规模和净利等,几乎碾压所有竞争对手。 总结 靠一根细若发丝的金刚线挣钱,已经不像当初那么容易了。 但对于美畅股份来说,它已经完成了“万丈高楼”的第一步,奠定了自身难以动摇的“金刚线一哥”的地位。 2021年3月,美畅股份完成了“单机六线”的技术改进,产能提升50%。 在巩固传统光伏硅片切割市场领先地位的基础上,美畅也没有满足当下布局,已经开始针对半导体、贵重石材、建材、陶瓷等材料切割领域发起进攻。
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当上市药企开始卖房子
近期两家药企对外租售房产引发热议:东北制药拟出售学区房获得近8倍的收益;渤健计划转租办公室,出租26万平方英尺的办公空场地。 东北制药售房,盘活低效资产 近日,东北制药发布一则名为《东北制药集团股份有限公司关于公司拟处置资产的公告》,《公告》称,根据业务需要将拟处置位于北京西城区裕中西路37号楼的两套住宅。 这两套房产建于1991年,房源地处北京顶级学区德胜区域,属于北京顶级学区房,目前该区域的二手房价格在14万元~16万元/平方米,建筑面积分别为89.3平方米和64平方米。 按照市价,两套房产的售出价格将超2000万元,从购置到出售,这两套学区房为东北制药获得近8倍的收益。 上述《公告》表示,此次卖房属于挖掘沉寂资产,盘活低效资产,提升资产使用效益,助力主业发展具有积极意义。 据东北制药2021年年报,公司主要业务覆盖化学制药(原料药、制剂)、医药商业(批发、连锁)、医药工程(医药设计、制造安装)、生物医药(生物诊断试剂)等板块,主要生产抗生素类、维生素类、心脑血管类等12大系列、400多种化学原料药、医药中间体和制剂产品。 财报数据显示,2018-2020年,东北制药分别实现归母净利润1.95亿元、1.74亿元、1225.68万元。直到2021年,东北制药业绩才遏制住下滑趋势,净利润同比增长707.93%,达到9903万元。 根据2022年半年度业绩预告,报告期内,东北制药预计实现归母净利润9000万元~1.2亿元,比上年同期增长49.05%~98.73%。 出售房产“回血”,不是稀罕事 这并不是第一家因卖房而引发市场关注的药企。近年来,包括四环生物、佛慈制药、康芝药业等在内的药企,都通过卖房卖地来“回血”。 频现“卖房”新闻中的,还有海正药业。 2019年4月11日,海正药业发布公告,公开挂牌出售位于北京、上海、杭州、台州椒江四地共33处的闲置房产,评估价格不低于9226.16万元。 2021年3月,哈尔滨市南岗区城市更新局对哈药股份下属分公司世一堂制药厂的房屋进行征收,公司获得补偿款合计1.2亿元。 2021年10月,哈尔滨市道外区征收哈药股份下属分公司中药二厂的房屋,哈药股份因此获得补偿款合计7285.13万元。 与东北制药一样,哈药股份也曾想将北京的房产出售。 2021年2月8日,哈药股份曾发布公告称,拟将位于北京朝阳区天力街2号楼208室房产以1285万元出售。 渤健转租办公室,做“包租婆” 药企渤健,今年3月发布了裁员通知,计划裁员规模达到千人以上,以实现「年省5亿美元」的计划。 除了裁员,公司还计划——转租办公室。早年富裕的时候,Biogen在马赛诸萨州购置了大量办公室和研究场地,随着人员和项目的缩减,这些房子被空了出来。 Biogen计划租出总面积达26万平方英尺的办公空场地,包括总部对面的一整栋办公大楼和另一幢办公楼的两层。 公司发言人对此依旧保持乐观,称这将优化我们的足迹,减少我们所占据的空间,并尝试新的混合办公模式。 总结 A股市场上,上市公司卖房套现的新闻屡见不鲜,前些年市场上甚至出现了上市公司排队卖房的“奇葩景象”。 2020-2022上市公司卖房套现情况 来源:360财经 上市公司连续亏损,为了保壳,通过卖房来改善资产负债表。今年以来,共有6家上市公司加入卖房大军,涉及金额达到了8.61亿元。 卖房/收租固然能提供更多现金流,缓解企业压力 ,但这种帮助只能暂时的,关键还是药企的核心产品以及强大的研发营销团队。
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生物医药
更年期综合征的口服非激素疗法
前言 “Baby Boom”的时候有多疯狂,老龄化的时候,就会有多严重。 国家统计局基于历年出生率和总人口数推算出每年出生人口数,再以这个出生人口数简单进行预测,全国迈入 60 岁的人口数去年不到 1200 万,今年超过 2000 万,明年预计接近 3000 万。 老龄化的加剧,会进一步提升一系列衰退性疾病和慢性疾病的发病概率。 而有一种专门针对中老年妇女的健康问题却会被经常忽视。 那就是更年期综合征。 更年期综合征 更年期综合征理论上会有为期 8 年的时间,但在现实的调研中发现,部分女性在绝经实际发生之前经历了长达 10 年的更年期症状,十分之一的女性在最后一次月经后经历了 12 年的更年期症状。 更年期的中位年龄为 51 岁,是一个自然的生物过程。 但更年期的身体症状,如潮热和情绪症状可能会扰乱你的睡眠,降低你的能量或影响情绪健康。 以潮热和盗汗为特征的VMS是更年期的常见症状。 在全球范围内,超过一半的 40 至 64 岁的女性经历过VMS,在美国,大约 60% 至 80% 的女性在绝经过渡期间或之后经历过这些症状。 VMS会对妇女的日常活动和整体生活质量产生破坏性影响。 目前已经有许多有效的改善方式,但是若是药物治疗的话,还是依旧集中在服用激素。 非激素治疗方式 Fezolinetant是安斯泰来开发的一种研究性口服非激素疗法,用于治疗与更年期相关的中度至重度VMS。 Fezolinetant通过阻断与Kisspeptin(亲吻素)/神经激肽/强啡肽(KNDy)神经元上的神经激肽B(NKB)结合来调节大脑体温调节中心(下丘脑)的神经元活动,以降低与更年期相关的中度至重度VMS的频率和严重程度 FDA已接受安斯泰来针对猫科动物的新药申请(NDA),批准用于治疗与更年期相关的中度至重度血管舒缩症状(VMS)。 安斯泰来当天在日本市场收盘上涨 13%,至 1845 日元(16 美元)。 FDA预计会在 2023 年 2 月 22 日之前做出监管决定,安斯泰来将使用优先审查凭证来加速FDA的工作。 “FDA接受我们对fezolinetant的NDA,使我们更接近于为经历VMS的美国女性提供护理,”安斯泰来高级副总裁兼发展治疗领域负责人Ahsan Arozullah,M.D.,M.P.H. 此前表示。“我们期待FDA对我们的应用进行审查,并有可能提供一流的非激素治疗方案,以减少与更年期相关的中度至重度VMS的频率和严重程度。” NDA的批准离不开BRIGHT SKY?计划结果的支持,该计划包括三项III期临床试验,这些试验在美国,加拿大和欧洲共招募了 2800 多名VMS女性。SKYLIGHT 1? 和 SKYLIGHT 2? 关键试验的结果描述了药物治疗与更年期相关的中度至重度 VMS 的疗效和安全性。 来自SKYLIGHT 4?安全性研究的数据进一步描述了猫科动物的长期安全性。 在NDA中,安斯泰来提出了 45 毫克的日剂量,这有待FDA的审查。 SKYLIGHT 临床试验 SKYLIGHT 4 是一项随机、安慰剂对照、双盲III期临床试验,在 1800 多名女性中开展,调查了女性在寻求缓解与更年期相关的 VMS 缓解的妇女中长期(52 周)的安全性。 该研究的主要目的是评估猫科动物对子宫内膜健康的影响以及猫科动物的长期安全性和耐受性。 “根据我们的初步评估,我们对SKYLIGHT 4研究的结果感到满意,该研究进一步描述了猫科动物的长期安全性,”安斯泰来医学专业全球医疗主管副总裁Nancy Martin博士表示。“有了这些猫科动物数据,我们希望我们将有机会为与更年期相关的中度至重度VMS提供一流的非激素治疗选择。” “血管舒缩症状经常被报道为更年期最麻烦的症状,但在这个治疗领域几乎没有创新,”北卡罗来纳大学妇产科医学院主任Genevieve Neal-Perry博士说。“我对一种新的非激素治疗方案的潜力感到兴奋,这种治疗方案适用于与更年期相关的中度至重度VMS的女性。” SKYLIGHT 4的调查结果,以及两个关键的III期临床试验,SKYLIGHT 1?和SKYLIGHT 2?的结果,将为美国和欧洲的监管提交提供基础数据。 BRIGHT SKY关键试验,SKYLIGHT 1?和SKYLIGHT 2?,招募了 1020 多名中度至重度VMS妇女。 这些试验在前 12 周内采用双盲和安慰剂对照,随后进行 40 周的积极治疗延长期。在美国、加拿大和欧洲的 280 多个地点都有试验样本。 安斯泰来希望明年年初FDA可以做出正向的监管决定,从而可以尽快将产品打入高达 23 亿美元的市场。 总结 根据 3 月份的一份报告显示,Fezolinetant的市场潜力估计高达 23 亿美元。 安斯泰来在 2017 年收购Ogeda时一同收购了fezolinetant,前期成本为 5 亿欧元(约 5.5 亿美元),以及潜在的 3 亿欧元里程碑。 然而,这还真不一定是稳赚不赔的生意。 此前,被辉瑞收购Myovant之后,其共同的产品--MyFembree,表现其实不尽如人意。该款产品于 2021 年 5 月获得批准用于子宫肌瘤,起初是希望可以进一步挖掘女性健康产品的商业潜力。 但是根据Myovant的报告称,2021 年第三财季MyFembree的销售额仅为 240 万美元。 可能阻碍MyFembree的重要原因是相对高额的自付费用,因为肌瘤可以用廉价的仿制药来控制,尽管效果并不是特别好。 安斯泰来目前已将fezolinetant定位为关键的增长点,销售额预测为 26 亿至 35 亿美元。 当然,如果大众选择不进行更年期治疗,那么安斯泰来将无法实现其雄心勃勃的 156 亿美元中期销售额预测。
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药学
生物医药
现金+专利到期+估值回调 → 接连不断的收购与并购
前言 正如之前所预测的那样(参考文章:生物医药类的股票可以抄底了吗?),生物技术类企业下半年依旧是走势低迷。 通过现有的各大财经指数来看,2022 年第二季度是生物技术公司上市的低谷。 经济衰退已经从“未来式”变成了“现在进行时”。 虽然就筹款轮次而言,2022 年第二季度是五年多来最低的,但就总价值而言并不是最低的,筹集了超过 30 亿美元。 这可能是由于大型交易的数量,其中五家公司的筹款额超过 9 亿美元。 最热门的公司包括以基因治疗为重点的Kriya Therapeutics,拥有 2.7 亿美元的 C 轮融资,Upstream Bio拥有 2 亿美元的 A 轮融资,Frontera Therapeutics的 B 轮融资为 1.6 亿美元。 现金、专利到期、估值正常化 普华永道之前表示,虽然目前看下来,行业内整体的并购有所下降,交易价值下降了 58%,交易量下降了 33%, 但大型制药公司可能会在下半年发起多次收购以及并购。 要知道,大型制药公司现在最不缺的,就是现金,尤其是那些已经进入COVID-19市场的制药公司。 再者,许多大公司面临部分管线的专利到期,需要新的项目来扩增管线。 恰巧就在这时,生物技术企业的估值开始正常化。 上面提到的三个关键点“现金”、“专利到期”、“估值正常化”,基本可以直接推导出下半场应该有很多交易。 在搜寻生物技术企业的过程中,大型的制药企业对于早期的初创公司和附加条款交易会特别感兴趣。 现阶段美国联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)对大规模交易的监管会越来越严格,这意味着交易有可能会集中在 50 亿美元左右的区间。 这也为大型制药公司提供了“多次交易”的机会,用以填补专利到期管线的利润缺失。 因为一旦开始仿制药竞争,大型药企的市场份额、药品单价、利润等都是有可能会急剧下降的。 生物技术&医疗技术 制药公司目前急切需要的,其实是那些能够在 2024 年开始就可以提供价值的资产。 因为目前看来,一些管线的专利到期会集中在 2023 年至 2028 年。 所以,能够快速释放价值的小型交易,而不是需要一段时间才能显示其价值的大型交易,会更加吸引人。 以往制药公司一直支付比当前交易价格高出 50% 至 100% 去进行收购或者说并购,但今年,基于生物技术企业的整体估值回调,这种不成文的规则应该会有所改变。 不过这半年,不乏有一些有趣的交易,像是辉瑞公司以 116 亿美元的价格收购了Biohaven Pharmaceuticals。 辉瑞借此拿下了Biohaven的偏头痛特许经营权,同时将一些早期资产留在生Biohaven的权限范围内。 百时美施贵宝(BMS)以 40 亿美元收购Turning Point Therapeutics是交易价值上半年第二高的,其次是葛兰素史克(GSK)以 33 亿美元收购Affinivax。 普华永道此前已经有过表态,表示接下来会将重点放在医疗技术上,即使该行业正面临宏观大环境的经济逆行以及半导体短缺的影响。 在 2021 年的时候,医疗技术行业就通过 93 笔交易产生了 764 亿美元的投资交易金额。 但即使是经济严峻的 2022 年,普华永道也依旧预计并购将成为医疗技术公司的首要任务。 与此同时,普华永道表示,对于CRO和CDMO来说,宏观经济和地缘政治紧张局势造成了波动,这意味着这些公司在不确定性的情况下对后续的战略部署和扩张会更加谨慎。 总结 总体而言,生物技术行业正在努力应对大规模裁员,有几家企业已经完全停止管线的研发,甚至直接倒闭。 结合普华永道的数据分析,2022 年到目前为止,生物技术行业只有 14 家IPO,融资不到 20 亿美元,而 2021 年全年只有 104 家,共筹集了 150 亿美元。 如果没有像IPO这种资本渠道持续注入资金,生物技术公司目前能走的路子,现在看来也只有被并购。 【小插曲】 从去年开始,有多笔制药企业的收购/并购项目,涉及到了内部交易问题。 赛诺菲在去年收购Kadmon Holdings时,一名咨询公司的顾问Frank Glassner于上周五承认,通过内部关系对即将发生的收购提前了解,最终通过交易赚了 36.8 万美元。 今年 5 月,阿斯利康前肿瘤学全球企业事务主管Hugues Joublin博士承认了在 2019 年 3 月,他利用了对于阿斯利康与第一三共 2019 年Enhurtu许可协议的了解,购买了价值 2 万美元的第一三共股票。 去年 9 月,美国证券交易委员会表示,前高盛合规分析师Jose Luis Casero Sanchez利用Jazz Pharmaceutical收购G.W. Pharmaceuticals的私人信息购买股票,赚了 7 万多美元。 上述情况的当事人基本都被没收了证券交易所得,同时避免不了 10-20 年的牢狱之灾。
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药学
生物医药
华熙生物已不再满足于只做玻尿酸原料药的龙头企业
前言 从“新冠元年”开始(2020年),佩戴口罩这个行为,成为了人们生活的日常。 但由于口罩与面部皮肤的摩擦,口罩内湿热环境易滋生细菌,以及口罩生产过程中使用消毒剂等,易使佩戴者的皮肤干燥、脱屑,皮肤过敏,由此产生的“口罩脸”现象也日益受到社会关注。 根据 2020 年CBNData与欧莱雅中国发布的《后疫情时代理性护肤白皮书》显示,目前约有 64% 的人因为戴口罩引发过敏泛红等肌肤问题。 大众消费习惯的改变,其实也潜移默化地影响着上游端企业作出调整。 功能型的护肤产品或许将会迎来新一轮的市场红利。 玻尿酸 现在市场上的绝大多数护肤产品,基本都含有一种成分--玻尿酸,亦或称为透明质酸。 全球透明质酸规模 透明质酸是一种由 D-N-乙酰氨基葡萄糖和 D-葡萄糖醛酸为结构单元的天然高分子粘多糖,广泛存在于脊椎动物结缔组织和体液中,如关节滑液、眼玻璃体、脐带、皮肤等,通常以钠盐的形式存在,又名透明质酸钠(Sodium Hyaluronate),可以吸附约为其自身重量 1000 倍的水分,因此是国际公认的保湿剂。 人体内的透明质酸相对含量会随着年龄的增长不断下降,目前看来,当人体出现皮肤老化、关节退化、动脉硬化、眼老花等症状都与体内透明质酸含量逐渐减少密切相关。 透明质酸制备方法主要有提取法和发酵法两种,链球菌发酵法是目前制备透明质酸的主流方法。 透明质酸的两大提取方式 提取法制备透明质酸指从动物组织中提取透明质酸,常用原料有鸡冠、脐带、猪皮、动物眼球玻璃体等,主要工艺包括脱水、磨碎、浸泡、提取、除杂、沉淀和分离。因提取法原料来源有限,产品质量较差,生产成本高,基本上已被链球菌发酵法替代。 链球菌发酵法生产透明质酸始于上世纪八十年代,链球菌属的多种细菌都有以透明质酸为主要成分的荚膜,微生物发酵法利用链球菌在生长繁殖过程中,向胞外分泌以透明质酸为主要成分的荚膜,通过分离纯化等步骤得到透明质酸成品。 2021-2025 年,全球食品/化妆品/医药级的透明质酸原料销量的复合增速预计分别为 17.8% / 11.3% / 13.4% ,食品级透明质酸的成长性最佳。 透明质酸原料应用于不同的下游领域,需要依赖于分子量的变化。 透明质酸的应用场景 高分子量的透明质酸具备更好的黏弹性、内聚性和成膜性,适应使用在眼科手术、医美填充材料等领域。 寡聚透明质酸具备吸收率较高,易于渗透进真皮层的特性,可以应用于保湿类护肤品、药物载体领域。 最小分子量的透明质酸是单个透明质酸分子,可作为癌症药物靶向治疗的载体。 不同分子量的透明质酸所能应用的领域 因此能够在透明质酸制备过程中,倘若企业拥有生产不同分子量透明质酸能力,那么自然而然就能够充分享受行业内部结构性成长的红利。 而这里就不得不提到,国内乃至全球的玻尿酸龙头企业--华熙生物。 如今的华熙生物,已经不再只局限于玻尿酸原料药这块。透过华熙生物的产业结构可以看到,玻尿酸的“玩法”,其实有很多种。 产业结构的微调 2017-2021 年,华熙生物的原料业务/医疗终端/功能性护肤品业务营收的CAGR 分别为 15.5% / 37.3% / 143%,功能性护肤品的增长势能远强于其他两块ToB业务。 华熙生物三大板块营收占比 由此伴随而来的结果是:原料业务营收占比从 2017 年的 62%,降低至 2021 年的 18%; 医疗终端业务营收占比从 2017 年的 24%,降低至 2021年的 14%; 而功能性护肤品业务营收占比则从 2017 年的 12%,提升至2021 年的 67%, 功能性护肤品逐年的占比 功能性护肤品已经成为拉动公司增长的第一驱动力。不过依托着华熙生物之前积累的较强的竞争壁垒和较高的市场占有率,虽然原料业务受到疫情的负面影响,但是仍然同比增长超过 10% 。 华熙生物在原有ToB的原料业务基础之上,成功树立起了第二条增长曲线——ToC的功能性护肤品业务,而华熙生物企业本身也已经由“单一研发”驱动走向“研发&品牌”双核驱动。 华熙生物销售费用拆分 2021 年华熙生物研发项目数量达 239 个,并且持续拓展与国内外高校及知名医院的合作,委外研发及合作研发费用同比增长118.5%。 去年 618 期间,华熙生物抖音同比销售增长达1000%,快手直播矩阵目标达成率超 435%。 多领域布局 在关节领域,华熙生物开发出玻璃酸钠注射液,用以补充关节滑液。 2017-2021 年,骨科注射液产品营收从 0.24 亿元增长至 1.23 亿元,CAGR 为 50%,全球市占率位居第五。 据国家统计局发布的数据,2021 年中国 60 岁及以上人口 2.67 亿人,占全国人口的 19%,其中 65 岁及以上人口 2 亿人,占全国人口 14%。 由于骨关节炎患病率与年龄呈正比,随着中国人口老龄化程度逐步加深,玻璃酸钠注射液必然具有比较可观的市场前景。 在眼科领域,华熙生物的产品还处于刚起步的阶段,透明质酸终端产品主要应用于: 1. 眼科手术; 2. 治疗轻度干眼症等的人工泪液。 中国眼科疾病患病人数排名前五的分别是近视、干眼症、白内障、眼底血管病变、青光眼,其中干眼症患者 2.39 亿人,白内障患者 1.7 亿。 眼科类的透明质酸产品从消费人群上来看,是具备人群受众基数的。 在食品原料领域,透明质酸也已经在海外多国得到认可,广泛应用于功能性食饮与普通食品饮料。 与海外相比,国内的透明质酸食品行业尚处于初期发展阶段,市场渗透率与人均消费金额具有较大的提升空间。 2021 年 1 月,国家卫健委发布《关于蝉花子实体(人工培植)等 15 种 “三新食品”的公告》,其中透明质酸钠正式获批为新食品原料,可应用于普通食品添加,产品使用范围扩大,从保健食品原料添加剂,扩大到乳及乳制品、饮料类、酒类、可可制品、巧克力和巧克力制品(包括代可可脂巧克力及制品)以及糖果、冷冻饮品。 华熙生物 华熙生物在透明质酸原料领域现阶段的市占率位居全球第一。 华熙生物发展历程 截至 2021 年末,公司有 470 吨透明质酸产能,预计 2022 年随着天津工厂建设完毕后,将新增 300 吨透明质酸与其他生物活性物产能。 公司不仅在规模上遥遥领先,并且已经在医药级、化妆品级以及食品级三个细分领域,形成了完备的透明质酸原料供应,其中医药级原料在全球范围内拥有 34 项注册备案资质,资质壁垒高筑。 除透明质酸之外,目前已经拥有研发成熟且具备不俗产业潜力的原料有:依克多因、GABA氨基丁酸、麦角硫因和透明质酸衍生物等。 我们认为随着其他活性物原料的营收规模逐渐增加,呈梯队发展之势的原料板块依然具备良好的成长前景以及广阔的成长空间。 功能性护肤品已经是华熙生物的第一大业务,2021 年营收占比达 67%。公司已建立起“润百颜”、“夸迪”、“米蓓尔”与“肌活”四大主品牌,初步形成各自的定位与明星产品。 华熙生物的骨科玻璃酸钠注射液覆盖医院数目逐年增加,另外华熙生物还通过代理途径布局中国 PRP 市场。 在 2021 年透明质酸正式获批为新资源食品之际,华熙生物立刻布局功能性食品业务,目前已经形成 6 大品牌。功能性食品业务或许会成为华熙生物的第四大收入增长项目。 细看华熙生物的发展,虽然是从原料药起家,但是现阶段已经从上游端逐步往中游和下游产业进行布局。 而受疫情影响较大的原料药产业,其实已经不再是华熙生物唯一的“救命稻草”。 多方位多领域的布局一方面可以增加业务增长点,另一方面也可以起到一定的避险作用。 毕竟老生常谈道,“不要把鸡蛋都放在一个篮子里”。
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集采“铁拳”砸向种植牙市场
种植牙市场的暴利已经不是一天两天了。 《2020中国口腔医疗行业报告》显示,截至2021年我国人口总缺牙数达到26.42亿颗,潜在种植牙数量1888万颗, 潜在种植牙市场规模超过2000亿元。 今年以来,国家医保局多次强调 种植牙集采重要性, 如今箭在弦上,已不得不发。 凭什么这么贵 目前,欧美和韩国品牌在中国口腔医疗市场上占比90%以上。 从出厂到植入患者口中,每颗种植牙的价格都被层层加码,最终“羊毛”出在患者身上。 一般来说,装一颗种植牙(含种植牙基台牙冠)要1-3万,但实际上,一颗牙齿材料成本可能仅有10-15%。 此外,有机构报告显示,截至2017年国内所有正规口腔医疗机构中有20%是公立机构,0.6%是连锁专科医院,6%是连锁诊所,剩余73.4%均为个体口腔诊所。 口腔行业野蛮生长,价格自然让人望而却步。 种植牙由种植体、基台和人工牙冠组成,其中种植体和基台是由多种 精密部件 组成,因此能媲美天然牙咬合力。 其次,种植手术需要 专业人员、专业技术 才能顺利进行,各种高精尖仪器设备的配合,才能促成高成功率的种植牙手术。 国产主要种植体企业 来源:中泰证券研究所 2019-2020年期间, 通策医疗 广受追捧,股价更是涨了4.8倍! 而近日受政策和疫情多方面因素的影响,素有 “牙茅” 之称的通策医疗8月15日 开盘大跌9%。 当然,海外牙科巨头的日子也并不好过。 2022上半年,几大海外种植牙生产商中,仅士卓曼营收增幅达到+20%,其它几家企业最高增幅仅有+2%,甚至3家企业呈现了下滑趋势。 种植牙集采要来了吗 8月15日,多家媒体报道国家医保局发布《关于开展口腔种植收费和医疗服务价格调查登记工作的通知》(下简称 《通知》 )。 国家医保局发布消息指出: 针对口腔种植收费不规范、费用负担重等群众普遍关切的问题,国家医保局研究开展口腔种植医疗服务收费和耗材价格专项治理工作。 湖南,甘肃、陕西、安徽、江西等近多个省份地市,也都在近期发布了 “种植牙治疗全流程的费用” 相关的通知。 种植牙集采降价的呼声越来越高,然而实现起来并不容易。 一方面,种植牙市场 以进口品牌为主, 国内企业市场份额较小。 另一方面,种植牙 市场主要是在民营机构 ,他们大多有自己的采购渠道和盈利方式,因此参与集采和报量自然不积极。 种植牙限价支付 自2021年底四川牵头山西、宁夏成立种植牙集采联盟, 如今已经有30省入盟。 虽然种植牙集采方案虽未落地, 但慈溪、宁波、蚌埠曾先后试水进行小范围的种植牙谈判,也让业内对于种植体集采的猜测有了答案。 今年1月,宁波市医保局在全国率先推出种植牙医保限价支付政策,全市百家医疗机构积极响应并实施医保种植牙项目。 此次政策限定: 1、国产品牌3000元/颗,进口品牌3500元/颗; 2、明确在目前签约的百家医疗机构约定品牌的种植牙,无论使用医保历年账户支付还是现金支付,同城同价; 3、同时提出,不在品牌目录内的种植牙,医保历年账户不予支付。 随后安徽省蚌埠市将种植牙纳入集中采购,并引导医疗机构自8月1日起开展项目试点工作。 蚌埠、宁波种植牙限价参与品牌 据蚌埠市医保局公布,经集中议价谈判, 种植牙材料(含牙冠、种植体一套)费用平均降幅84.17%,最高降幅高达89.50%。 各试点医疗机构在自愿协商的基础上,实行 种植牙项目限价收费。 即三级医院不高于2200元/颗,二级医院不高于2000元/颗,一级及以下医院(含口腔门诊)不高于1800元/颗,种植牙医疗服务项目收费,从均价10000元/颗左右,降至2200元/颗以下。 最新消息显示,8月21日,国家医保局发布公告,就 《关于开展口腔种植医疗服务收费和耗材价格专项治理的通知(征求意见稿)》 公开征求意见,公众可通过电子邮件或书面信函的方式提出反馈意见。 总结 我国高达97%的成人正在遭受口腔问题的困扰,20-39岁的中青年已成为接受种植牙手术的主力军。 庞大的市场蓝海,使得口腔医疗行业高度市场化,资本纷纷投资口腔医疗行业,民营牙科连锁机构遍地开花。 出台相关具体规范、程序和监管政策,制定统一完整的收费标准, 成为种植牙市场的当务之急。即将到来的集采风暴,势必会加速国内口腔企业的成长,为广大牙疾患者造福。
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剑走偏锋,致幻剂治疗精神疾病可行吗
如今, 精神疾病 越来越普遍。快节奏的现代生活,各种压力以及不健康的生活方式,使得这个群体还在以惊人的方式不断地扩大。 其中,以 抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD) 等为代表的精神疾病或已成为仅次于心血管疾病的人类第二大疾病。 当然,适当的焦虑会使大脑处于兴奋状态,有利于开动思维解决问题。然而,持续性的焦虑就会变成精神障碍。 致幻剂治疗精神疾病 《科学》杂志评选的2021年十大科学研究中,一项关于 4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA) 治疗创伤后应激障碍(PTSD)的研究格外引人注目,可能很多人不太熟悉MDMA,但如果说到它的别名 “摇头丸” ,你一定听说过。 MDMA(摇头丸的主要成分) 用致幻剂治疗精神疾病,这听起来真的很“天方夜谭”,但实际上,这是有科学依据的。 《自然-医学》上的一项研究显示: 裸盖菇素 (Psilocybin,又名赛洛西宾)可以改变大脑对血清素反应,当其被肝脏分解为赛洛辛(Psilocin)时,就能改变人的意识和感知状态。 裸盖菇 (图片来源:贵州省疾病预防控制中心) 脑部核磁共振扫描结果显示: 裸盖菇素会降低内侧前额叶皮层与后扣带皮层之间的联系,从而使人解除对“自我”的限制,增强对周围世界的感知能力,从而减轻抑郁症状。 戒酒药抗焦虑 患有焦虑症的人,一般表现为紧张恐惧、失眠,急性焦虑症还会有濒死感或失控感,严重影响患者的日常生活。 目前用于治疗焦虑症的方法包括 心理疗法 和 苯二氮平类药物 治疗。 这类药物具有镇静、安眠、抗焦虑和肌肉松弛等作用, 但和致幻剂一样,这些药同样伴有明显的副作用及成瘾的危险。 来自日本东京理科大学领导的研究团队发现, 双硫仑(DSF)有望成为一种安全有效的抗焦虑药物。 双硫仑结构式 双硫仑是一种传统的戒酒药,服用后即使饮用少量酒,身体也会产生严重不适感,从而达到戒酒的目的,目前已被美国食品和药物管理局批准用于治疗酒精中毒。 双硫仑主要通过抑制负责酒精代谢的乙醛脱氢酶发挥药效,研究人员发现, 双硫仑可能会抑制大脑中的突触前谷氨酸能的传递, 反过来会降低大脑中谷氨酸的水平,从而减少了整体焦虑水平。 地西泮结构式 实验过程中,从与 地西泮 (苯二氮平类药物的一种)的对比试验来看,使用双硫仑治疗不会产生任何副作用。 “以毒攻毒”面临的诸多问题 首先是 审批 问题,尽管这些精神治疗药物的医疗潜力令人欣喜,但即便是头部企业,距离获得美国FDA批准上市还有至少几年的时间,更不要说其他中小型企业。 众所周知,临床实验需要大量资金。 面对有限的资本投入,市场上都是优先研究投资者们可能最感兴趣的疾病和最有希望得到快速回报的药物和疗法。 比如肿瘤、代谢疾病、新冠疫苗等相关的产品管线,周期短,回报快,自然能吸引一大批资金和人员流入。 对比起来,精神类疾病药物的研究和开发,既处于初级阶段,又在一定程度上挑战了人们传统观念,因此“小众”是必然结果。 当然,也有一些特例。 如 绿叶制药 自主研发的中国化学药品1类新药—— 盐酸安舒法辛缓释片(LY03005) 的上市申请已正式获得CDE受理。 LY03005为同类首创产品,是目前全球唯一一个从药物作用机制到临床效果均被证实的5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)三重再摄取抑制剂(SNDRIs)。 思瑞康(富马酸喹硫平片) 曾是阿斯利康曾经的全球第二大畅销药物。 2018年,绿叶制药收购 阿斯利康 的思瑞康及其缓释片在51个国家和地区的业务,营收大大增加。 总结 比起大火的mRNA、基因治疗、细胞治疗等领域动辄几十亿的融资规模, 精神药物治疗能筹集到的资金简直不值一提。 不止是国内,即使是在全球范围内,精神治疗类药物的敏感性也是尤为突出的。 因此,我们需要严格的监管和审核制度,来完善这类药物从研发、生产、上市到销售的全过程。 想要最终造福精神类疾病患者,我们还有更长的路要走。
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花 2 分钟了解一下氨曲南
前言 前几期,已经基本将β-内酰胺类抗菌药物梳理完毕了。基本集中在青霉素类、头孢类、培南类。其他的β-内酰胺类抗菌药物像是 头霉素 、 氧头孢烯类 和 氨曲南 。 头霉素跟第二代头孢菌素非常相似,不同之处在于,头霉素对大多数超广谱β-内酰胺酶是稳定的。 氧头孢烯类的抗菌活性与第三代头孢菌素中的头孢噻肟相似,对多种革兰阴性菌及厌氧菌有较强的作用,对β-內酰酶稳定。 比较有特点的就是氨曲南。 氨曲南(Aztreonam) 氨曲南,以Azactam等品牌销售,主要用于治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染,如铜绿假单胞菌。 氨曲南通过静脉内或肌内注射或吸入给药。 氨曲南的作用位点是与敏感需氧革兰阴性菌细胞膜上的青霉素结合蛋白高度亲和而发挥杀菌作用,仅对需氧革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌有良好抗菌活性,对革兰阳性菌和厌氧菌作用差。 那些对其他β内酰胺过敏的人对氨曲南的过敏率很低。 因为氨曲南与青霉素类及头孢菌素类是不存在交叉过敏,故可用于对青霉素类、头孢菌素类过敏的患者。 不过需要特别注意的是,氨曲南在结构上与头孢他啶是有相似之处的,因此对头孢他啶严重过敏者应谨慎使用。 同样是因为结构的问题,氨曲南不能渗入脑脊液,所以不能用于治疗脑膜炎。 氨曲南的相关产业 国内氨曲南的龙头应该当属福安药业。 福安药业主营业务:抗生素原料药及制剂的研发、生产和销售,主要产品包括氨曲南原料药及制剂、替卡西林钠、磺苄西林钠原料药、头孢硫脒、头孢唑肟钠制剂,其中氨曲南原料药及制剂为主导产品。 【小插曲】 此前,有研究人员提出过提出阿兹夫定和可利霉素联合治疗方案,螺旋霉素是可利霉素的原料,当福安药业被问及是否有生产销售螺旋霉素? 福安药业表示“公司只有生产乙酰螺旋霉素片,销量较小”。 福安药业在 2021 三季报显示,公司主营收入 18.26 亿元,同比上升 0.31%;归母净利润 1.78 亿元,同比下降 8.73%;扣非净利润 1.61 亿元,同比下降 13.39%。 目前氨曲南注射剂 0.5g*10瓶 的售价大约在 169 元左右,原料药的相关价格可以逆推预估。
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辉瑞CEO自述新冠疫苗研发背后那些你不知道的真相
财报季刚过,辉瑞2022上半年新冠疫苗Comirnaty销售额达到220亿美元,全年预期320亿。就是这样一个世纪大品种,它的研发仅用了9个月。在药企、疫苗企业研发/生产部门工作过的朋友肯定都知道,正常情况下,这个速度不能说有多难,应该说是几乎是不可能的。那么辉瑞是如何做到的呢? 今年3月,辉瑞CEO Albert Bourla出版了一本自传书(如下图),讲述了公司在Comirnaty研发过程中的各个环节,如何通过“创新”逆转困境,将不可能改变为可能。 读完之后你会发现“创新”并不仅限于发现了一个新的靶点,用了一种新的modality,探索出了新的适应症。创新的本质是一种针对问题解决问题,属于Engineering的思维模式。新药研发的道路上或许会遇到很多重复的,前人已经踩过坑的问题,但如果想要站在科技的最前沿,又怎么可能少得了那些见都没见过的难题呢? 那么,什么样的企业能够在面临新冠这种百年难得一遇的全球危机中抓住机会?从这本书中,机宝学习到以下非常重要的4点: 1)遇到新的问题有能力针对其量身定制一套解决方案,且方案中的每个环节都要考虑如何突破当前效率的上限; 2)管理层需睿智、坚定的决策力+团队高效精准的执行力; 3)愿意承担风险的魄力; 4)作为药企,优先考虑患者利益的本质。 下面机宝摘出来书中比较重要的一些信息来跟大家掰扯掰扯。由于文章太长,分两部分跟大家分享,今天先讲Part1。 天时地利人和 不得不说,辉瑞能以光速研发出新冠mRNA疫苗,天时、地利、人和三样缺一不可。用英文讲,这就叫做:Right Time,Right Place,Right People。 天时 辉瑞在新冠疫情爆发之前就已经和BioNTech有合作,研发流感、RSV疫苗,特别是针对RSV的研究让公司提前对“S蛋白”有了一定的认知。而疫情爆发就像是老天给了他们一个机会来验证mRNA技术。 并且,从现在仅有的一些数据来看,新冠似乎比流感更适合用mRNA技术,就像瞎猫碰上死耗子,一来就砸中一个适配度非常高的病毒。 此外,辉瑞自己本来就有一个完整的疫苗业务板块,从早期开发、临床设计、生产、到销售都是熟门熟路。 地利 首先,2020年美国本土疫情有多严重就不用我多说了。疫情越严重,3期临床就越容易做。并且在美国本地做临床,招募志愿者方便又快捷。 再加上辉瑞本就是全球最大的跨国药企,所以在各个国家地区,不管是做临床(疫情爆发前,公司在全球就已经布局了100多个临床中心),还是原料的采购,或是上市后的销售都已有成熟的布局。 人和 这一点是最重要也是最复杂的,所以一两句话还真说不清楚。人的决策、创新,以及人与人之间的协作是成就这款疫苗的关键。每个环节都至关重要,比如:项目启动后到底要用哪种modality、是优先做药还是做疫苗、研发过程中如何加速加速再加速、获批后产品的分发,公司与各国政府在订单上的协调、与产业链上各种企业的合作(这一点是辉瑞CEO觉得最重要的)。整个过程中来自“人”的阻力和助力都不少。 辉瑞CEO Albert Bourla Albert Bourla是希腊犹太人,美国籍,出生于1961年,于1993年加入辉瑞,2018年继任CEO。加入辉瑞前他是一名动物医生。Bourla继任CEO之后,最重要的事情就是公司改革,从重销售改为重研发,同时给公司做瘦身,以及启用数字化技术,并制定了6% CAGR的计划。 从重销售往重研发改革企业 其实早在2016年,Bourla还是辉瑞创新健康部门的负责人时,他就将研发部门进行了一系列的重组。将部门分成6个业务部门:疫苗、免疫、肿瘤、罕见病、内科、消费。每个部门的运作相对独立,自主权和自由度高,更像是一个单独的Biotech企业。 而Bourla的职责就像是一个持有他们股权的PE公司。作为PE,他需要做3件事: 1)任命每个部门的领导; 2)审核批准战略方向,确保与整个集团的方向一致; 3)资本分配/拨款,6个部门多少有点竞争关系,谁的项目更好,得到的资金支持就更多。 另外,他还将管理层级以3~4:1的比例压缩,以此提升组内信息传递以及决策执行的效率。 制定疫情应对策略 疫情在美国爆发的初期,Bourla正在欧洲出差,回程的飞机上他整理好应对疫情的思路,并写下了辉瑞当前最重要的3件事: 1)确保所有员工的安全防护; 2)保证疫情期间医院药品的供应,特别是院内注射制剂(据说当时估算的需求量是正常时期的10~15x); 3)新冠研发策略:先疫苗,后药。 药 or 苗? 2020年3月2号,川普召集了各大MNC药企领导来白宫讨论应对疫情的策略。会上讨论的重点是搞药还是搞疫苗,当时的大致结论是:重点搞药! 要知道药和疫苗不一样的地方是,疫苗得照着新冠这个“新病毒”重新量身定制,而药是从现成的化合物库里面筛选出来的,加上不少公司(包括辉瑞)曾今都为SARS和MERS研发过药物,分子库里说不定都有现成的候选品种。再加上当时并不确定疫情会如何演变,药只需要给生病的人吃,而疫苗理论上是要给所有人打,两者成本规模不是一个量级的。所以听起来似乎先做药确实比较合理。 但是Bourla不这么认为,从他担任CEO以来就一直在公司原有的疫苗业务基础上继续加大研发投入。因为疫苗是性价比最高的维系全人类健康的选择。所以公司决定两条腿走路,药和疫苗都要做,但是优先做疫苗。 mRNA or 传统路径? 有时候选择多了也不是好事,万一选错了呢?与Moderna不一样的是,辉瑞可以选的技术路径太多了,除了mRNA,还有病毒载体、重组、佐剂、其他。对于大药企来说,通常会选择自己熟悉并且风险低的技术。比如辉瑞本来就有完整的佐剂疫苗(13价肺炎Prevnar)研发生产体系。所以按常理出牌的话,他们应该会选择这些传统疫苗的技术路径。 公司最终决定用mRNA主要考虑的是: 1)从生产技术层面讲,mRNA具备灵活性和时效性。换句话说,序列设计只需要几周时间,重组蛋白可能需要几个月。而且,只要设备到位,RNA的生产相对蛋白更简单。另外,遇上变异可以快速调整疫苗序列,随时开发新的加强针(辉瑞的Omicron BA4/5上市申请已经不需要大3期试验了)。 2)从生物学层面讲,mRNA疫苗产生的细胞免疫和体液/抗体免疫都不错,重组可能细胞免疫会差一点。 3)安全性,通常疫苗专家比药物研发人员要保守很多。因为药物是给病人用的,疗效>安全性,而疫苗是给健康人用的,安全性>疗效。在这种情况下疫苗专家都大力推荐mRNA,说明安全性还是有保障的。 要业绩还是要壮举? 众所周知,大多MNC的CEO都是职业经理人,换句话说公司并不是完全属于他/她一人的。通常对上市公司CEO最直接的考核标准就是股价,而最直接反映股价的就是业绩。 要知道Bourla在2018年才刚接任CEO,上任不到2年正是对他业绩考核最关键的时期。在这种情况下让整个公司去重金投资于一个还没有验证过的mRNA技术at risk,最终结果打水漂的可能性极大。不止利润会下滑,连未来的收入预期也可能不达标,可想而知股价也会随之跳水。 而Bourla还是坚定重金押注mRNA,其逻辑为:“在非常时期,如果辉瑞miss了业绩,过一两个季度大家也就忘了这事。但如果mRNA成了,辉瑞将会拯救世界,大家会永远记得我们!” 3期临床候选品种到底选b1还是b2? 临床1期得出的结论是有两个候选品种b1(RBD)和b2(全长S)效果比较好,但公司只能选择一个进2/3期。 就当时公司能获取的数据应该是b1更占优势。比如: 1)b1组临床试验做得更久,累积的数据更多更全,大约80%的数据都是来自b1的; 2)b1的片段比b2小,生产起来更容易,用同样多的原料可以生产出更多的疫苗,供应量大; 3)免疫反应更强。 但b2也有自己的优势,比如: 1)免疫保护范围更广,对变异不会太敏感; 2)耐受性更好; 3)似乎在老年群体中效果更好。 由于一时难以取舍,Bourla决定再多观察一个星期的数据。据说这是整个新冠疫苗项目中第一次,也是唯一一次“延期”。一周之后,团队整理所有的pros and cons,最终达成一致,选择全长S蛋白b2推进2/3期,又押中了! 试想如果当时真的选了RBD,后面的3期可能数据会很好(说实话比b2也好不到哪去了,b2都接近96%了),但是过几个月、几年后可能根本挡不住delta和omicron。那就可能需要回到最初的3期重新做实验,那时可能全球大部分人都已接种过疫苗了。 第一次临床数据揭晓,该如何写公告? 不知道大家是否还记得辉瑞首次公布疫苗保护率时,只用了“大于90%”这个模糊的范围,其实当时实际的数字是95.6%(Moderna首次披露的保护率是94.6%)。但毕竟这只是interim中期数据,后面完整的数据可能会有差距,政府担心不明真相的群众会搞不清楚什么状况,所以要求他们暂时不公告具体数据,只说成功还是没成功,并承诺也会同样要求Moderna。 由于数据实在太振奋人心,笼罩在疫情阴影下的人们需要这样的新闻来提升信心。所以经过再三商讨,最终OWS(Operation Wrap Seed)答应让辉瑞以“大于90%”的形式披露数据。
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FDA新药注册流程(NDA)全解析
前言 据统计,在美国每个被批准上市的新药,平均研发成本高达20亿美元,平均研发周期超过10年。 而且新药研发的成功率?常低,有很多药品从概念到成功上市,成功率只有5%,可谓是「百?挑?」。 为了保证市场的健康成长,同时?励创新和研发,美国食品与药品管理局(FDA)制定了?系列非常完善的监管手段。 在美国,?个普通的新化合物从最初的发现到申请上市,大约需要经过15年的时间,其中 FDA 用于审评的时间大约为6到10个月。 美国的联邦食品、药品、 化妆品法案 FDCA(Federal Food, Drug and Cosmetic Act) 规定了新药审评的过程,此法案有关新药审评最重要的条款相当简单明了。 FDCA 规定,任何?于诊断、治愈、缓解、预防人、其它动物疾病的物品,以及用于影响?、或其它动物身体的结构、或功能的物品(?品除外)为药品;任何新药在上市之前?定要表明它是安全、有效并且经过审批的。 新药申请条件 符合以下任何情况均可以向 FDA 提出 NDA 申请: 1、新分子实体(NME) 2、新化学实体(NCE) 3、原批准药品相同化学成分的新盐基、新酯基 4、原批准药品的新配方组成 5、原批准药品的新适应症(包括处方药转非处方药使用) 6、新剂型、新给药途径、新规格(单位含量) 7、两种以上原批准药品的新组合 新药注册途径 505(b)指的是 FDCA 第5章第505分章,即505法案。 505法案包括NDA的3种申请: 1、505b1:申报者进?所有药学研究(Completely new) 2、505b2:同样也是申报者进?所有药学研究,但不同的是部分信息不实由申报者??完成(by),或者这些研究不是为了申报者?完成的(for);以及申报者没有引?的权利(Hybrid new, Some studyyoucan bridge) 3、505j:欲申报制剂在 API,剂型,给药途径,标签,质量,检验,适应症上都和已有品种?样。(Generic, ANDA) 505j 是 ANDA 的注册申请途径,申请流程与 NDA 有所不同,我们今后会详细单独描述,本?主要总结整理NDA 的注册申请程序。 (图:新药注册途径) 新药申请程序 美国每年上市许多新药,虽品种不同,FDA 对它们的评审要求也各不相同,但评审框架是?致的,大致可为以下几个步骤: (图:新药申请程序) 1. 临床前研究 新药安全、有效性的研究最终将在?体上进?,但在FDA允许试验药物试?于人体之前,必须证明该药的研究对?体是安全的。如果新药申请者不能从现有的研究数据、本国及他国的使?等数据证明该药是安全的,那么就必须要进行临床前研究。 在这阶段,FDA?般规定(最低限度)新药申请者必须: ① 完成该药的药理研究 ② 在?少?种动物身上进行急毒试验 ③ 按照该药预想的用途进行为期二个星期至三个月的短期研究 需要指出的是,一旦临床前研究结束,动物试验并没有结束随之完成,许多时间更长、更专项的研究如慢性、抗癌试验将在整个新药申请过程中进行动。 临床前研究用来评估: ① 药品的药理学现象和作用机理(MOA) ② 药物毒性特征和毒性靶器官 ③ 药物吸收、分布、代谢和排泄(ADME) 提出新药临床试验申请(IND) 当申请者认为药品已具有足够的数据证明该药品是安全时,需要向 FDA 提交新药临床研究申请(IND)。IND 的申请相当于新药申请者获得 FDA 的许可,可以开始在?身上进行试验。 在临床研究申请中,新药申请者必须提交至少两个领域的材料。首先,申请者必须向 FDA 公布所有临床前研究的结果,提供该新药组成的信息,以及该新药的生产与质控程序。 其次,申请者还必须提供临床研究的计划书,并在计划书中详细叙述新药申请者希望进行的临床研究以证明该药用于人体的安全性、有效性。同时,与临床研究相关的其它材料包括研究者资格等也必须包括在内。 按照现行规定,FDA 有30天的时间来决定是否允许该药进行人体试验,同时 FDA 还将评价临床计划书。临床研究计划要保证临床受试者不应受到不必要的危险以及有希望证明该新药?于人体是安全、有效的。 如果在提交 IND 后的30天内,FDA 没有同新药申请者联系,那么临床试验就可以开始。当然,新药申请者在开始临床研究之前最好还是应当主动同 FDA 取得联系。 ?旦 FDA 作出决定临床研究不应开始,通知会在30天内发出,临床试验会被推迟直到相关问题得到解决。 ?般来说, FDA 发出「临床试验暂停通知」,主要会有以下几个原因: ① 临床前研究未能证明该药?于?体会是安全的 ② 临床前研究未符合 GLP 及其它相关标准 ③ 所建议的临床研究计划书不完整、临床研究不安全 如果申请人在申请 IND 后的两年内仍没有按计划开始临床研究,或该 IND 的临床试验被中止叫停超过一年,FDA 便会将此 IND 列为「失活状态」。一旦 IND 被置于「失活状态」,所有临床研究者都必须被通知到,并按照21CFR 312.30的要求将临床研究用药品退还给申请?或立即毁。 IND分为以下两个类别: ① 商业性 IND(Commercial IND) 商业性 IND 是指为申请新药上市目的而申请开展的全新临床试验。IND 的申请人通常与企业进?合作。商业性 IND 中有?种情况被称作「探索性 IND」(Exploratory IND)或「筛查性 IND」(Screening IND),作为递交的第一个申报文件以支持对新药开展最早的1期临床研究。 ② 非商业性IND(Non-Commercial IND) 非商业性IND是由医生自行开展的研究,该研究旨在研究药品对特定人群的疗效或为无药可治的患者提供未经批准的药物治疗。非商业性IND包括有研究性IND(InvestigatorIND/Research IND)。 IND申报文件包主要包括9部分的内容: 1、首页函、FDA 1571表 2、目录 3、引?和总体研究计划 4、研究员手册 5、临床研究?案 6、化学、生产和质量控制信息 7、药理和毒理信息 8、已有人体临床经验 9、额外信息 在IND申报文件包中,还需提交相关原始完整研究报告,如毒理研究报告等。 (图:IND申请流程) 3、临床试验 如果FDA批准IND申请,临床试验(由?类受试者参与的研究)可以开始。 ① 1期临床:严格控制药物在少量的健康志愿者身上进行,大约有20—80例。这阶段的试验主要是获得药物的基本的安全性数据、以及药理信息。受试者一般为健康志愿者。 ② 2期临床:试验药物在一小部分受试者身上进行,大约为100到200例。这些病?是患有该药物预设所治的疾病。这个阶段进一步提供了该药的安全性数据,用于建议用途的第一个适应症使用该试验药的有效性。如果新药申请者能够从该药的使用、或之前的临床研究得出结果该药用于临床是安全的话,?期临床甚至某些情况下的二期临床可以省去。 ③ 3期临床:参与受试者有数百?到数千?,重点考察药物的安全性和有效性。试验药物在较多的受试者之间进行,这些受试者患有该药物预设所治、诊断、预防等的疾病。在开始本阶段研究之前,新药申请者必须向 FDA 提交从一、二期临床试验中的数据以表明该药是有理由安全、有效的以及具有有利的效益/风险比。 关于 End of Phase IIA meeting(EOP2A)会议 ① 在II期临床试验完成以后,FDA强烈建议申请人在开始III期关键性临床试验之前,提出 EOP2 会议。EOP2A 会议发生在临床试验获得在拟定适应症中的剂量反应关系后,包括剂量范围对安全性、生物标志物和概念性验证的影响;通常发生在I期临床试验完成和第?批患者暴露-反应试验之后和IIb期(如患者剂量范围试验)和III期临床有效性安全性试验之前。 ② EOP2A 有助于帮助申请人找到最佳剂量,节约成本,将后期临床试验的成功率最?化。为了能够充分利用 EOP2 会议与 FDA 进?沟通,在会议开始一个月之前,申请人应向 FDA 提交一个会议文件包: 1、会议请求与会议信息 2、日期、时间和参会者 3、总结所有更新的数据(临床, CMC, 药理/毒理等) 4、提出 Phase III 开发计划 5、提出可能使?的药物标 6、问答 4、新药申请(NDA) 临床试验结束之后,药物申请者可提交一份 NDA,申请批准这款药物在美国销售。 FDA 根据药品的治疗特性,在审查程序上分为「标准审查(Standard Review,SR)」和「优先审查(Priority Review,PR)」两类。 对「能够在治疗、诊断或疾病预防上?已上市药品有显著改进的新药」,FDA 对非常重要的 NDAs 在6个?内进性行审评,新药的标准审评时间是10个月。 FDA根据《政策和程序?册》(Manual of Policiesand Procedures,MAPPs)相关规定可采取「优先审查」(Priority Review),评审时间由标准审查的10个月缩短为6个月。NDA评审是最严格、耗时的过程,而且只有很小比例的试验药最终能允许进入了市场。 此外,FDA还通过快速通道(FastTrack)来鼓励药物创新和加快审查?于治疗严重或威胁?命疾病或尚未满?临床治疗需求的新药,例如艾滋病、阿尔兹海默病、心衰、肿瘤、癫痫、抑郁症和糖尿病等。 一旦符合快速通道(Fast Track)的药品,FDA必须在60天内做出决策。 (图:INA申请流程) 新药上市后的监测 药物被批准之后,药品的标签可能进行变更,内容包括药物副作用的新信息。药物申请者需要提交安全性变更,医?或患者也可以向 FDA报告有关药物的严重不良事件。引起更严重、超出预期副作用的药物在必要的情况下要从市场撤市。 NDA 申请费? PDUFA PDUFA 即《处方药申报者付费法案》,FDA 依据该法案向制药商/申报者收取一定的审查费用。PDUFA 费用主要包括三部分: 1、申请费 2、生产设施费 3、产品费 法案同时也规定,PDUFA 费用只针对新药申请阶段(NDA)收取有关费用,而对于临床前研究(PreIND)申报资料的审评,是不收取有关费用的。 费用的免除、削减和退还PDUFA 条款中也指出,当免除费用的决定有助于公众健康和安全、费用收取会给药品创新带来障碍、或者所收费用超过审查成本时,FDA 可做出免除、削减或退还收费的决定。
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