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一粒药丸「杀死」近百万人，其背后推手竟安然无恙？

10 月 29 日，《老友记》钱德勒的饰演者马修 · 派瑞在家中浴缸溺亡，当地警方表示，现场没有发现毒品，也没有「其他人造成伤害」的迹象。然而马修在生前就有药物成瘾的问题，1997 年，马修 · 派瑞在一次事故中受伤，医生给他开了大量的镇痛药奥施康定（OxyContion）来缓解疼痛，可是这却让他陷入深渊。这一切都要从一家公司 —— 普渡制药说起。一、丧心病狂的营销手段 1952 年，萨克勒家族收购了一家位于威斯康辛州内的药厂，并将之改名为「Purdue」普渡制药，其主要生产止痛药，如氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼、可待因和氢可酮，并开发了多款（类）阿片类缓释药物 —— 美施康定、奥施康定。美施康定是普渡制药研发的第一款（类）阿片类缓释药物，曾为普渡制药带来了 25% 的销售利润，但美施康定被严格限定为手术镇痛药和癌症止痛药，服用有较多限制，并且当时美施康定的专利即将到期。为加大利润，萨克勒家族决定开发新的阿片类药物，他们将目光锁定在了羟考酮（Oxycodone）身上，这是一种诞生于 1916 年的人工合成阿片类似物。 1939 年前后，羟考酮进入美国，成为了当时常用的口服止痛药之一，普渡看中的却是羟考酮简单的合成技术，以及十分低廉的成本，于是乎，口服缓释型羟考酮 —— 奥施康定（OxyContin）出现了。但由于奥施康定依然属于是阿片类药物，药物使用有严格的限制，在市场推行上老办法是行不通了。「不要把思路卡得太死，市场得自己想办法创造。」亚瑟 · 萨克勒如是说道。于是萨克勒家族开始了排兵布阵，花费巨额资金贿赂相关人员，推动奥斯康定的上市。在老年骨关节炎患者中的一项临床试验，以测试奥施康定的安全性和有效性。它招募了 133 名患者，但只有 63 名完成了试验，大约 82% 的患者发生了与治疗相关的某种不良事件。然而，普渡大学得出的结论是，该研究「表明奥施康定是一种安全有效的镇痛剂，可以用于控制骨关节炎相关疼痛。」并且当奥施康定于 1996 年进入市场时，FDA 批准了其原始标签，该标签指出，如果阿片类药物合法地用于疼痛管理，医源性成瘾是「非常罕见的」，由此，奥施康定成功获批。想必大家都知道医药代表这个营销模式，但知道它来源于哪家公司吗？没错，就是普渡制药。在医药行业早期阶段，药企主要通过大力度投放广告的方式，向全社会推广自己的产品，这是一种「To C」即面向直接消费者的营销方式。而普渡制药直接打破了游戏规则，医药代表们「千方百计」地获得医生们的信任，利用他们在当地社区的名声和威望为产品「背书站台」，进而向地区民众销售指定的药品。本质上医药代表模式是一种「To B」的销售方法：通过交际和利益输送，医药代表们将无数医生和药店老板慢慢转化为医药企业的「销售员」。奥施康定一经面世，普渡制药全国 7 百余位医药代表，便利用各种方式资助拉拢管辖片区内的医生，「奥施康定这样的缓释产品比其他阿片类止痛药更不容易上瘾、滥用或转移」是他们为了推销惯用的说辞。在美剧《成瘾剂量》中，医药代表们不留余力得大肆宣扬：在 2001 年，医药代表的平均年薪就高达 55 000 美元，年终奖金平均为 71 500 美元，从 15 000 美元到近 240 000 美元不等。据美国波士顿医学中心和纽约大学医学院的调查报告显示，2013 年到 2015 年间，药厂以餐费、差旅费和咨询费为由，共向全美近 7 万名医生提供 4000 万美元的补助。 2000 年弗吉尼亚州每 10 万人口中奥施康定、羟考酮（不包括奥施康定）和氢可酮的分布情况：从这张图表中不难看出，普渡制药对于他们的捞钱王牌药物奥施康定的营销是十分「成功」的，手段也确实是无所不用其极。二、「快乐」的代价 1999 年，16 岁的林赛第一次尝试这种药物。她看着朋友把一颗蓝色药丸扔进嘴里，含几分钟吐出来，在 T 恤上擦擦，再用一张纸包住，叠成一个小三角包，放进嘴里使劲一咬，然后把咬碎的药粉倒在 CD 盒子上，用鼻子吸了个干净。林赛模仿他们照做了吸了一口，初次尝试并没让她嗨到，于是她找黑市买到了奥施康定，并捣碎药片吸干净。一开始，林赛觉得恶心想吐，但反胃的感觉很快过去，药物作用放松了肌肉，一阵暖流涌过全身。一切紧张和忧虑都烟消云散，世间万物都从未带给她这种感受。林赛是记者巴里 · 迈耶在他的书作《止痛毒丸 —— 药王家族与致命药瘾》里的一个角色，说是角色不如说是现实的真实写照。美国外交学会一份报告指出，自 2000 年以来，美国已有超过 100 万人死于药物使用过量，毒品成瘾已成为美国的一种长期流行病，危及公众健康和经济产出。美国疾病控制和预防中心（疾控中心）数据显示，2022 年美国有 10.96 万人死于吸毒过量，这一数字创下新纪录。《财富》杂志报道，如今美国死于吸毒的人数比死于枪击和车祸的人数总和还要多。毒品泛滥加剧各种社会问题，吸毒对脑神经造成破坏，加剧吸毒者的心理焦虑和认知障碍，容易诱发精神疾病、加剧情绪激化，从而引发家庭危机、暴力犯罪、心理创伤，此外还会加剧贫困代际传递和种族歧视问题。三、诉讼拉锯战普渡制药的做法遭到了公众的大规模抗议，要求起诉普渡制药的呼声不断。新罕布什尔州于 2015 年开始对阿片类药物公司进行调查，并分别于 2017 年和 2019 年起诉普渡制药公司和其所有者萨克勒家族成员。指控称萨克勒家族通过欺诈性营销活动指导普渡制药销售阿片类药物的策略，将阿片类药物的健康风险降至最低，并声称处方药很少是滥用、成瘾或死亡的原因，在阿片类药物成瘾飙升的同时，他们获得了巨额利润。随后，普渡制药公司和萨克家族被其它八个州检察院起诉，指控其造成了美国鸦片类药物的泛滥。最终，普渡制药通过与司法机关调解，同意在新泽西联邦法院对这三项重罪认罪。随后，普渡制药公司于 2019 年在纽约南区的破产法院申请破产。于 2021 年，纽约破产法院通过了这一破产方案。该计划要求萨克勒家族在九年内向起诉该公司的各州、市政府和原告支付 43.25 亿美元。但是，以司法部长梅福尔为首的几位州司法部长联合反对该计划，称此计划内萨克家族的出资不足，并且此计划会变相导致其他州被迫免除萨克勒家族所有的民事责任。因此，美国地方法院撤销了普渡公司的破产令，认为破产法院无权迫使各州解除对萨克勒家族的索赔。此和解以破产法院批准修改后的破产计划为条件。 2022 年，普渡制药公司与九位州司法部长达成和解，同意将起初的四十五亿美金赔偿提高至六十亿美金以换取破产申请的通过进而免除被起诉的风险。然而今年的 8 月 10 日，美国最高法院阻止了普渡制药高达 60 亿元的破产和解协议，因为该协议授予了萨克勒家族免受与阿片类药物危机相关的民事诉讼的豁免权。这场关于普渡制药的诉讼将会是一场持久的拉锯战。然而无论败诉与否，普渡制药早就考虑好了后路，将重新改组为一家名为 Knoa Pharma 的公司，继续从事阿片类药物的生产与销售…… 参考来源： [1]https://www.purduepharma.com/restructure/ [2]https://edition.cnn.com/2023/08/10/politics/supreme-court-purdue-pharma-opioid-settlement/index.html [3]https://www.statnews.com/2019/12/03/oxycontin-history-told-through-purdue-pharma-documents/ [4]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2622774/ [5]https://www.pharmaceutical-technology.com/news/purdue-pharma-opioid-lawsuit-us/?cf-view [6]https://zhuanlan.zhihu.com/p/652273539?utm_id=0 [7]https://zhuanlan.zhihu.com/p/634796459

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陆家嘴与苏钢之争反转不断，从化工角度解析「毒地事件」该如何补救

近日，有关「陆家嘴公司买到毒地索赔 100 亿元」的话题持续攀上热搜。一时间事件双方各执一词，反转不断。热度起源于11 月 4 日上海陆家嘴金融贸易区开发股份有限公司发布公告，称江苏苏钢集团有限公司控股子公司苏州绿岸房地产开发有限公司名下 14 块土地存在污染。为此，陆家嘴公司将江苏苏钢集团有限公司等 5 家单位告上法庭，索赔百亿。对此，苏钢集团微信公众号于 11 月 10 日凌晨发布情况说明，进行回应。根据上交所官网，上海陆家嘴金融贸易区开发股份有限公司又于 11 月 13 日发布关于苏州绿岸项目有关情况说明的公告。至此，陆家嘴与苏钢之争众说纷纭，那么从化工角度来看「毒地事件」该如何补救？一、「毒」在哪里据了解，相关报道和公开信息显示，该块土地土壤和地下水均疑似存在诸多元素大幅度超标，其中主要涉及到苯并芘、萘等超标。 01 苯并芘苯并芘（Benzopyrene），是含苯环的稠环芳烃，有强致癌性，可以诱发肺癌，其在大气中的含量已经列入环境监测的常规项目。苯并芘最初由煤焦油中分离得到，从煤烟、焦油、沥青、香烟烟雾中都可以查出，这也符合此地之前用作钢铁厂和焦化厂土地。研究证明苯并芘可引发肺癌、胃癌、膀胱癌及消化道癌等多种癌症。苯并芘还具有致畸性和致突变性，它能通过母体经胎盘影响子代，从而引起胚胎畸形或死亡以及幼仔免疫功能下降等。此外，苯并芘还被证实其毒性具有长期和隐匿的特性，当人体接触或摄入苯并芘后即便当时没有不适反应，但会在体内蓄积，在表现出症状前有较长的潜伏期，一般为 20～25 年。 02 萘萘（naphthalene），是最简单的稠环芳烃，广泛用作制备染料、树脂、溶剂等的原料，也用作驱虫剂。2017 年 10 月 27 日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，萘在 2B 类致癌物清单中。据公开资料显示，萘的主要侵入途径包括吸入、食入、经皮吸收，其对于健康的危害主要表现在：具有刺激作用，高浓度致溶血性贫血及肝、肾损害；会导致贫血或红细胞数、血色素和血细胞数显著减少；对皮肤敏感者，萘会引起一些严重的皮肤病。萘的毒理学数据图源：截取自百度百科此外，萘也会引起中毒反应。急性中毒：吸入高浓度萘蒸气或粉尘时，出现眼及呼吸道刺激、角膜混浊、头痛、恶心、呕吐、食欲减退、腰痛、尿频、尿中出现蛋白及红白细胞。亦可发生视神经炎和视网膜炎。重者可发生中毒性脑病和肝损害。口服中毒主要引起溶血和肝、肾损害，甚至发生急性肾功能衰竭和肝坏死。慢性中毒：反复接触萘蒸气，可引起头痛、乏力、恶心、呕吐和血液系统损害。可引起白内障、视神经炎和视网膜病变。皮肤接触可引起皮炎。二、如何修复工业污染用地修复改造都有严格的流程。国内现阶段常见修复技术主要包括工程修复技术、物理-化学修复技术、生物修复技术和联合修复技术等。土壤的工程修复技术主要包括排土、换土、去表土、客土和深耕翻土等措施。物理-化学修复技术主要包括：热处理技术、土壤固化-稳定化技术、淋洗技术、氧化还原技术、电动力学修复技术和土壤性能改良技术等。生物修复技术包括植物修复、微生物修复、生物联合修复等技术。联合修复技术主要包括微生物/动物-植物联合修复技术、化学/物化-生物联合修复技术、物理-化学联合修复技术等。结合本次事件中披露的苯并芘、萘等主要污染物，可通过以下几种方法进行修复。通过物理修复技术将苯并芘、萘等从土壤中分离出来。例如热蒸汽脱附法、真空萃取法、土壤淋洗技术等。物理修复技术的优点是效率高，处理速度快，但是缺点是成本高，可能会造成二次污染，而且不能彻底去除土壤中的苯并芘和萘。通过化学修复技术将苯并芘、萘转化为无害或低毒的物质。例如氧化法、还原法、光催化法、电化学法等。化学修复技术的优点是能够有效地降低土壤中的苯并芘和萘的含量，但是缺点是反应条件苛刻，可能会产生有毒的副产物，而且对土壤的结构和性质有一定的影响。通过生物修复技术将苯并芘、萘降解或吸收。例如生物降解法、生物修复法、植物修复法等。生物修复技术的优点是对环境友好，成本低，能够恢复土壤的生态功能，但是缺点是受到土壤的环境因素的限制，处理时间长，效果不稳定，而且需要对微生物或植物的种类和数量进行严格的控制。三、借鉴之道事实上，有不少工业污染用地经过修复后用于住宅用地的成功案例，相关技术经过多年发展已十分成熟。下文选取了与此次事件主要污染物大致相同的案例提供借鉴。 01 法国某公司污染场地位于美国德克萨斯州的法国某公司污染场地，在 1966 －1971 年是一个工业废物处置中心，倾倒的垃圾包括罐底、酸洗用酸、精炼厂和石油化工厂的不合格产品。场地中的主要污染物有苯并［a］芘、氯乙烯和苯、此外还有砷和 PCBs。污染物浓度高达 400～5000 mg/kg。修复项目选用了原位悬浮床生物修复技术，系统中主要包括一个 MixFlo 曝气系统、一个液态氧供应系统、一个化学物料供料系统、挖泥和混合设备。其中 Mixflo 曝气系统通过使用纯氧和一系列的喷射器来氧化混合料液，因此可以减少处理过程中空气的排量，并将系统中溶解氧的浓度维持在 2 mg/L。 02 宝武集团广东韶关钢铁有限公司宝武集团广东韶关钢铁有限公司位于广州市的梅花铝材厂地块先后被用作为半导体材料厂和有色金属加工厂主要生产、加工铝合金材料以及铝合金型材和半导体材料。2019 年 3 月，广东省环境科学研究院根据初步调查和详细调查结果，开展场地风险评估工作。根据调查评估结果，该场地存在一定的环境风险，土壤中主要污染物为萘、苯并 (a) 蒽、苯并 (b) 荧蒽、苯并 (a) 芘、二苯并 (a,h) 蒽。该项目选定方案为：污染土壤从污染区域开挖后，运输至修复车间的预处理车间，进行筛分破碎处理，筛分下来的大粒径渣块（大于 50 mm 的粗颗粒），集中收集至冲洗系统进行清洗，以去除附着在渣块上的各类污染物。清洗干净的渣块在检测合格后资源化利用或进行基坑回填。小于 50 mm 的细颗粒污染土壤进行热脱附处理有机物污染，验收合格后回填至本场地内。冲洗后产生的污水进入污水处理站进行处理后，循环利用。污水处理站产生的污泥经过脱水后作为污染土壤运至修复单元进行处理。四、结语回顾国内外土地修复的相关案例，化工厂、钢铁厂、焦化厂等受污染的工业用地是可以修复的，但是要付出一定的时间和资金。据凤凰网资讯文章分析北京和全国其他地方已经完成的焦化类场地的修复金额，得出绿岸地块这个体量的调查、评估、修复工作，正常修复所需金额近十亿。结合本次事件，到底由谁负责后续的土地修复工作？什么时间可以开始进行修复？需要多久可以完成修复？才是隐藏在索赔背后亟待解决的问题。参考来源： [1]中国新闻网、每日经济新闻、百度百科、搜狐新闻、凤凰网、网易新闻 [2]http://www.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2023-11-13/600663_20231113_XNYC.pdf [3]https://max.book118.com/html/2021/1121/7130005122004046.shtm [4]https://news.ifeng.com/c/8UZzy90VUcy [5]https://www.sohu.com/a/331974548_99899283 [6]https://www.sohu.com/a/361295884_712505

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【月中盘点】医药界发生了哪些大事？

盖德视界为大家盘点上半月医药界重大事件。我们将分别从「学术前沿」、「企业动态」、「研发进展」、「重点关注」这几个方面，为您回顾上周医药界发生了哪些大事件。一、学术前沿合成生物学领域迎来重大进展，离人工再造生命体更近一步据新华社 11 月 11 日消息，「人工合成酵母基因组计划」研究人员日前在美国《细胞》杂志发表论文说，他们在实验室中成功制造出一半天然、一半人工合成的酵母菌株，这种酵母菌株含有 7.5 条人工合成的染色体，不仅存活了下来，还能像天然酵母菌株一样进行复制。研究人员认为，这一成果开启了工程生物学新时代——从修补少数基因到从头设计和构建整个基因组。接下来，该项目中的研究机构将努力把剩余的合成染色体也整合到酵母菌株中。二、企业动态 1、和黄医药宣布呋喹替尼获FDA批准 11 月 9 日，和黄医药（中国）有限公司（简称「和黄医药」或「HUTCHMED」）宣布与其合作伙伴武田已取得 FRUZAQLA? （呋喹替尼/fruquintinib）的FDA批准。这是一种口服靶向疗法，用于治疗既往曾接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗血管内皮生长因子（「VEGF」）治疗，以及抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（若属 RAS 野生型及医学上适用）的成人转移性结直肠癌患者。 FRUZAQLA 是美国首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对全部三种 VEGF 受体激酶的高选择性抑制剂。图源：HUTCHMED官网 2、合源生物宣布首个中国原研 CD19 CAR-T 产品源瑞达（纳基奥仑赛注射液）获批上市 11 月 8 日，合源生物科技（天津）有限公司宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准公司免疫细胞 CAR-T 治疗产品源瑞达 ?（纳基奥仑赛注射液 Inaticabtagene Autoleucel Injection，CNCT19 细胞注射液）的新药上市申请（NDA），用于治疗成人复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。纳基奥仑赛注射液是首款具有中国全自主知识产权 CD19 CAR-T 细胞治疗产品，也是首款中国白血病治疗领域 CAR-T 细胞治疗产品。 3、罗氏格菲妥单抗注射液获国家药监局附条件批准上市 11 月 8 日，NMPA 官网显示罗氏（Roche）申报的格菲妥单抗注射液（商品名：高罗华/Columvi）获附条件批准上市，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤成人患者。罗氏官网显示，这是一款靶向 CD20 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接蛋白，具有独特的 2:1 结构，包含两个可以与 CD20 结合的蛋白域和一个可以与 CD3 结合的蛋白域。 4、华奥泰自主研发的靶向 CD73 抗原的抗体偶联药物（ADC）获 FDA 批准进入临床 11 月 6 日，上海华奥泰生物药业股份有限公司发布称收到美国 FDA 通知，同意公司研发的靶向 CD73 抗原的第三代抗体偶联药物 (ADC) 项目 HB0052 进入临床试验，这是华奥泰生物首款获得 FDA 批准进入临床的抗体偶联药物项目。HB0052 是一款以拓扑异构酶抑制剂为载荷的 First-in-Class 创新型免疫抑制靶点的 ADC，具有双重抗肿瘤机制，在多个实体瘤适应症具有应用潜力。 5、基石药业与艾力斯签订 RET 抑制剂普吉华 ?（普拉替尼胶囊）在中国大陆独家商业化推广协议 11 月 8 日，基石药业宣布将 RET 抑制剂普吉华 ?（普拉替尼胶囊）在中国大陆区域的独家商业化推广权授予上海艾力斯医药科技股份有限公司（688578.SH）。基石药业继续拥有普吉华 ? 在中国大陆研发、注册等推广权之外的权益。普吉华 ? 是中国首款获批上市的精准靶向 RET 靶点的选择性抑制剂。目前，普吉华 ? 在美国和中国均已获得一线、二线非小细胞肺癌适应症的完全批准，同时覆盖甲状腺癌。三、研发进展 1、礼来阿尔兹海默症药物已提交FDA申请，即将迎来突破 11月 6 日，礼来首席科学家斯科沃隆斯基在接受采访时表示，根据试验数据，礼来的在研药物 donanemab 不仅能减缓疾病发展，还有可能预防阿茲海默症的发作。礼来公司已经向美国食品药品监管局（FDA）提交了 donanemab 的上市申请，预计 FDA 将在 2023 年年底前做出决定。如果获批，donanemab 将成为继卫材和渤健的 lecanemab 之后的第三个针对阿尔茨海默病的免疫疗法。 2、恒瑞医药创新药吡咯替尼（艾瑞妮）3期研究结果发布 11 月 1 日，恒瑞医药发布新闻稿称，其创新药吡咯替尼（艾瑞妮）或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛作为 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗研究（PHILA）正式在线发表于国际知名医学期刊《英国医学杂志》（British Medical Journal）。吡咯替尼是恒瑞自主研发的口服 HER1、HER2、HER4 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已于 2018 年凭借 2 期临床研究获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市。2020 年，该产品获得完全批准上市，本次发表的最新数据显示，在总人群中，PyHT 组研究者（INV）评估的中位 PFS 长达 24.3 个月，相比对照组的 10.4 个月显著延长超过一倍，降低疾病进展和死亡风险 59%。 3、信达生物在 2023 年美国眼科学会（AAO）年会公布创新眼科双靶候选药物的两项最新临床研究结果 2023 年 11 月 6 日信达生物制药集团在 2023 年美国眼科学会（AAO）年会上公布了两项最新临床研究结果，分别为抗 VEGF-抗补体双靶点药物（IBI302）治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的临床 II 期数据和抗 VEGF-A/Ang-2 双特异性抗体（IBI324）治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的临床 I 期数据。 4、康方生物卡度尼利一线治疗 GC/GEJC 的III期研究全人群获益优势持续显著 2023 年 11 月 7 日，康方生物宣布，公司独立自主研发的 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体卡度尼利（开坦尼 ?）联合奥沙利铂和卡培他滨 (XELOX) 对比安慰剂联合 XELOX 作为一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的有效性与安全性的随机、双盲、多中心、III 期临床研究（AK104-302）在期中分析中达到主要研究终点。四、重点关注第九批国家组织药品集中带量采购拟中选结果公布 11 月 6 日，第九批国家组织药品集中带量采购在上海开标，并产生拟中选结果：41种药品采购成功，拟中选产品平均降价58%，预计每年可节约药费 182 亿元。至此，国家组织药品集采已经覆盖374种药品，为患者减轻用药负担。医药企业积极参与本次集采，262 家企业的 382 个产品参与投标。205 家企业的 266 个产品获得拟中选资格，其中包括 200 家国内药企的 260 个产品，5 家国际药企的 6 个产品（包括 1 个原研药和 5 个进口仿制药），投标企业拟中选比例约 78%，平均每个品种有 6.5 家企业拟中选。参考来源： [1]NMPA官网、中国国家药监局药品审评中心、新华社、人民日报、各公司官网 [2]https://english.cas.cn/head/202311/t20231110_642683.shtml

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国产达芬奇、智能上妆仪……这届进博会有多少惊喜是你不知道的，看这篇就够了！

第六届中国国际进口博览会(简称「进博会」)正在如火如荼地进行着，这次进博会展示了很多首发首展的产品，为大家带了不少震撼，小编也在这里盘点了化妆品、化工以及医疗行业让人眼前一亮的产品。资生堂展台图源：文汇报一、化妆品 01资生堂本届进博会上，资生堂集团重磅展示了突破性肌肤抗老专利成分新肌酮，美白成分 4MSK 以及能够有效改善皱纹的纯粹视黄醇。资生堂耗时 12 年深入研究的新肌酮，可以有效抑制导致基底膜老化的破坏因子，从而实现修护并保护基底膜，进而促进「肌肤年轻源泉」—— 表皮干细胞的生成，给肌肤带来多维抗老效果。 4MSK 可通过抑制黑色素生成和促进黑色素代谢的两大方式对抗黑色素，加持专资生堂专研「离子液体」技术，有效促进 4MSK 高效地渗透至肌肤深层，更好地实现美白功效。安热沙 ANESSA 日常夜间晒后修护精华在进博会完成了全球首秀，资生堂首创的涂抹式水光产品 SHISEIDO 资生堂「日夜水光弹」也是中国内地首秀。「日夜水光弹」采用了资生堂集团专利的微缩充填玻尿酸科技，实现玻尿酸分子膨胀或缩小。夜精华所含的玻尿酸，能够微缩实现纳米级渗透，直达肌底，长效保湿；日精华用于激活肌底玻尿酸，智能膨胀，内充填速平纹。 02欧莱雅欧莱雅这次携带了四款「黑科技」来进博会，巴黎卡诗 K-SCAN AI 智能精测仪、阿玛尼美妆 Meta ProfilerTM 肌能显微镜、植村秀 3D shu:brow 眉妆智能美容仪、欧莱雅 HAPTA 超精准智能上妆仪。欧莱雅与植村秀共同打造了 3D shu：brow 眉妆智能美容仪，这款新产品在进博会完成了首次亮相。只需要一部手机扫面面部形成模型，便可以根据面部模型智能形成三款眉型供用户选择，还支持一些细节处理，设计完成后只需要将该美容仪放置在眉毛处就能完成眉妆了。全球首款手持式超精准智能上妆仪 HAPTA ，专为手臂活动能力受限的消费者设计。设备采用内置智能运动控制装置，通过定制的磁性附件锁定唇膏，使用户受限的运动范围得到改善，从而实现 360 度旋转和 180 度弯曲，辅助上妆。二、化工在化工行业，进博会也首发首展了几款工业「黑科技」，以赋能工业智能化。 01天田公司带来了新一代纯电全自动折弯机器人系统 EGB6013ARce ，这是亚太地区的首发产品，它搭载超智能声控操作系统，自动 3 轴后挡靠以及左右电动独立绕度补偿控制大幅提升加工效率以及产品精度。 02卡希富基带来了中国首发产品，数控滚齿机 KN81 ，具备高速、高精度、高效率等特点，加工范围更大更兼容，进一步提升了床身刚性，首次采用全触摸式操作面板，使得设备的维护也更为便利。 03查特工业公司这是查特工业公司首次参展，带来了最新成果「液氢储运系列」产品，该公司是行业内率先进入民用液氢储罐的市场调研与产品设计、参与编写液氢储运产品相关行业标准的领军企业。三、医疗 01诺和诺德诺和诺德带来了「诺和关怀」APP 、 4mm的诺和针以及展示了首个基础胰岛素周制剂 lcodec 临床研究结果。诺和关怀 APP 是一个能同时连接诺和诺德胰岛素笔、动态血糖仪及多品牌指尖血糖仪，并为其他可穿戴设备预留对接能力的患者服务平台，能直观呈现用药及血糖整合数据。 4 mm 的诺和针，更适合皮下注射，可降低穿透至下方肌肉层的风险。针头设计更安全，不易断裂弯曲，可兼容大多数注射笔，带来更好的注射流畅性和更舒适的创新注射体验。这次中国首展的全球首个基础胰岛素周制剂 Icodec 临床研究结果文献，是诺和诺德首次在中国、欧盟与美国同步完成临床试验，同步递交新药上市申请的创新成果，也是诺和诺德「中国同创」项目的里程碑式进展。 02强生此次首秀的产品 Akeega 是尼拉帕利和醋酸阿比特龙复方片剂，其成分中的尼拉帕利作为 PARP 抑制剂，靶向针对 HRR 基因（包含 BRCA 基因）突变，醋酸阿比特龙作为新型内分泌治疗药品，靶向针对雄激素受体（AR）。 T 细胞重定向双特异性抗体 Talvey（Talquetamab）是一种首创的 T 淋巴细胞重定向双特异性抗体，可同时结合 T 细胞上的 CD3 受体复合物和浆细胞上的多发性骨髓瘤新型靶点 GPRC5D。T 细胞重定向双特异性抗体 TECVAYLI（Teclistamab）是一款在研的完全人源化的 T 细胞重定向 IgG4 双特异性抗体，同时靶向 BCMA 和 T 细胞上的 CD3。 03瓦里安医疗展出了第二代 Ethos 人工智能在线自适应放射治疗平台，在进博会上引起了广泛关注，该设备通过结合人工智能技术和超级影像系统，可实现个体化放疗流程全自动化，显著缩短放疗时间，提高放疗精准性。 04直观复星国产达芬奇 Xi 手术机器人在第六届进博会上宣布正式上市，未来有望以国产产品的身份进入国内医院。达芬奇手术机器人在手术中有着举足轻重的作用，今年，本地生产的第四代达芬奇 Xi 手术机器人获得国家药监局批准，成功实现达芬奇手术机器人国产化。以上盘点的进博会「黑科技」亮点，只是进博会的冰山一角。进博会一直都是先进技术、研究前沿的展示平台，这些高新技术塑造行业趋势和产业未来，为解决全球性挑战提供实质性的方案，未来进博会还将带给我们更多的惊喜。参考来源：新华社、澎湃新闻、光明网、人民日报、化妆品报、封面图来源于新华社

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成立仅十余年的它，如何一朝成为行业第二？

正值第六届中国进口博览会，全球研究型生物制药公司—— 艾伯维（AbbVie）与其旗下医美生物制药企业—— 艾尔建美学已于 11 月 5 日揭幕。图源：艾伯维官网这是艾伯维第三次亮相中国进口博览会，会展上艾伯维带来覆盖免疫学、肿瘤学、眼科学、神经科学和美学五大关键治疗领域的多款创新产品。其中，免疫领域的重磅产品 SKYRIZI 和血液肿瘤领域的 EPKINLY 将迎来「中国首秀」。仅在今年年初庆祝挂牌交易十周年的艾伯维，在美国《制药经理人》(Pharm Exec) 杂志公布的 2023 年度《全球制药企业 50 强》排行榜，艾伯维以 561.79 亿美元的年销售额仅次于辉瑞名列第二。到底是什么让艾伯维取得了今天的成绩？艾伯维的成功经验对中国的药品制造企业又有什么样的启示呢？一、溯源雅培上市不过十年的艾伯维其实是从雅培走出来的。其历史要追溯到更早的 1888 年，最初成立于美国的雅培实验室。 19世纪末，由于当时现代制药工业还没有出现，那个年代的人们使用的药品就是直接提取天然药物，使用时也没有什么剂量的概念。1888 年，时年30 岁的执业医师华莱士 · 雅培（Dr. Wallace C. Abbott）将植物草药做成药物颗粒，大大增加了用药的便利性。他所研发的「生物碱」药物颗粒，含有植物及草药的活性物质。靠着该项技术，雅培在成立之初的一年总销售额就达到了 2000 美元，这在当时无疑是一笔巨款。华莱士 · 雅培图源：雅培官网除了拥有过硬的专业知识与商业头脑，华莱士 · 雅培也很擅长借助媒体宣传。1891 年，他在《Medical World》期刊上刊登了他的第一则广告，主要面向医生群体为受众对象。 1894 年，在成立雅培生物碱公司（Abbott Alkaloidal Company）着手研究含有植物及草药活性成分的生物碱药物颗粒的同时，雅培博士联合他的朋友 William T. Thackeray 博士出版了《Alkaloidal Clinic》杂志。杂志内容包括预防和治疗疾病的文章以及一些吸引眼球的雅培公司广告。到了 1902 年的时候，美国四分之一的医生都有这本杂志。到二十世纪初期，化药开始蓬勃发展，雅培公司转型并改名为 Abbott Laboratories，并一直沿用至今。雅培自此平步青云，并开始了国际化战略布局。就像许多历史悠久的巨头企业一样，雅培在战争期间也发挥了作用。其研发的杀菌剂氯嗪用于清洁士兵的伤口，而抗疟疾药物奎宁等则显著减少了战场上的死亡人数。随后，雅培陆续研发出麻醉产品、镇静剂、维生素，以及治疗癲痫、甲状腺疾病和艾滋病的药物。进入二十一世纪的雅培也迎来了新的起点，对外声称为了让投资者更好地了解两个业务部门，以在差异化的投资中获益，决定将雅培拆分为两家公司：非专利药、诊断以及营养品等多元化业务归于雅培，创新药业务则交由艾伯维负责。由此，在2013 年初，雅培创新药部门组建成一家全新的公司艾伯维（Abbvie）上市，原雅培的首席运营官—— 理查德·冈萨雷斯（Richard Gonzalez）担任董事会主席兼首席执行官。理查德·冈萨雷斯图源：艾伯维官网二、成为艾伯维 2013 年 1 月 2 日，艾伯维敲响了纽约证券交易所的开市钟，标志着其作为一家新的生物制药公司的第一个正式日子。初始股价为每股 34.40 美元。自此，艾伯维开始书写自己的历史。图源：艾伯维官网 01 修美乐提到艾伯维就不得不说一下它的明星产品——修美乐。 1993 年，德国的巴斯夫生物医学研究公司与英国剑桥抗体科技公司共同研发了首款全人源的 TNF（肿瘤坏死因子）单抗药物 D2E7（即修美乐）。在 2000 年，巴斯夫决定卖掉自己的制药部门 Knoll。而此时雅培也需要扩充自身的产品线，于是最终以 69 亿美元收购了 Knoll，修美乐也自然而然地成为雅培的产品，最后因为雅培业务调整转入艾伯维手中。据相关机构统计，自 2013 年起，修美乐为艾伯维提供的销售收入在 7 年内占比超过 50%。在 2018 年，修美乐以 199.36 亿美元达到了其历史最高年度销售额，贡献了艾伯维当年 60% 的收入。截至目前，修美乐已获批治疗风湿性关节炎、牛皮癣、银屑病、脊柱关节炎、幼年特发性关节炎等。但是，修美乐在欧洲的专利已于 2018 年 10 月到期，而它在美国的专利权也将在 2023 年失效。为了应对即将出现的销售空档，艾伯维公司又寻找哪些新的药品来接力呢？ 02 乌帕替尼与瑞莎珠单抗乌帕替尼（Rinvoq ）是一款口服 Janus 激酶（JAK）抑制剂，对 JAK1 亚型具有高度选择性。2019 年 8 月，Rinvoq 在美国获得上市批准，主要用于治疗对甲氨蝶呤反应不良或耐受性差的活动性关节炎成人患者。此外，乌帕替尼还在多项三期临床试验中用于治疗溃疡性肠炎、银屑病关节炎、克罗恩病和特应性皮炎等炎症性疾病，为拓展其适应症迎来了进一步可能。瑞莎珠单抗（Skyrizi）是抗白细胞介素-23 的药物，于 2019 年获得美国和欧盟的上市批准，主要适用于中重度斑块型银屑病成人患者。目前，瑞莎珠单抗已获批用于治疗中重度克罗恩病和银屑病关节炎。据统计，瑞莎珠单抗在上市第二年的全年销售额就已达到 15.9 亿美元。而到了 2021 年，其销售额更是激增至了 29.39 亿美元，年增长率为 84.9%。这使得瑞莎珠单抗成功跻身全球药品销售排行榜的前十名，成为艾伯维免疫疾病领域的重点药品，也是接替修美乐的强有力竞争者。三、进军医美除了加强自身研发，艾伯维也在积极拓展自身的业务，并于 2019 年收购艾尔建后成立了艾尔建美学，成功将艾尔建的医美市场明星产品—— 保妥适（Botox）收入囊中。作为一家艾伯维旗下的公司，艾尔建美学致力于研发、生产和销售一系列先进的美学品牌和产品。旗下美学产品组合覆盖面部美学、身体塑形、整形、皮肤护理等领域。而其在收入 Botox 后，也一直在对其进行不断地研发。目前，Botox 用在医美领域适用于成年患者，用于暂时改善皱纹、瘦脸、瘦身、缩小肌肉等效果深受美容爱好者的喜爱。据搜狐健康，艾尔建美学将携手临床专家在本届进博会上发布保妥适咬肌肥大适应症中国三期初期临床数据，展现了其在咬肌治疗上的效果，这也是第一个针对中国医美需求者咬肌治疗所进行的三期临床研究。四、结语从 2013 年时「小而美」的艾伯维，历经十余年已经变成了价值超过 2500 亿美元的全球大医药公司，研发领域除了免疫学外，也已扩展到肿瘤类、神经学、眼科及医美等多个领域。回顾艾伯维的发展历程中，从独立到超越，艾伯维的使命始终是发现和提供创新药物，制定解决方案，攻克复杂的疾病难题、改善患者生活。对于当前国内的一些医药公司来说，除了抓住机遇适时调整策略，时刻保持科研创新能力也是很重要的。参考来源：中新网上海、搜狐健康、艾伯维官网、雅培官网、艾尔建美学官网

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你见过凌晨四点的阿里山吗？上一个见到的已经是亿万富翁了

胡润研究所发布的《2023 胡润全球未来独角兽》，列出了全球瞪羚企业，即成立于 2000 年之后、三年内最有可能达到独角兽级十亿美金估值的高成长性企业。其中，作为中国美妆护肤行业中唯一上榜的企业 —— 溪木源值得我们关注。截至 2022 年底，全国化妆品生产企业数量达 5512 家，在这样一片红海之中，溪木源杀出重围。《2023 胡润全球未来独角兽》胡润百富董事长兼首席调研官胡润表示：「胡润瞪羚企业的平均年龄只有 8 岁。瞪羚代表着未来的经济，他们在做什么，在哪里做，这表明哪些行业吸引了全球顶尖的年轻人才和最聪明的资本，哪些国家和城市拥有最好的创业生态。」而溪木源的年龄只有四岁，在2020 年，GMV 就突破 1 亿，到 2022 年 GMV 达到 15 亿。溪木源相比于国内其他的老牌护肤品而言，无疑是新起之秀，它是如何用短短四年的时间从 0 到 1 的呢？这都要从溪木源的创始人 —— 刘世超说起。一、钟于「自然」「溪海雨云，维系着自然万物/人孕育于自然，自然是人类生命的起源/自然亿万年，我们从火石水木中演变，我们是自然的产物/走过世界各地的山川、河流，感受掠过脸庞的风 ……」这是刘世超在品牌扉页上的寄语，一言一语都展示了他对「自然」的崇敬。刘世超很爱大自然，他游历祖国的大好河山，2011 年在阿里山的徒步旅行中，他感受到了自然的力量。当天他凌晨四点徒步下山，到目的地时已经是上午 10 点了，六个多小时的徒步刘世超却没有感到一丝疲惫。于是他向当地的茶农询问才得知，山上有许多的红桧木，这种植物会释放出能量物质。这种神秘的能量物质到底是什么呢？为了揭开这层面纱，刘世超翻阅了很多文献，发现俄罗斯化学家在 1930 年就研究发现了 —— 当高等植物受伤时, 会发出「芬多精」。「芬多精」具有抗菌效果, 能净化空气、降低污染, 使呼吸顺畅, 精神旺盛, 达到使人清醒的效果。后来，他在一本叫作《Environmental-psychology》的期刊里看到了另一个「自然疗愈」案例：来自日本和瑞典的科学家曾经把抑郁症患者带到森林中，让他们徒步 40 分钟，效果与吃 3 天抗抑郁药无异。由此，他真切感受到了自然的神秘力量，于是带着这份灵感他于 2019 年创立了美妆护肤品牌 —— 溪木源，「自然的力量超乎你想象」则成为了溪木源的理念。二、成分自然「溪木源早已建立起一套专属的禁止使用原料清单，这一份原料清单，结合了国际化妆品的原料趋势，以及国内《化妆品安全技术规范》、《化妆品禁用原料目录》、美国 FDA 对于化妆品的要求等国内外化妆品行业法规。」溪木源的研发总监 Josh 曾在一次采访中说道，Josh 在强生工作了 14 年，曾负责过城野医生、露得清、大宝等品牌的研发。溪木源的原料真的如他所说那样安全吗？小编扒了几款溪木源「明星产品」的成分表。（一）溪木源山茶花舒缓精华水图源：盖徳化工网（二）溪木源山茶花舒缓氨基酸洁面乳图源：盖徳化工网根据盖徳化工网的数据显示，就溪木源的这两款「明星产品」成分而言，安全系数较高，并且含有许多植物提取物。据数据显示，在 2021 年 5 月国家颁布《化妆品功效宣称评价规范》之前，全国仅有千分之一的产品在备案前做了功效检测报告，其中溪木源产品占比超 90%。正如刘世超在访谈中所说的那样：「做一个好的护肤品，讲究的是精巧配方。像我们炒菜，不是盐放越多越好，是盐放得适当；火候不是越大越好，也讲究把握火候。」溪木源给国货护肤品的启示是要想长久抓住消费者的信任，就需要同时在原料、配方上多下功夫。三、国潮「狂欢」近些年，国货崛起，国内化妆品行业比以往任何时候都更加「内卷」。不少国货品牌为树立口碑，在原料开发、生产工艺等方面重视研发投入，开足马力提升品牌的科技创新实力。 Josh 说道：「国货化妆品企业近年来加大投入产品研发，加上适应趋严的行业监管、与国际美妆品牌有成熟合作经验的代工厂合作生产，一些国货美妆的产品质量和功效早已能够媲美国际品牌。」然而，通过价格对比不难发现，国货品牌依旧还处于「低端」「平替」地位，采访部分 22～40 岁年龄段的女性发现，她们共同的观点是：买 500 元价位的护肤品还是以国外大牌为主，「产品越贵越会认真用，直至用到一滴不剩」。因此，国货品牌要想达到国外大牌的口碑依然还有很长的一段路要走，国产护肤品想要脱颖而出，原料、配方、工艺、包装、营销缺一不可。国货在东方美学上有先天优势，尤其是近些年消费者对于「文化自信、民族自信」的重视，如何将东方美学应用于产品包装，融合打造出自己独特的品牌应该是每个国货品牌都需要考虑的问题。在中国这个巨大的护肤品市场，与国际品牌同台竞技，本土新锐品牌有「先天优势」，它们对中国消费者的护肤需求有着更精准的洞察和针对性的本土化营销。像溪木源一样的国产品牌近几年层出不穷，并都有不错的营收。正如胡润百富董事长兼首席调研官胡润所说的那样，瞪羚代表着未来的经济，把握住这场国潮「狂欢」，沉淀技术与品牌，国产护肤品牌也必然会越走越远。化妆品原料的信息查询与采购均可上「盖徳化工网」。参考来源： [1]https://www.simpcare.com/liaojieximuyuan#liaojieximuyuan28 [2]10.38249/n.cnki.nyiya.2023.000166 [3]许文君.中国美妆品牌新座次：30多家国货迈入10亿梯队[J].日用化学品科学,2023,46(08):1-7. [4]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1765112549209011035&wfr=spider&for=pc [5]http://www.xfrb.com.cn/article/focus/10161085592839.html?btwaf=73503889

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日入2亿，现实版「我不是药神」，化学老师也能成为女首富

10 月 24 日，胡润研究院发布了《2023 年胡润百富榜》，翰森医药的钟慧娟以 420 亿元人民币财富位列第 111 位。来源：胡润百富官网 2019 年至 2020 年间，钟慧娟更是以每天 2 亿的收入，从身价 240 亿元暴涨至 1060 亿元，夺得《2020 年胡润全球白手起家女富豪榜》的榜首。钟慧娟是谁？大家提起她时，总会被贴上恒瑞医药董事长孙飘扬的妻子的标签，但她本身的光芒却比这个标签更为耀眼。一、机缘巧合钟慧娟于 1961 年 4 月出生于江苏省连云港市，在那个动荡的年代，学习这件事完全取决于自己，钟慧娟很早就展现出了自己的才能。 1977 年，高考恢复，钟慧娟是第一批参加高考的考生，当年共有 5500 万考生，能被录取的只有 30 万，钟慧娟就是其中一个。她以优异的成绩考入了徐州师范大学（现江苏师范大学）的化学专业，在求学期间，她结识了同为化学专业的孙飘扬，并成为恋人。孙飘扬（左）钟慧娟（右）图源：网络毕业后，钟慧娟回到了连云港，成为了一名在编中学化学老师，而孙飘扬则被分配到连云港制药厂（恒瑞医药前身）担任技术员。到 1990 年，连云港制药厂的利润仅仅只有 8 万元，与今天的恒瑞医药不可同日而语，全体员工都过着朝不保夕的日子，也正是在这生死存亡的一年，孙飘扬被任命为了厂长。技术员出身的孙飘扬深谙技术对于一家企业的重要性，但囿于制药厂的规模和硬件，难以实现完全独立自主的研发。因此，孙飘扬将目光锁定在了仿制药上，当时市面上有一款 VP16 的抗癌针剂，但是当时厂里并不具备大规模生产针剂的能力，孙飘扬尝试着将针剂转化为胶囊再推入市场。这是一个很大胆的决策，失败了的话或许如今的恒瑞医药就不复存在了，但好在，仿制药因价格更为低廉而为市场所接受，并且这款 VP16 的抗癌胶囊在一年的时间内为厂里带来了上百万的利润。孙飘扬的第一仗打赢了。他又做了个十分大胆的决定，花了 120 万元，买了抗癌药异环磷酰胺的专利权，但这个专利权并不是买下来后就一劳永逸了。这意味着连云港制药厂需要投入更多的资源研制异环磷酰胺，孙飘扬深谙这款药物的关键性，只许成功不许失败，他带领着技术团队花费了三年的时间才将这款药研制出来。 20 世纪 90 年代的中国，抗癌药极度缺乏，连云港制药厂的这款药很快成为了明星产品，也由此确立了国内抗癌药领域的领军者的地位。 1995 年 7 月，时任制药厂厂长的孙飘扬与港商合资，成立了民营企业江苏豪森医药，但他同时还需要带领连云港制药厂的研发工作，分身乏术。就在这时，他想到了自己的妻子钟慧娟，命运的齿轮从此开始转动。二、「我不是药神」为了帮助丈夫，钟慧娟辞去了干了十几年的原本被外人羡慕的「铁饭碗」。刚起步的豪森制药，规模很小，只有 10 来名员工，为了使公司尽快走上正轨，钟慧娟全身心投入到公司中来。 20 世纪 90 年代末，医药行业所生产的西药中 90% 以上都是仿制药，所以与国内大多数制药厂一样，钟慧娟也把「仿制」作为初创企业豪森的发展方向。从她接手不过两年的时间，她便成功完成了对头孢氨苄片新剂型的改造，产品名为美丰。这款产品于 1997 年推出，成为了豪森的首个拳头产品，「美丰」的出现使豪森当年的销售额首次突破亿元大关，豪森成功打响了「仿制」第一炮。豪森是以「抢仿」能力而出名的，在当时被称为是国内的首仿药的「大佬」。首仿药是指新药专利保护到期后的首款仿制药，拥有定价优势，利润可观，无须承担过高的研发风险又可以提升企业的技术储备，而豪森总是能够抢占先机。 1999 年，豪森推出的盖诺（注射用酒石酸长春瑞滨）获批上市，在非小细胞肺癌、血液瘤、乳腺癌等高发肿瘤领域中抢占先机，成为国内抗肿瘤医药领域发展的重要里程碑。2000 年、2001 年，诺宾（酒石酸唑吡坦片）和欧兰宁（奥氮平片）相继获批上市，则奠定了豪森中枢神经用药龙头药企的行业地位。就如电影《我不是药神》里的情节，现实往往更残酷，国外进口的药可谓是天价，豪森这类仿制药公司在当时的出现无疑是拯救了千万人于水火之中。不仅如此，钟慧娟还拓展了海外市场。 2002 年，她带领团队用一年的时间使公司的原料药车间以「零缺陷」的优异成绩通过美国 FDA 质量体系认证，从而豪森的产品顺利进入欧美市场，仅 2004 年当年就创造外汇收入数百万美元。三、影子争议在钟慧娟带领豪森快速发展时，其丈夫孙飘扬也通过一系列改制和股改，将管理的连云港制药厂更名为恒瑞医药，随后在 A 股上市，孙飘扬成为恒瑞医药的实际控股人。由于钟慧娟和孙飘扬的夫妻关系，豪森的创办又源于孙飘扬的一手推动，豪森与恒瑞在股权上多有关联，被人称为「影子公司」。 2015 年，在国家药监局药品审评中心（CDE）举办的药物创新论坛上，恒瑞医药董事长孙飘扬公开表示，公司的新药西帕替尼和海那替尼已停止开发。然而，CDE 网站信息显示西帕替尼和海那替尼分别于 2010 年 11 月和 2010 年 6 月获临床批件，申报临床的企业均为豪森药业，恒瑞医药并没有上述两药品的临床批件。上交所向恒瑞医药发出问询函，要求其对两家公司「业务线高度重合」等市场质疑给出回应，恒瑞声明称，「两家公司股权无交叉，核心品种不存在同质化竞争」。尤其是，孙飘扬曾公开表示「迟早要把豪森收购到恒瑞旗下」。为彻底摆脱两家公司「影子公司」的嫌疑，钟慧娟清理豪森的股权，并在当年年底通过重组，陆续引入高瓴资本等机构投资人，使江苏豪森成为翰森制药间接全资附属公司，钟慧娟和其女儿是翰森制药的最大股东。2019 年 6 月 14 日，在中国制药行业打拼 20 余年的钟慧娟带领翰森制药赴港上市，当天股价便一度暴涨 49%，一举夺下港交所医药第一股的宝座，当日收盘市值高达 1133 亿港元。翰森制药上市图源：网络四、创新之路虽然仿制药能为一家药企带来不菲的利润，但却并不能让它在行业里拔群、独占鳌头。钟慧娟能够带领翰森一路过五关斩六将，并不仅仅是仿制的功劳，其中更离不开的还是「创新」。 2014 年 5 月实现迈灵达（吗啉硝唑氯化钠注射液）成功上市，是全球 40 年来首个硝基咪唑类抗厌氧菌创新药，标志着翰森实现了「从仿制到创新」研发战略的里程碑式突破。目前，翰森制药研发上市的创新药已有 7 款，除了迈灵达，还有圣罗莱（培莫沙肽注射液）、昕越（伊奈利珠单抗注射液）、阿美乐（甲磺酸阿美替尼片）、恒沐（艾米替诺福韦片）、豪森昕福（甲磺酸氟马替尼片）、孚来美（聚乙二醇洛塞那肽注射液）。翰森医药不仅注重于创新，还专注于「出海」。就在 10 月 20 日，翰森制药宣布将旗下 ADC 药物 HS-20089 以最高 15.7 亿美元的费用授权给葛兰素史克。钟慧娟能够将最初的豪森做到如今的上市公司 —— 翰森医药，除了重视创新还在于对人才的把握。豪森创立之初，钟慧娟就亲自去到各地各大高校亲自招揽人才，并多次蝉联「卓越雇主」奖。今年十月，翰森制药凭借着前瞻性的企业战略、创新数字化的组织变革，多元、公平和包容的人才发展环境及优秀的社会责任实践，再度荣获「大中华区卓越雇主奖项」。「巾帼不让须眉」这句话用在钟慧娟身上恰如其分，她的成就早就足以让她抛掉恒瑞医药董事长孙飘扬妻子的标签。她带领着翰森一路成长壮大，关键两因素便是创新与人才，这是一家企业长久发展的两大锦囊。参考来源： [1]https://cn.hspharm.com/news/company-news.jsp [2]https://www.hengrui.com/ [3]https://www.hurun.net/zh-CN/Rank/HsRankDetails?pagetype=rich [4]https://zhuanlan.zhihu.com/p/133620029[5]https://industry.caijing.com.cn/20231031/4968361.shtml

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他曾让中国亿万人口免受乙肝之苦，也曾一度陷入过困境，看这家公司如何度过难关

乙肝曾是导致中国人死亡的第二大病因，仅次于烟草。 20 世纪 70 年代，中国大陆进行的首次乙肝流行病学调查结果显示，感染率在 9% 以上。那个年代很多人都「谈乙肝色变」，更是有一大批人刚出生就要接受命运的审判。当时中国乙肝疫苗的研发正在如火如荼得进行着，但受到客观条件的制约，中国的血源性乙肝疫苗难以工业化、批量化生产。乙肝疫苗研究团队图源：网络那是谁向中国伸出了援手呢？ 1981 年，默沙东的重组乙肝疫苗获 FDA 批准上市，时任北京生物制品研究所所长的赵铠向卫健委提议引进默沙东的乙肝疫苗技术。然而谈判进行得并不顺利。起初，默沙东开出的价格是每人一百美元将疫苗出售给中国，这对当时中国的普通家庭而言无疑是一笔巨款，谈判一度陷入了僵局。当时担任默沙东总裁的罗伊 · 瓦杰洛斯（ Roy Vagelos）在促成谈判，将乙肝疫苗引入中国中起到了关键的作用。「我很焦虑，时间如此紧迫，我想保护孩子们免受这种致命疾病的侵袭，新生儿出生 24 小时内就应该接种第一次疫苗 ……」瓦杰洛斯在一次采访中说到。在他的提议下，最终，默沙东以 700 万美元的底价将这项乙肝疫苗技术转让给了中国。并且根据协议，默沙东提供全套技术，培训中方人员，并承诺「不收取任何专利费以及利润，也不在中国出售默沙东生产的乙肝疫苗」。就像中国疾控中心前主任梁晓峰所说的那样，对于一个制药企业来说，在此期间接种的疫苗数量足以产生高额利润，但我们知道，默沙东将它作为礼物送给中国，这对于中国人民来说，无疑是一件无价之宝。一、又一次馈赠「河盲症」这个疾病名词消失在公众视野中很久很久了。何为「河盲症」呢？「河盲症}又称盘尾丝虫病，该病主要通过受到感染的黑蝇反复叮咬而传给人类，症状包括严重瘙痒、皮肤损毁和视力损伤，包括永久性的失明。这种疾病集中在非洲和拉丁美洲，在一些发病严重的村落里，50 岁以上的成年人中失明的患者甚至达到了 60% 的比例。默沙东团队在研发伊维菌素的过程中发现，伊维菌素可以有效杀死一种和盘尾丝虫很像的寄生虫，他们立马意识到伊维菌素或许能够杀死盘尾丝虫，从而扼制住河盲症。为了验证伊维菌素对于杀死盘尾丝虫是否安全有效，默沙东的研发团队远赴非洲，他们先后在塞内加尔、马里、加纳、利比里亚、乍得等国开展了临床试验，结果不负有心人。伊维菌素对于盘尾丝虫的杀伤力是极强的，不需要一日三次，而是一年只需要口服一次即可摆脱「河盲症」的支配。由于美国并没有河盲症病例，因此，FDA 并没有批准伊维菌素的申报。然而法国却有来自前非洲殖民地的移民，其中就包括了河盲症患者，法国政府很快就批准了伊维菌素。就在伊维菌素获得了法国批准的两天后，默沙东在华盛顿召开了新闻发布会，瓦杰洛斯在会上宣布将向世界上所有受到盘尾丝虫感染和威胁的人群无限期无偿地提供伊维菌素。公开数据显示，1987 年至 2009 年间，从非洲撒哈拉南部、拉丁美洲到亚洲，默沙东每年治疗约 9000 万患者，在这些地区，黑蝇传播的源头被中断了，河盲症被彻底根除。瓦杰洛斯任职期间的这两次馈赠，充分践行了「人道主义」，使得默沙东成为了一家受人尊敬的药企。二、起于研发 20 世纪 70 年代是创新药发展的黄金时期。 1976 年，约翰 · 霍兰（John Honran）接任公司新任首席执行官，将公司的核心业务重新聚焦于制药领域。在霍兰任职期间，默沙东的研发投入翻了 3 倍，从 3200 万美元增加到 1.25 亿美元。先后推出了肝炎疫苗、噻吗洛尔、依那普利、头孢西汀等知名产品，药品的销售额开始快速增长。霍兰对于研发的重视很快就给公司带来了回报，默沙东在 1981-1985 年间销售额实现稳步增长，从 26 亿美元增加到 35 亿美元，年平均增长率为 9%。 1986 年，瓦格洛斯接任了默沙东的首席执行官，研发的支持力度得到进一步的加强，研发投入从 1987 年的 5.7 亿美元增加到 1994 年的 12.3 亿美元，研发投入的比例增加到 12% 左右。 1988 年，默沙东推出的依那普利成为了第一款销售额超过 10 亿美元的药物，在瓦格洛斯任职期间，默沙东还开发了洛伐他汀、非那雄胺和氯沙坦等重磅药物。在约翰 · 霍兰和罗伊 · 瓦格洛斯的带领下，默沙东的利润翻了三倍，处方药的销售额在 1990 年达到 52.2 亿美元，成为了全球最大的药企。三、囿于研发 20 世纪 90 年代中期，药物研发的成本大幅增加，默沙东研发的产品接二连三得面临着专利悬崖，公司一度陷入低迷。与此同时，其他的制药公司选择合并的方式来壮大自己，例如当时辉瑞收购了 Pharmacia 和惠氏，葛兰素威康和史克必成合并，阿斯特拉与捷利康合并，如此，默沙东「单打独斗」的模式显得有些跟不上了。 2000 年，默沙东的药品销售额被辉瑞和葛兰素史克超越，首次失去了头把交椅。雪上加霜的是，2004 年，默沙东的头牌药物罗非昔布因安全性问题退市，严重损害了公司的声誉。罗非昔布在 2003 年，单品销售额高达 25 亿美元。然而同年，FDA 却披露：在罗非昔布和安慰剂临床对照的试验中，罗非昔布组心肌梗死和脑卒中的发生率高达 3.5%，安慰剂组的发生率仅为 1.9%。根据 2005 年《星期日泰晤士报》的报道，估计罗非昔布导致全球 60000 人死亡，默沙东瞬间被诉讼淹没。美国国会遂即展开调查，默沙东最后花费了 50 亿美金用于赔偿，而 FDA 也被指控存在过失。到 2009 年时，默沙东的销售额只有 274 亿美元，其中药品销售额 252 亿美元，排名跌落至世界第七。四、颓势扭转随着研究成本的上升以及研发回报率的降低，使得默沙东的销售额严重缩水，由此，默沙东不得不调整企业策略。新上任的首席执行官肯尼斯 · 弗雷泽（Kenneth C·Frazier）开始了战略调整三部曲。第一部是改变研发策略，与全球 1% 的生物医学研究课题达成合作；第二部是加大研发投入，积极开展临床试验拓展适应症，积极开展联合用药试验，扩大用药范围；第三部则是最关键的一步，那就是积极投资并购，引进研发项目。自 2014 年以来，默沙东已经收购了 10 家公司，合计支出 170 亿美元，通过一系列的收购，默沙东获得了丙肝药物 Uprifosbuvir 、抗肿瘤药物 OTX015 、 RGT00 和慢性咳嗽药 MK-7624 等重量级产品。新产品的开发与战略调整推动了默沙东的增长，2023 年 2 月 2 日，默沙东发布的 2022 年财报显示，全年营收 593 亿美元，同比增长 22%，全球排名第四。默沙东的故事在本文就讲完了，但属于它自己的篇章还在继续。它的发家之路也给了我们十分重要的启发：重视研发也需要紧跟市场及时代的潮流，与时俱进不断更新，才能够行稳致远。并且默沙东的成功也一定离不开人道主义核心价值观，正如其创始人乔治 ·W· 默克所说：「我们尽量永远不要忘记，医学是为人民服务的，而不是为了利润。」参考来源： [1]https://www.msd.com/company-overview/history/ [2]https://synapse.zhihuiya.com/news-detail/dd0477a9-ff1d-3254-ba33-1f726124dab8 [3]https://zhuanlan.zhihu.com/p/84639841 [4]https://xueqiu.com/5463268550/239856999

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国产创新药出海的破局之道

近日，多起独家许可协议的签订在医药界引起广泛关注。葛兰素史克（GSK）与翰森制药集团有限公司于 10 月 20 日，联合宣布就 HS-20089 达成独家许可协议。 HS-20089 是靶向 B7-H4 的抗体药物偶联物 (ADC)，目前正在中国进行用于治疗妇科肿瘤的一期临床研究（NCT05263479）。B7-H4 是 B7 超家族中的一种跨膜糖蛋白，在正常组织中表达有限，但在多种癌症中高表达。根据协议，葛兰素史克将获得全球独占许可 (不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区) 从而可以推进 HS-20089 的开发及商业化。翰森制药位于上海图源：翰森制药官网近期的多起独家许可协议的签订无疑为国产药品出海带来了希望，这其中有哪些成功经验值得借鉴？一、现状近几年来，国药出海一直是医药行业的热门话题。据相关机构统计，今年上半年，国内就有 27 起对外授权交易，达到去年一整年的交易数量。从金额上来看，已披露的总金额超 124 亿美元，是去年同期的三倍多。近期，又有多家药企研发的创新药成功获得海外授权。上文提到的翰森制药与葛兰素史克的总交易额度就高达 14.85 亿美元（首付款 0.85 亿美元）。据中国医药创新促进会，近年来，在「创新驱动」国家战略引领下，中国在研药物数量和上市新药数量均已稳居全球第二梯队之首，成为全球医药创新高地之一。同时，随着 ICH 指导原则在我国转化实施，中国药品审评审批制度正在逐步与国际接轨。这不仅使中国企业能够参与全球药物同步研发和同步注册，也为国产创新药走向国际市场创造了关键条件。这样总体看来，目前国产创新药出海走势向好。但是这其中也不乏受挫的经历。此前信达生物、百济神州、凌科药业、天境生物等在内的多家生物技术公司和跨国药企的合作最终均不尽人意。国产创新药出海，究竟难点在哪？二、难点 01 激烈的市场竞争总体来看，在药品研发、技术创新与完备、品牌影响力等方面，国内与欧美等国家还存在一定的差距。在我国具备优势的原料药、仿制药等领域也面临着印度等新兴国家价格、渠道等方面的竞争。 02 差异性监管标准实际上，不少本土创新药企业已纷纷通过对外授权、在当地自建运营能力、联合当地科研机构进行早期研发等多种方式开始走出国门。在这个过程，企业面临着诸多困难，其中产品注册审评标准差异等多方因素造成的监管准入壁垒是当前中国创新药出海面临的较为突出的挑战之一。而且，目前欧美等国家在药品标准制定、监管准入、专利审查和医药卫生国际组织主导权等方面仍居于主导地位。争取国际药政法规话语权任重而道远。三、破局《「十四五」医药工业发展规划》提出，中国医药要不断走向深层次国际化 —— 医药出口额保持增长，培育一批世界知名品牌、形成一批研发生产全球化布局、国际销售比重更高的大型制药企业。那么在政策的支持下，国产药品如何破局？ 01 选对模式据了解，目前国产创新药出海主要有自主出海、借船出海「 License-out 」和联合出海三种模式。其中，License-out 已经成为大多数本土创新药企进军全球市场的「主通道」。自主出海，即国内药企独立在海外开展临床试验、申报上市、获批后销售。这种模式的优势在于有一定的自主权，利于夯实企业全球化布局的基础。同时也存在较大的挑战，如跨国项目的统筹力；与当地政府部门的沟通；企业财力等多个方面的挑战。借船出海，包括 license out、专利授权，中国药企把自己产品的海外/全球权益卖给海外企业。然后由海外企业负责后续的临床开发、申报上市、生产和销售等工作。这也是目前我国企业采用最多的「出海」方式。这种模式的优势在于高效灵活、对企业门槛相对不高。挑战则是在合作方的选择，以及是否能在谈判中取得最佳成果。联合出海，即中国药企和海外药企联合开发，分担成本和收益、股权授权、销售渠道合作等。联合出海主要通过找到当地某方面比较成熟的企业，实现收购、兼并。优势方面有利于消除当地政策壁垒，但是在跨文化沟通管理方面也存在潜在的挑战。 02 考虑市场在广阔的海外市场中，美、欧、日基于其成熟的药品监管体系、友好的市场支付环境以及众多欠发达国家对其监管结果的高度认可，已成为不少企业出海的首选目的地。除发达国家市场外，广阔的发展中新兴国家也正在成为本土企业出海的另一重要选择。此外，据业界人士分析指出，在考虑外部合作的时候，新兴生物制药企业需要分阶段、分地区寻找合适的商业伙伴。通常情况下，本土的药企对当地的政策、市场情况等更加了解，所以在这些地区找到一个好的当地合作伙伴就显得十分必要。而且，大型药企通过与新兴生物制药企业的合作可以增强自身的创新能力、扩大其业务范围、进入新的业务领域。同时，新兴生物制药企业在与大型药企合作的过程中可以加速后期的商业化进程。四、展望正所谓「打铁还需自身硬」，国内药企在对外寻求合作的同时，更要加强自身的研发创新能力，这样才能拥有更多的话语权，满足全球化布局的未来憧憬。相信在不久的将来，越来越多的国产药品将“走出去”。参考来源：中国医药创新促进会、翰森制药官网、21世纪经济报道

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FDA 提议禁止这类美发产品，你还在用吗？

据 CNN 报道，美国食品和药物管理局（FDA）计划提议禁止与健康风险相关的直发化学产品，其中列出了行政机构计划发布的行动。图源：CNN 该机构计划制定一项拟议规则，专门禁止含有甲醛和其他释放甲醛的化学物质（如亚甲基或乙二醇）的直发产品。头发主要是由角蛋白组成的（占 80% 以上），这是一类有着大量二硫键的蛋白。最外层的毛鳞片则是起到保护的作用，上面有着无数的鳞片状的结构。头发构造图源：网络头发是如何变形的呢？二硫键，就是我们头发变弯或者变直的关键。简单来说分三步：打开毛鳞片让药剂进入毛皮质，拆开二硫键并给头发造型，重连二硫键固定头发造型。无论使用什么药剂，其本质都是二硫键的重新排布。那么，这些烫发、染发剂中到底添加了哪些成分在其中起作用呢？一、成分大揭秘 01 烫发剂烫发剂中的活性成分，无论是卷发还是拉直头发，都是一种叫做巯基乙酸铵的化学物质。巯基乙酸铵是一种无色透明液体，具有一股强烈的氨臭，但是它却能永久改变头发的结构。巯基乙酸铵图源：盖徳化工网含有巯基乙酸酯的烫发剂会破坏头发蛋白的二硫键，Tony 老师再用卷发棒给头发做造型或使用直发板拉直头发，使头发永久卷曲或笔直。不少烫发产品中还会添加甲醛，甲醛在烫发剂中常充当耦合剂，这意味着它在头发中存在的角蛋白之间形成化学键。这些结合有助于重塑头发并创造持久的卷发。甲醛图源：盖徳化工网并且，甲醛还能破坏头发中的二硫键，二硫键负责头发的自然形状和结构，通过打破这些结合，使得头发变得更具延展性，可以重塑成卷发。 02 染发剂直到 1900 年代初，染发剂都是由各种草药和天然染料制成的。直到 1909 年，法国化学家尤金 · 舒勒（Eugene Schuller）基于一种新的化学物质对苯二胺研制出了第一种商业染发剂。对苯二胺图源：盖徳化工网对苯二胺又名乌尔丝 D，是最简单的芳香二胺之一，也是一种有广泛应用的中间体，是极为重要的染料中间体。对苯二胺（PPD）因其染色牢固、着色持久，是氧化染发剂中重要高效的染色原料之一。染发剂中除了对苯二胺外，过氧化氢也必不可少。染发的机制如下图所示：图源：中国食品药品网二、实证研究 01子宫癌去年发表在《美国国家癌症研究所杂志》（Journal of the National Cancer Institute）上的一项研究发现，使用直发产品与子宫癌之间存在关联。在美国近 34,000 名年龄在 35 至 74 岁之间的女性中，该研究发现，在过去 12 个月内报告使用直发化学产品的人子宫癌发病率高于未使用的人。美发产品成分，包括一些直发剂中的甲醛和甲醛释放化学物质，以及染发剂中的氧化对苯二胺和 4-氨基联苯，也在致癌作用中发挥了潜在作用，支持了美发产品使用与癌症发展之间的关联。 02乳腺癌许多研究已经检查了染发剂使用与乳腺癌之间的可能关联。2020 年的两项研究表明染发剂确实会带来乳腺癌风险性的增加。一项主要包括白人女性的大型美国队列研究报告称，随着染发剂暴露的增加，总体上患乳腺癌和激素受体阴性乳腺癌的风险增加。另一项针对使用深色或永久性染发剂的美国女性的前瞻性研究发现，报告使用染发剂的人患乳腺癌的风险高于报告不使用染发剂的人。三、不同成分的风险速览 01 对苯二胺对苯二胺（PDD）在 20 世纪时已经被定义为强致敏原，有关报道，普通人群中有百分之五左右的个体在染发后会出现不同程度的局部皮肤红斑，脱屑，瘙痒或者水肿。对苯二胺属于苯的氨基氧化物，短时间大剂量接触可以导致急性中毒，其主要的临床表现是高铁血红蛋白血症，由于高铁血红蛋白不具有携氧能力，导致患者发生缺氧性损害。同时需要有一点注意，在 2017 年《世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单》中，PPD 被列为三类致癌物。 02 巯基乙酸铵巯基乙酸铵的材料安全数据表（MSDS）列出了吸入、摄入和皮肤接触的潜在危害。巯基乙酸铵误服了会中毒，会刺激眼睛，并引起一些使用者的过敏反应，长期或重复使用可能导致皮肤过敏和溃疡。但是 MSDS 指出，NTP，IARC 和 OSHA 三个机构还尚未将巯基乙酸酯列为致癌剂。 03 甲醛此次FDA的提议主要就是针对含有甲醛和其他释放甲醛的化学物质（如亚甲基或乙二醇）的直发剂。美国疾病控制和预防中心（CDC）将甲醛定义为无色，气味强烈的气体，并明确列出了甲醛暴露的常见副作用，如喉咙痛、流鼻血和眼睛发痒。早在 1987 年，美国环境保护署就将其归类为长期接触后可能导致癌症的物质。有些产品会声称不含甲醛，但会在标签上以不同的名称列出这种化学物质。甲醛的其他名称包括福尔马林、甲醛、甲烷二醇、甲醛、甲醛、亚乙二醇和环氧乙烷，在购买美发产品时需要仔细甄别。烫染发剂图源：Pixabay 虽然尚且还没有证据可以证明，染发、烫发剂中这些有效的化学物质会直接导致癌症，但却确定了这些化学物质会让癌症的风险性增加。因此，在美的同时也需警惕风险的发生，烫、染发不宜过于频繁。欧洲化妆品协会建议通常两次染发要间隔 4 至 6 周以上，国内毛发护理专家建议每年不超过 4 次。美发产品的原理、化学成分、危害本文介绍到这里就结束了，文中所提到的化学成分均可通过「盖徳化工网」进行信息查询及采购。参考来源： [1]https://edition.cnn.com/2023/10/13/health/fda-hair-straightening-chemical-products-rule-proposal/index.html [2]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31797377/ [3]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32878860/ [4]https://oureverydaylife.com/what-is-the-active-ingredient-in-perming-lotion-12148753.html [5]https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/substances/hair-dyes-fact-sheet#r17 [6]https://academic.oup.com/jnci/article/114/12/1636/6759686?login=false

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研制过染料，拯救过饥荒……这家公司跌落谷底后又重新登顶神坛

1917 年 7 月，在比利时伊珀尔军营中，一种闪烁着微光的黄色雾气在英法联军的士兵的脚边悄悄扩散开来，空气中弥漫着一股的辛辣的芥末气息。士兵们对这种气体并不在乎，可没想在二十四小时之内，他们的皮肤就瘙痒难耐，一些士兵开始吐血。这种折磨并不是转瞬即逝的，而是伴随着他们，直到他们死去，这期间至少需要六周的时间。这就是臭名昭著的「芥子气」。芥子气图源：网络很难想象，如此骇人听闻的「芥子气」与化工巨头巴斯夫公司会有着怎样千丝万缕的关系。一、「救世主」 19 世纪中后期，德国正处于人口翻番的时期，百姓们面对着饥荒之苦，但却只能依靠从秘鲁进口的含氮肥料亦或是含氨的鸟粪施肥来提高粮食产量。但是面对人口的爆炸式增长，这些举措只能是杯水车薪，再加之智利硝酸盐矿的日益枯竭、对战争爆发的担忧，令德国人意识到必须要找到能大规模工业化生产氨的办法。由巴斯夫首席工程师卡尔 · 博世（Carl Bosch）领导的团队一直以来致力于实现工业规模的氨合成。 1903 年弗里茨 · 哈伯（Fritz Haber）与巴斯夫共同开发了氨合成技术，发明了哈伯-博施法，让使用氮气与氢气大规模合成农作物生长所必需的氨成为了现实。哈伯-博施法图源：百度百科 1913 年，当第一个氨合成装置在路德维希港北部的奥堡新建场地投入运营时，这项任务就完成了。从那时起，肥料便可以工业化生产了，这项发明使人类从此摆脱了依靠天然氮肥的被动局面，加速了世界农业的发展，也养活了世界上约 40% 左右的人口。时至今日，世界上超过一半的农业产出，都依赖于哈伯-博施法产出的合成氨。二、潘多拉的魔盒第一次世界大战始于 1914 年夏天。德国将其资源投入到战争中，这给经济带来了越来越大的负担，这场战争使新兴工业化社会首次意识到其许多产品的两面性。合成氨技术的发明最初是为了确保不断增长的人口的粮食供应，但同时氨也是硝铵炸药的原料之一。到 1914 年底，战争进入相持阶段，面临着弹药短缺的问题，政府则将氨的生产放在了首位，以确保炸药的供应。巴斯夫正是氨的最大供应商。这一次从民用到军用的转向，就像是打开了潘多拉的魔盒，变得一发不可收拾。与巴斯夫共同开发了氨合成技术的弗里茨 · 哈伯，当时被任命为普鲁士战争部化学品司司长，他建议使用氯气发动化学战。 1915 年，第一次化学袭击发生在比利时伊普尔附近的西线 —— 「化学战」在无声的氯气中打响了。此后，越来越多的化学物质被用作战剂，并开发了新的战剂，如芥子气。巴斯夫在第一次世界大战期间成为氯气和光气的主要供应商，并且为其他公司提供中间产品（如乙烯氯丙烷和硫代二甘醇），以进一步加工成芥子气。关于有毒气体受害者的确切人数，已经难以追溯，但是可以确定的是，到战争结束时（1918 年），成千上万的士兵是被毒气毒死的。一战后，德国作为战败国签订了严苛的《凡尔赛条约》，巴斯夫公司的所有专利都被没收，雪上加霜的是，工人罢工、工厂爆炸，一度将巴斯夫公司逼上绝境。奥堡旧址爆炸坑图源：BASF 无奈之下，巴斯夫联合了拜耳等其它五家化工企业，组成了法本集团共渡难关。很快，二战开始了，希特勒上台。强硬的手腕让法本集团被政府迅速渗透，所有犹太员工都被解雇，成为了一个纳粹化的公司。也正是这时起，法本集团，包括巴斯夫在内的德国化工企业，经历了其企业历史上最疯狂、黑暗、血腥，但同时又富有创造力的时期。不敢想象， Zyklon B 原本只是法本集团研发的一种杀虫剂而已。战争开始后国防军和党卫军成为了这款杀虫剂的主要客户，声称用于士兵、集中营的营房的消毒，以避免携带疾病的害虫扩散。 Zyklon B 图源：网络然而 1941 年，Zyklon B 开始在纳粹集中营的毒气室中使用，系统地谋杀了超过一百万的受害者，其中大多数是犹太人。战后在纽伦堡审判期间，提出了一个问题，即法本集团是否知道 Zyklon B 从 1941 年 9 月开始就被用于大规模的屠杀。这个问题至今没能找到证据证明。 1945 年二战结束，这戏剧性的一切都随着纳粹的下台而落幕。曾经已经是世界第四大、欧洲第一大的企业巴斯夫就像是大梦一场空，一切又回到了原点。三、重新启动在经历了漫长的解体协商后，1952年1月30日， BadischeAnilin-&Soda-Fabrik 作为法本公司三家继承公司之一正式成立。直到 1973 年，公司年会才通过决议，将公司更名为 BASFAktiengesellschaft ，即巴斯夫股份有限公司。 1965 年，巴斯夫成立 100 周年纪念日之际，正式步入跨国公司之路：随着海外生产基地的启动和在美国的进一步投资，巴斯夫逐渐加强了其在高度工业化国家和全球市场的影响力。另一方面，巴斯夫进行持续性的产能建设与外部并购，快速提升其产品种类与产能规模，拓宽其产品的应用范围。 1953年，巴斯夫与壳牌德国公司合作，在莱茵河畔的Wesseling（位于波恩和科隆之间）建立了德国首家石化生产厂RheinischeOlefinwerkeGmbH（ROW），主要生产巴斯夫Lupolen品牌的聚乙烯塑料。塑料——Styropor 图源：BASF 1965年，巴斯夫收购了Glasurit（鹦鹉）涂料生产商，向更加精细的产品领域拓展，其后进行持续的收购，进一步巩固了在颜料和印刷油墨市场的领先地位。 1968年，巴斯夫收购了位于汉堡的Nordmark-WerkeGmbH公司，开始进军制药行业。 1969年，巴斯夫并购了德国历史最悠久的石油与天然气公司之一的Wintershall，由此保障了石化原材料的供应。产品与市场的双轨道并行发展，带动了巴斯夫二十世纪中叶以来的高速发展。在1952年，巴斯夫营收与利润分别为6.6亿马克与800万马克；而到1990年，这两个数字已分别达到216.1与10.4亿马克，年均复合增速分别为9.6%与13.7%。从1990年至今，巴斯夫通过进军新兴市场，分别在日本、中国、墨西哥、马来西亚、新加坡、巴西等地布局投产，来积极应对持续增长和需求变化所带来的挑战。通过对巴斯夫重建后至今的路程分析，可以看到巴斯夫近几十年的全球布局以及在多重领域的扎根都在为打造一体化而奠定基础。如今一体化成为了产品组合的核心，也是巴斯夫的主要优势之一，实现了生产、技术、市场、数字的一体化，并在全球拥有六个一体化基地。巴斯夫的一体化基地图源：BASF 一体化体系创造了从基础化学品到涂料和作物保护剂等高附加值产品的高效价值链。一种副产品可以用作另一种的起始材料，在该系统中，化学过程消耗更少的能源，产生更高的产品产量并节约资源。通过这种方式，可以节省原材料和能源，最大限度地减少排放，降低物流成本并利用协同效应。和其他的一些巨头企业有所不同，巴斯夫的成长与壮大是艰辛坎坷的，它亲眼见证了自己国家的两次巨变，经历了从神坛跌落又从零开始。梅塞尼曾言：「技术本身是手段和工具，使技术成为善和恶的，是创造和使用技术的人」。正如巴斯夫所发明的合成氨技术一样，它可以被用于解决人类饥荒，也可以被用于毒气战；Zyklon B 可以是杀虫剂用于控制疾病，也可以被用于针对犹太人的集中营大屠杀。虽然巴斯夫公司的故事在短期内并不会重演，但他的故事未免不是一个前车之鉴。企业在发展过程中难免会有「不得不」的时候，如此便「但行好事，莫问前程」。从巴斯夫的发展历程中也能看到一家企业的坚韧，尽管经历了战争、爆炸等各种足以摧毁它的事件，巴斯夫依然能够保持初心重新开始一步一个脚印，也许这就叫做「积淀」。参考来源： [1]https://www.basf.com/global/en.html [2]https://academic.oup.com/jsh/article-abstract/39/4/1235/922480?redirectedFrom=fulltext

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上周，医药界发生了哪些大事？（第1期）

盖德视界为大家盘点上周医药界重大事件。我们将分别从「学术前沿」、「企业动态」、「研发进展」、「重点关注」这几个方面，为您回顾上周医药界发生了哪些大事件。一、学术前沿 10 月 20 日，2022年诺贝尔化学奖得主 Carolyn Bertozzi教授及其所领导的斯坦福大学团队继2020年在《自然》发表首个LYTAC分子后，再度于《科学》揭示LYTAC作用详细机制，其中发现有望加速改善LYTAC相关疗法的开发。图源：Science官网截取二、企业动态 1、默沙东在 10 月 20 日至 24 日期间于西班牙马德里的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，发布超过 15 个不同癌症种类的积极数据。默沙东在 ESMO 会议上公布的关键摘要包括： ? III 期 KEYNOTE-A39/EV-302 研究首次公布生存期数据，评估帕博利珠单抗联合 enfortumab vedotin 用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者一线治疗（LBA6），该数据被选入 ESMO 主席论坛环节以及官方新闻发布会。 ? III 期 KEYNOTE-671 研究公布总生存期（OS）数据，评估帕博利珠单抗在围手术期（帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗）用于可切除的 II 期、IIIA 期和 IIIB 期非小细胞肺癌（NSCLC）（LBA56）。 ? III 期 KEYNOTE-A18 研究首次公布数据，评估帕博利珠单抗联合放化疗用于高风险局晚期宫颈癌患者（LBA38）。 ? III 期 KEYNOTE-756 研究首次公布数据，评估帕博利珠单抗联合新辅助化疗和辅助内分泌治疗用于早期 ER+/HER2-乳腺癌患者（LBA21）。 ? III 期 LITESPARK-005 研究首次公布数据，评估 belzutifan 用于此前经过免疫检查点药物和抗血管生成药物治疗的晚期肾细胞癌（aRCC）患者（LBA88）。 ? III 期 KEYNOTE-811 研究首次公布无进展生存期（PFS）和 OS 数据，评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于晚期 HER2 阳性胃癌或胃食管交界处腺癌患者（1511O）。 ? III 期 KEYNOTE-522 研究公布 5 年无事件生存期更新数据，评估帕博利珠单抗联合新辅助化疗并继续单药辅助治疗用于早期高危三阴性乳腺癌（TNBC）患者（LBA18）。 ? KRAS G12C 抑制剂 MK-1084 首次公布安全性和初步疗效数据，评估其作为单药用于实体肿瘤患者，以及联合帕博利珠单抗用于 NSCLC 患者（663P）。 ? 一项 I/II 期研究首次发布 II 期队列数据，评估 MK-2870（SKB264）在过往经治的转移性 HR+/HER2-乳腺癌患者（380MO）。 ? IIb 期 KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 研究发布补充数据，评估 V940（mRNA-4157）联合帕博利珠单抗用于高危黑色素瘤的辅助治疗（LBA49）。图源：默沙东官网 2、国家药品监督管理局 10 月 19 日显示，批准辉瑞申报的利特昔替尼胶囊新药上市申请国家药品监督管理局（NMPA）官网宣布，已批准辉瑞（Pfizer）申报的利特昔替尼胶囊上市申请，该药适用于 12 岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。据辉瑞官网显示，利特昔替尼是一款 JAK3/TEC 抑制剂，是一种一天一次的新型口服共价双激酶抑制剂，已在临床试验中表明可帮助患者恢复 80% 头发生长。此前，利特昔替尼曾获得美国 FDA 授予突破性疗法认定，并于 2023 年 6 月在美国获批用于治疗 12 岁以上严重斑秃患者。图源：NMPA官网截取 3、诺和诺德 10 月 16 日宣布将从 KBP Biosciences 收购未控制高血压治疗药物 ocedurenone 诺和诺德鉴于 ocedurenone 在心血管及肾脏疾病领域未控制高血压的应用潜力，同意以至多13 亿美元的金额从KBP Biosciences 进行收购。 Ocedurenone 是一种口服、小分子、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），目前正通过 3 期试验 CLARION-CKD 在未控制高血压患者和晚期慢性肾病（CKD）患者中进行验证。截至目前，ocedurenone 已在 9 项临床试验中得到检验，其中包括 BLOCK-CKD 2b 期试验。BLOCK-CKD 达成其主要终点：自基线至 84 天时，ocedurenone 在 3b/4 期 CKD 和未控制高血压患者中展示出具有临床意义和统计学意义的收缩压（SBP）改善。三、研发进展 1、10 月 22 日，安进公布 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌研究的新数据。安进公司公布了全球 3 期 CodeBreaK 300 试验的数据，该试验评估了两种剂量的 LUMAKRAS? (sotorasib)（960 毫克或 240 毫克）与 Vectibix?（帕尼单抗）联合使用。对于化疗难治性 KRAS G12C 突变的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者，两种剂量的无进展生存期 (PFS) 均优于研究者选择的治疗方法，具有统计学上的显著优势。 2、10 月 19 日，百时美施贵宝皮下注射 Opdivo 的 3 期试验达到晚期或转移性透明细胞肾细胞癌的共同主要终点。百时美施贵宝宣布，其 Opdivo（nivolumab）皮下注射制剂在 3 期临床试验 CheckMate-67T 中达到主要终点，与静脉输注 Opdivo 相比，皮下注射 Opdivo 在 28 天的时间段内平均血清浓度（Cavgd28）和稳态血清低谷浓度（Cminss）指标上表现出非劣效性。 Opdivo 是一款 PD-1 免疫检查点抑制剂，旨在驾驭人体自身免疫系统，帮助恢复抗肿瘤免疫反应。Opdivo 已经成为跨越多种癌症的重要治疗选择，迄今为止，Opdivo 临床开发项目已经治疗了超过 3.5 万例患者。 3、10 月 18 日，Intellia Therapeutics 宣布 FDA 批准研究性新药 (IND) 申请。 Intellia Therapeutics 宣布 FDA 批准研究性新药 (IND) 申请，以启动 NTLA-2001 治疗转甲状腺素蛋白 (ATTR) 淀粉样变性心肌病的关键 3 期试验。该试验是首款进入 3 期临床阶段的体内 CRISPR 基因编辑疗法，预计将于 2023 年底启动。 NTLA-2001 基于获得诺贝尔奖的 CRISPR/Cas9 （基因编辑）技术，是第一个基于 CRISPR 的体内研究基因编辑疗法，可以全身或通过静脉给药，以编辑人体内的基因。公司的体内项目使用静脉注射 CRISPR 作为疗法，其中专有的递送技术能够直接在特定目标组织内高精度编辑致病基因。此外，Intellia 的离体项目使用 CRISPR 来创建疗法，可通过使用工程化的人体细胞来治疗癌症和自身免疫性疾病。图源：Intellia Therapeutics官网四、重点关注上周，ADC 药物领域发生两起重磅授权交易，多家公司发布消息布局 ADC 药物领域。 1、默沙东获第一三共三款 ADC 药物开发和商业化权益默沙东以 220 亿美元（预付款 45 亿美元）的总交易额从第一三共获得其 HER3 ADC、B7 H3 ADC、CDH6 ADC 三款 ADC 药物全球（除日本）开发和商业化权益。第一三共将保留日本的独家权利。第一三共将全权负责产品生产和供应。 2、葛兰素史克获翰森制药 ADC 药物开发、生产和商业化权益葛兰素史克（GSK）以最多 14.85 亿美元（首付款 0.85 亿美元）总交易额从翰森制药获得其 B7 H3 ADC 的全球（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）开发、生产及商业化权益。 3、阿斯利康和第一三共联合开发的 ADC 药物取得积极进展阿斯利康和第一三共联合开发的 Trop2 靶向抗体偶联药物 datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）的多项 3 期临床结果在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布。根据摘要内容，Dato-DXd 在治疗经受过多种前期治疗的无法切除或转移性 HR+/HER2-乳腺癌患者的 3 期临床试验 TROPION-Breast01 中达到主要终点。参考来源： [1]各公司官网 [2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf6249

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四价、九价、带状疱疹等进口疫苗的国内经销公司竟是同一家!

据智飞生物官网，2023 年 10 月 8 日，重庆智飞生物制品股份有限公司与葛兰素史克公司（GSK ）签署了《独家经销与联合推广协议》。双方就 GSK 研发生产的欣安立适 ? （重组带状疱疹疫苗）开展深度合作。此次协议的签订，标志着双方合作的正式开启。根据协议，从 2024 年 1 月 1 日起，智飞生物将拥有欣安立适在中国的独家进口和经销权，并许可智飞生物在中国大陆地区（不包括港澳台）营销、推广、进口并经销该产品。产品推广图源：智飞生物官网除了最近官宣的重组带状疱疹疫苗，智飞生物早在 2017年就拿到了美国默沙东四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）的代理经销权，并于 2018年与默沙东补充协议代理其进口九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）。无论是 HPV 疫苗还是带状疱疹疫苗，目前来看都拥有广阔的市场前景。不禁让人思考，智飞生物为何能频频拿下进口大势疫苗的独家代理？一、起底智飞生物据官网显示，重庆智飞生物制品股份有限公司 2002 年投入生物制品行业，注册资金 16 亿元。2010 年 9 月在深交所挂牌上市（股票代码：300122），成为第一家在创业板上市的民营疫苗企业。旗下五家全资子公司及两家参股公司，其中北京智飞绿竹生物制药有限公司（简称「智飞绿竹」）及安徽智飞龙科马生物制药有限公司（简称「智飞龙科马」）为高新技术企业。图源：智飞生物官网公司主营业务方面，智飞生物系一家集疫苗、生物制品研发、生产、销售、配送及进出口为一体的国际化、全产业链高科技生物制药企业，其主营的人用疫苗为国家七大战略性新兴产业。从主营业务不难看出，智飞生物似乎有一套完整且独特的运营机制。一直以来，智飞生物通过「技术+市场」的双轮驱动模式，形成了市场、研发相互促进、互相转化的良好循环机制，加速了疫苗产品从研发到实现市场价值转换的进程，逐步形成了独具特色、领先市场的核心竞争力。正所谓「打铁还需自身硬」，正是由于智飞生物本身过硬的条件与资质以及独特的运营机制，促使合作的达成的同时，也通过经销进口疫苗为公司带来了巨大利润。二、进口疫苗经销据智飞生物官网，目前，智飞生物统一销售的进口疫苗包括：默沙东的四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）、九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）、口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗（Vero 细胞）、 23 价肺炎球菌多糖疫苗、甲型肝炎灭活疫苗（人二倍体细胞）等所有进口疫苗。图源：智飞生物官网据智飞生物年报，2021 年，国内共发布了约 880 万四价 HPV 疫苗、1020 万九价 HPV 疫苗；2022 年全年批签发量（支）约1400 万四价 HPV 疫苗、1547 万九价 HPV 疫苗，对比 2021 年增长迅速。 2022年年报图源：新浪财经 2023年半年报图源：新浪财经相关统计数据显示，在 2018 年与默沙东公司达成协议之前，智飞生物的营收徘徊在 7 亿元左右，2020 年实现营业收入 151.9 亿元。而根据智飞生物官网数据，其2022 年全年实现营业收入 382.64 亿元，截至 2023 年 6 月 30 日，总资产 478.61 亿元。由此可见，智飞生物在获得 HPV 疫苗的代理权后，业绩飞升，在国内疫苗公司中迅速崛起。可以说，经销热门进口疫苗为智飞生物带来了巨大的利润。目前四价、九价 HPV 疫苗的热度尚未褪去，如今又押宝带状疱疹疫苗独家代理权的智飞生物前景也是十分可观。那么，继 HPV 疫苗之后，带状疱疹疫苗会成为智飞生物的另一个爆款吗？或许还要交给时间来验证。图源：GSK官网接种带状疱疹疫苗是预防带状疱疹和重要并发症神经痛（PHN）的重要措施。而据估计，到 2030 年，中国 50 岁及以上的人口数将达到 5.7 亿；但截至 2023 年 6 月，仅有约 1.2% 的该人群接种了带状疱疹疫苗，可见国内的市场还是十分有前景的。与默沙东的 HPV 疫苗类似的是，GSK 的欣安立适也是全球销售前十的大品种。该款带状疱疹疫苗于 2017 年获美国食药监局（FDA）批准上市，2020 年 6 月引进国内，商品名为欣安立适。早前，该产品在国内的代理商为医药流通巨头上海医药。至于 GSK 为何更换代理商，目前还不得而知。三、自主研发技术众所周知，疫苗的研发需要大量的金钱，而智飞生物通过「技术+市场」的双轮驱动模式，将进口疫苗的独家代理权获得的收益用于自主研发，可以说是非常具有优势。但是近年来，其代理产品收入占比超过九成，自研产品除新冠疫苗外，难见亮眼品种。看来如何继续平衡「技术」与「市场」也是值得思考的。毕竟代理经销不是长久之计，自主创新才是王道。据智飞生物官网，目前，智飞生物的自主产品包括：图源：智飞生物官网其中，智飞生物与中国科学院微生物研究所联合研发的重组新型冠状病毒蛋白疫苗（CHO 细胞），在 2020 年 6 月正式获得国家药品监督管理局临床试验通知书。并于 2021 年 3 月 10 日在中国获得紧急使用许可，成为国际上第一个获批使用的新冠病毒重组亚单位蛋白疫苗。图源：智飞生物官网 2023年半年报显示，上半年，智飞生物研发投入金额为 5.83 亿元，约占自主产品收入的 67.84%，较上年同期增长 12.55%；研发人员数量提升至 818 人，较上年同期增长 26.43%。目前，自主研发项目共计 30 项 (不含新冠系列项目)，其中处于临床试验及申请注册阶段的项目 17 项。四、展望随着国内四价、九价 HPV 疫苗市场的逐渐饱和，智飞生物的市场增值已没有刚开始迅猛。如何带动业绩增长，或许新的大势疫苗才是最优选择。由于药物治疗手段效果有限，全球共四款预防性疫苗产品上市。带状疱疹疫苗无疑成为许多人看好的赛道。或许，继 HPV 疫苗之后，带状疱疹疫苗真的会成为智飞生物的另一个爆款。参考来源：智飞生物官网、新浪财经、默沙东官网、GSK官网

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从爆炸事故看智能化工厂如何赋能生产安全

2023 年 9 月 7 日，内蒙古自治区鄂尔多斯市亿鼎生态农业开发有限公司发生一起重大高压气体泄漏事故，造成 10 人死亡、3 人受伤。图源：澎湃新闻据悉，事故的直接原因为气化 B 炉点火启动后，工作人员发现粗煤气外送阀阀芯脱落，随即对气化炉停炉、泄压。在对粗煤气外送阀门压盖进行拆除检查过程中，管道内高压气体喷出，将外送阀门压盖、检修作业人员和现场管理人员从五楼顶部一起吹落至厂区地面，造成了人员伤亡，从而导致悲剧发生。 2021 年 10 月 22 日 23 时许，阿拉善盟高新技术产业开发区内的一家化工厂发生爆炸事故，事故造成 4 人死亡，1 人重伤、2 人轻伤。图源：百度百科据悉，事故的直接原因为企业在处理蒸发出料泵管道堵塞作业中，磁力循环泵吸入空气造成泵腔内物料断流，泵腔内物料遇高温部件放热分解与空气混合后产生爆炸。爆炸所产生的压力造成再沸器下封头冲落到氧化蒸发釜釜底连接管道导致釜底阀断裂，氧化蒸发釜内的高温物料泄喷后遇到爆炸残留明火，发生闪爆和物料燃烧，造成了人员伤亡。每年，化工事故都不断重演，造成的人员伤亡与经济损失都令人扼腕痛惜，通过对这些化工事故的分析，常见的事故为：爆炸、泄漏、火灾、中毒窒息等。造成这些事故的原因，除了基层设备故障问题，还有的就是人员操作不当以及企业的管理问题。化工安全一直以来都是企业的立足之本，如何高效尽可能规避这些风险呢？出了事故又如何减少损失呢？这都是一些亟待解决的问题。随着国家对智能制造以及安全生产的布局推动，不少试点单位纷纷行动起来，一起来看看智能化工业要如何赋能生产安全。一、政策推进 2020 年 10 月，工业和信息化部以及应急管理部两部门发布了《「工业互联网+安全生产」行动计划（2021-2023 年）》。「工业互联网+安全生产」是通过工业互联网在安全生产中的融合应用，增强工业安全生产的感知、监测、预警、处置和评估能力，加速安全生产从静态分析向动态感知、事后应急向事前预防、单点防控向全局联防的转变，提升工业生产本质安全水平。《行动计划》中明确提出了围绕建设新型基础设施、打造新型能力、深化融合应用、构建支撑体系等四个方面的重点任务。第一，建设「工业互联网+安全生产」新型基础设施，包含「两个平台、一个中心」。两个平台是指工业互联网安全生产监管平台和数据支撑平台，一个中心指的是「工业互联网+安全生产」行业分中心。第二，打造基于工业互联网的安全生产新型能力。安全生产新型能力是提升工业企业安全生产水平的关键，依托新型基础设施，建设安全生产快速感知、实时监测、超前预警、应急处置、系统评估等五大新型能力。第三，深化工业互联网和安全生产的融合应用。需通过深入实施基于工业互联网的安全生产管理，推动生产、仓储、物流、环境等各环节各方面的管理模式升级，促进跨企业、跨部门、跨层级的生产管理协同联动，提升数字化管理、网络化协同、智能化管控水平。第四，构建「工业互联网+安全生产」支撑体系。为推动工业互联网和安全生产深度融合，提高推广应用效率，需构建坚持协同部署、聚焦本质安全、完善标准体系、培育解决方案、强化综合保障等五位一体的全面支撑体系，培育工业互联网和安全生产协同创新模式。 2021 年 4 月 7 日，应急管理部发布了《「工业互联网+危化安全生产」试点建设方案》确定了第一批试点单位，并对试点单位的具体建设方案提出了明确的要求。二、打造智能化工厂（一）卡奥斯——智能化工园区管理平台作为「工业互联网+危化安全生产」的首批试点单位，垦利石化上线投用了卡奥斯智慧一体化平台，采用「一张图」的形式，将园区内企业的安全生产、环境保护、应急救援、经济能源和园区管委会管辖的公用设备等信息纳入可视化平台管理。图源：卡奥斯官网项目实施完成后，园区安全应急处置能力提升，安全应急事故管理从事后报警单方处理转变为事前预警、多方协同，安全风险管控能力提升 50%，应急指挥效率提升 50%，安全巡检效率提升 45%，人工投入较原先降低 45%。卡奥斯研发的智慧化工园区管理平台，通过物联网、大数据和云计算技术，能够将园区管理、监测、预警、应急等功能集于一身。平台技术框架图源：卡奥斯官网平台可匹配园区管理、环保、能源、应急、经济服务等多个场景，并实现对园区数据的可视化展示和智能化分析，从整体管控园区，实现全景监控，从而切实提高生产效率以及安全水平。（二）科远智慧—— 智慧化工解决方案科远智慧以工业互联、数字孪生为理念，从工艺流程优化、生产和管理变革出发，推出「1+6+N」智慧化工解决方案。通过基于数字孪生的全局优化控制，建设基于工业互联网的化工智能工厂。方案框架图源：科远智慧官网以科远智慧的 TFS600 故障安全控制系统（SIS）为例，该系统基于 IEC61508 设计，满足 SIL3 系统应用要求的功能安全型控制器，能监视企业生产装置和设备生产过程的状态，对可能发生的危险或由于措施不当导致的恶化状态进行及时响应和保护。科远智慧还推出了化工企业安全生产信息化管理平台，将移动互联网、物联网、云计算技术等先进技术应用到安全生产监督管理业务中，通过感知数据的统一集中管理构建一个面向服务的智慧安监管理平台。图源：科远智慧官网目前，该化工企业安全生产信息化管理平台已为 48 家企业的安全保驾护航。「安全生产」是实现工业高质量发展的重要保障。要实现工业高质量发展，就必须把安全生产问题放在首要位置，不断提升安全监管能力，消除安全生产隐患，防范化解安全生产风险，杜绝重特大事故的发生。技术赋能化工，切实为化工生产筑牢了一道安全防线，在未来的其他方面也必然能带给我们更多的可能性。参考来源： [1]https://www.cosmoplat.com/case?id=1460449891226845185 [2]https://www.cosmoplat.com/case?id=1696097292585279490 [3]https://www.miit.gov.cn/zwgk/zcwj/wjfb/rjy/art/2020/art_e8d125755a4a44d895e507aff09c4dbb.html [4]https://www.miit.gov.cn/zwgk/zcjd/art/2020/art_4af5f9cbd00f456b89ff1f5bd1b1ef22.html

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生产过糖果、供应过可口可乐……起底辉瑞究竟是如何登顶医药界的？

全球首发的辉瑞疫苗一度将辉瑞推向神坛，但是你知道吗？「辉瑞疫苗甚至都不是辉瑞的。」辉瑞公司于 1849 年在纽约布鲁克林成立，当时名为查尔斯辉瑞公司（Charles Pfizer & Company），由德国化学家查尔斯·辉瑞（ Charles Pfizer ）和企业家查尔斯·埃尔哈特（ Charles Erhart ）创立。埃尔哈特是辉瑞的表弟 —— 一名糖果商，他们最初创办公司的资金来自于辉瑞父亲的 2,500 美元的贷款。公司位于纽约布鲁克林图源：Pfizer 一、初创阶段辉瑞公司制造的第一个成功产品是 19 世纪中期好吃的 Santonin 。Santonin 是一种用于治疗肠道蠕虫的药物，肠道蠕虫是当时人们由于缺乏食物冷藏而面临的常见疾病。显然辉瑞公司生产的 Santonin 大大赢得了市场的青睐，因为表兄弟将这种药做成了太妃糖味的糖奶油蛋筒（就是如今我们所熟知的宝塔糖），而不是像竞争对手那样的苦味。这款首次亮相的产品充分展示了化学家查尔斯·辉瑞和前糖果商查尔斯·埃尔哈特的才能。宝塔糖图源：网络在 1860 年代，美国内战爆发，内战的震荡对新兴制药业的影响与美国社会的影响一样大，这再一次推动了辉瑞公司的成功。联邦军队突然需要大量的止痛药和防腐剂，辉瑞公司库存中的硼砂、樟脑和碘等产品在战场上需求量猛增，这为扩大生产提供了极大的空间。到 1868 年，辉瑞公司的收入自战争开始以来翻了一番，产品线也大大扩展。战后，辉瑞继续专注于工业化学品和药品，开始生产其最受欢迎的产品之一 —— 柠檬酸。柠檬酸是可口可乐等软饮料的重要成分，它的生产推动了可口可乐等品牌在 19 世纪 80 年代的扩张。辉瑞公司的柠檬酸业务成为了他们多年来的支柱，为他们的持续增长奠定了基础。此外，当酒石酸的供应因内战和关税增加而中断时，辉瑞公司当机立断，拓展了自己的业务，开始了酒石酸的生产，这一举措使得辉瑞公司一跃成为了美国领先的化学品供应商。 1891 年埃尔哈特去世后，辉瑞最初成为公司的唯一所有者。1906 年，辉瑞在纽波特的家中从楼梯上摔下来后去世。二、飞速发展辉瑞的小儿子埃米尔·辉瑞（Emile Pfizer）担任了辉瑞公司的总裁直到 20 世纪 40 年代，是辉瑞家族中参与管理公司的最后一位成员。在他的领导下，辉瑞在科学生产方法方面的专业知识得到了极大的发展。埃米尔·辉瑞图源：Pfizer 1919 年，他们的科学家率先用糖蜜生产柠檬酸的霉菌发酵，将他们的柠檬酸业务从第一次世界大战欧洲柑橘类水果供应的中断中解放出来。他们开发了一种深层罐发酵工艺，其原理后来应用于青霉素的生产。深层罐发酵工艺图源：Pfizer 1936 年，该公司发现了一种生产维生素 C 的无发酵方法，他们迅速将其扩展到维生素 B2 和 B12 等，迅速成为领先的维生素生产商，这是当时非常新颖的化学物质。战争再次证明了辉瑞的福音。1941 年，美国政府呼吁各公司加快生产青霉素来治疗盟军士兵。 1928 年亚历山大 · 弗莱明（Alexander Fleming）发现了青霉素，但他却找不到能够大规模生产青霉素的方法。辉瑞的深罐发酵工艺使该公司比其他竞相制造这种「神奇药物」的公司更具优势。该公司购买了位于马西大道的鲁贝尔制冰厂，靠近辉瑞不断发展的布鲁克林实验室大院，并将其改造成青霉素工厂。到 1940 年代中期，辉瑞公司是世界上最大的青霉素生产商，产量是预期的五倍。抗生素标志着向现代辉瑞的过渡。他们对青霉素的后续产品 Terramycin 于 1950 年首次上市，既是他们的第一种专利药物，也是该公司使用销售代表的第一个药物。辉瑞公司研究的领域在这些年里也有所扩大。1952 年，它成立了农业部门，开始涉足动物健康，并于 1953 年收购了营养补充剂专家 Roerig，后者独立成为一个部门。到 1960 年代，辉瑞处于「历史上最多元化的时刻」 —— 用它自己的话说，它的利益「从药丸延伸到香水，从石化产品延伸到宠物产品」。这种对创新的关注在 1980 年代开始得到回报，其中第一项是 COX 抑制剂 Feldene ，于 1980 年问世，迅速成为世界上最畅销的消炎药之一。他汀类药物立普妥于 1997 年在华纳 - 兰伯特与辉瑞合并之前获得批准，成为有史以来销量最大的处方药。三、跌宕起伏与大多数同等规模的制药公司一样，辉瑞作为世界上最知名的制药商之一，面临着相当多的争议。 2009 年，辉瑞因药品营销行为面临超过 20 亿美元的法律和解金，大约在同一时间宣布将关闭全球大量制造和研发基地，包括当时雇用 2400 名员工的三明治工厂。辉瑞与许多其他大型制药公司一样，也遇到了研发困境，药物占其专利销售额的 40%，以及一系列备受瞩目的药物开发失败，例如抗胆固醇药物 torcetrapib 导致与临床试验中的对照组相比，死亡人数显著增加。这一灾难性结果的消息是在首席执行官杰夫 · 金德勒（Jeff Kindler）称赞该药物可能是「我们这一代最重要的化合物之一」之后的几天。对于世界上医药行业最大的公司来说，辉瑞公司也一直擅长发挥其相当大的政治影响力来维护其利益，作为华盛顿的第六大游说者，仅在奥巴马通过医疗改革立法期间就花费了 2500 万美元用于游说。图源：网络这很难不被人诟病，辉瑞是否在政治上插手过多，并将利润排在健康之前。四、登顶神坛 2019 年，新冠疫情暴发，辉瑞大幅扩大生产的能力使其成为迄今为止最主要的疫苗制造商，也一跃成为了 mRNA 疫苗三巨头之一，也成为了全球医药公司的 Top1。 2020 年 1 月下旬， BioNTech 首席执行官乌古尔·萨欣（Ugur Sahin）是 mRNA 技术的早期信徒，他调动 BioNTech 的资源投资于研发新冠疫苗。但是，BioNTech 没有获得批准的产品，因此没有销售或利润，他不得不寻找一个拥有雄厚资金的合作伙伴。乌古尔·萨欣第一次提出需要投资疫苗的想法时，辉瑞公司的高管们最初犹豫不决。但在 3 月，当疫情扩散至辉瑞曼哈顿总部周围的医院病房时，两家公司宣布了合作。 BioNTech首席执行官Ugur Sahin和该公司首席医疗官Ozlem Tureci 图源：Finacial Times 「这甚至不是他们的疫苗，」正如一位参与疫苗采购的前美国政府官员所说。它现在被普遍称为辉瑞疫苗的事实是「美国制药史上最大的营销政变」。 BioNTech 需要从其第一款产品中赚钱，以重新投入业务。虽然 BioNTech 能在这次合作中获得一定的利润，但是辉瑞控制了除创始人的家乡德国和土耳其以及中国之外的每个国家的商业化。 BioNTech 从德国政府获得了高达 3.75 亿欧元的资金用于开发疫苗，辉瑞却拒绝了美国政府的资金，以便它可以完全控制疫苗，包括关键的定价问题。因此，据知情人士透露，当辉瑞在 2020 年初夏与美国政府开始谈判时，它采取了不妥协的立场：该公司要求每剂 100 美元 —— 每疗程 200 美元。但即便是业内人士，也对辉瑞公司要求如此高的价格感到震惊，在价格谈判中，辉瑞被痛斥：「你们看起来像是试图从「百年一遇的大流行」中受益。」辉瑞很快意识到这样的价格会危及到自己的声誉。辉瑞最终在与美国的初始合同中确定了每剂 19.50 美元，以及其他西方国家的同等价格。图源：Pfizer 辉瑞疫苗的成功不是建立在研究的辉煌之上，而是建立在生产智慧之上。辉瑞公司不遗余力地确保生产。当辉瑞在运输过程中无法为其疫苗找到合适的超冷库时，它自己设计了一个保温容器；为了保证干冰冷却，它十分豪横地直接建造了一个自己的干冰工厂。如此强悍的生产能力，放眼全球都是非常炸裂的存在，这也确保了辉瑞稳坐医药公司一哥的宝座。辉瑞的成功不是一蹴而就的，不可否认的是，运气也是实力的一部分，每一次辉瑞都做出了正确的选择，每一次都把握住了指向胜利的风向标。「百年难得一遇的大流行」则让辉瑞更上一层楼。参考来源： [1] 辉瑞官网 [2]https://pharmaphorum.com/sales-marketing/a_history_of_pfizer [3]https://www.zippia.com/pfizer-careers-9007/history/ [4]https://untappedcities.com/2020/11/17/pfizers-170-year-history-new-york-city/ [5]https://www.ft.com/content/0cea5e3f-d4c4-4ee2-961a-3aa150f388ec

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一个月内死亡45例，新冠卷土重来？了解特效药看这篇就够了

据报道，9 月 1 日至 30 日，我国 31 个省（自治区、直辖市）及新疆生产建设兵团报告新增重症病例 398 例、死亡病例 45 例，其中新冠病毒感染导致呼吸功能衰竭死亡病例 1 例、基础疾病合并新冠病毒感染死亡病例 44 例。新型冠状病毒肺炎疫情似乎随着时间慢慢淡出了公众的视野，但是随着天气转凉，新冠似乎有「卷土重来」之势。最近和新冠相关的话题频频冲上热搜，咽喉炎相关的话题短短一个月内，上了三次热搜榜单，大批网友在话题内讨论认为咽喉炎与新型冠状病毒密不可分，并且 # 新冠三阳的人开始陆续出现 # 话题也上了热榜。那么，大家现在出现的类似感冒的症状和新冠有关系吗？一项发表在《柳叶刀》 eClinicalMedicine 上的题为「Long-term symptom profiles after COVID-19 vs other acute respiratory infections: an analysis of data from the COVIDENCE UK study」的新研究也许能够为我们提供一些思路。这项研究调查于 2020 年启动，共分析了 10171 名英国成年人的数据，比较了新冠和其他急性呼吸道感染后的长期症状发病率及严重程度。结果表明，虽然两种感染都可能造成长期影响，但与非新冠类急性呼吸道感染患者相比，新冠患者更可能在恢复后出现轻微头痛、头晕或味觉和嗅觉的问题，严重的患者还更容易出现脱发、出汗、心跳异常和记忆问题。这也被认作是「长新冠」。一、揭秘长新冠据世界卫生组织（WHO）定义，长新冠指在最初的新冠病毒（SARS-CoV-2）感染 3 个月后继续或出现新的症状，包括疲劳、呼吸短促和认知功能障碍等，并且这些症状持续至少 2 个月。大约 10%-20% 感染 SARS-CoV-2 的人可能会继续出现长新冠症状。长新冠患者可能会出现多种症状，这些症状可能在感染后持续数周，数月甚至数年。虽然大多数长新冠患者都有感染或 COVID-19 疾病的证据，但在某些情况下，长新冠患者可能没有检测出病毒阳性或并不知道自己已被感染。 7 月 31 日，美国国立卫生研究院（NIH）启动了第二阶段临床试验并开始接受报名，这些临床试验将评估至少四种潜在的针对长新冠治疗方法。治疗方法将包括药物、生物制剂、医疗设备和其他疗法。这些试验旨在同时评估多种治疗方法，以便更快地找出有效的治疗方法。二、新冠特效药（一）辉瑞辉瑞研制的奈玛特韦/利托那韦（商品名：PAXLOVID），是一种 SARS-CoV-2 主蛋白酶抑制剂和 HIV-1 蛋白酶抑制剂和 CYP3A 抑制剂。 2022 年 2 月，辉瑞新冠口服抗病毒药物 Paxlovid 在国内被附条件批准上市。 2023 年 5 月 25 日，该药物从「紧急使用授权」正式获得美国食品和药品管理局（FDA）批准。辉瑞还有两款新冠药物在研： 1、PaxlovidTM 用于儿童治疗新冠感染，目前处于临床三期； 2、?PF-07817883，目前属于处于临床二期。（二）默沙东莫诺拉韦（商品名：利卓瑞/LAGEVRIO），是一种抗病毒核糖核苷原药--N-羟基胞苷（NHC）。三磷酸 NHC 通过病毒 RNA 聚合酶结合到病毒 RNA 中，导致病毒基因组中的错误累积，从而抑制病毒复制。 2022 年 12 月 29 日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，进行应急审评审批，附条件批准默沙东公司新冠病毒治疗药物莫诺拉韦胶囊进口注册。 2023 年 1 月 13 日，国药集团国药控股股份有限公司举行了莫诺拉韦胶囊的中国市场首发式。（三）先声药业先诺特韦片/利托那韦片（商品名：先诺欣），先诺特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制 SARS-CoV-2 Mpro 可使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制。利托那韦抑制 CYP3A 介导的先诺特韦代谢，从而升高先诺特韦血药浓度。 2023 年 1 月 28 日，获国家药品监督管理局（NMPA）按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准上市。（四）君实生物氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名：民得维），是一款口服核苷类药物，可抑制 SARS-CoV-2 复制。 2021 年 12 月，在乌兹别克斯坦获得批准用于治疗中/重度 COVID-19 患者。2023 年 1 月，在中国获得批准用于治疗轻中度 COVID-19 的成年患者。君实生物还有两款新冠药物在研： 1、JT003(VV993)——3CL 蛋白酶，目前处于临床前阶段； 2、JS026——S 蛋白，目前处于临床一、二期。（五）真实生物阿兹夫定是一种广谱 RNA 病毒抑制剂，能特异性作用于新冠病毒聚合酶（RdRp），在新冠病毒 RNA 合成过程中嵌入病毒 RNA，从而抑制新冠病毒复制，达到治疗新冠病毒感染的作用。阿兹夫定是我国首个具有完全自主知识产权的口服小分子新冠病毒治疗药物，于 2022 年 7 月 25 日获国家药监局附条件批准。 2023 年 1 月 6 日，国家卫生健康委办公厅、国家中医药局办公室将阿兹夫定纳入第十版《新型冠状病毒感染诊疗方案》。（六）众生睿创生物来瑞特韦（商品名：乐睿灵 ?）是一种 SARS-CoV-2 主蛋白酶 Mpro（也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，可抑制 SARS-CoV-2 Mpro，使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制。 2023 年 3 月 23 日，获得国家药品监督管理局按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准上市。可以看到，虽然新冠似乎在渐行远去，但是相关药物的研发却步履不停。上文提到的六款新冠特效药都是已在中国获批上市的，随着新冠的常态化，新冠特效药或许会成为家中常备的「感冒药」之一。参考来源： [1]各公司官网 [2]https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102251 [3]https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-launches-long-covid-clinical-trials-through-recover-initiative-opening-enrollment [4]https://www.who.int/zh/news-room/questions-and-answers/item/coronavirus-disease-(covid-19)-post-covid-19-condition

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又有制药工厂被查出污染！事关最火减肥药「司美格鲁肽」

近日，FDA 公布了一份涉及药物质量安全问题的 483 表格，对象是药企巨头诺和诺德的一家原料药工厂。这份表格内容显示，FDA 在 2023 年 7 月 6 日至 13 日期间检查了克莱顿工厂后，发现两项不合规的质量安全问题，主要与微生物污染有关。报告称，污染来源尚未确定，但该公司采取的纠正措施不足。位于北卡罗莱纳州的克莱顿（Clayton）工厂是诺和诺德在丹麦境外的第一家生产活性药物成分的工厂。其生产的药物中就有减肥神药 Wegovy 和二型糖尿病药物 Ozempic 的活性成分：司美格鲁肽。药品生产事关患者的健康和生命安全，是很严肃的问题。那为什么药品生产过程中还会出现污染的情况呢？首先让我们先来了解一下药品生产的过程。一、药品生产药品生产是指将原料加工制成能够供医疗使用的药品的过程。药品生产的过程通常可分为原料药生产阶段和将原料药制成一定剂型的制剂生产阶段。对某些药物来说，还包括制药中间体的生产。药品的性质、作用及其特点客观上决定了现代的药品生产具有以下特点：图源：MBA智库根据资料不难看出，整个药品生产的过程还是很严格的。那为何还会有工厂被查出污染呢？回顾此次克莱顿工厂的事件问题，克莱顿工厂被发现涉及微生物污染、微生物控制两大主要问题。在今年的检查中，FDA 工作人员至少有三次在多批次司美格鲁肽中发现了有害微生物。包括如阿氏肠杆菌、黄肠球菌等在内的肠杆菌以及其他细菌。据 FDA 报告称，到目前为止，最初的两个偏差在确定微生物来源方面是无效的，纠正措施也不充分。除微生物感染，在微生物控制方面，诺和诺德的克莱顿工厂未对 API 中间产品建立微生物限度，这些原料在回收阶段已被鉴定出微生物。图源：FDA 对此，诺和诺德在回应媒体关于 7 月这份 FDA 的报告时，强调克莱顿工厂正在「为市场运行和生产」。今年 3 月，欧洲药品管理局 EMA 再次发布官方声明，诺和诺德生产的降糖针司美格鲁肽将面临较长时间的短缺，并预计持续整个 2023 年。而在美国市场，Wegovy 减肥药从 2022 年 3 月开始便出现在美国 FDA 发布的药品短缺清单中，持续至今。或许正是由于市场的供不应求和司美格鲁肽的生产能力迟迟得不到扩充，导致了工厂对药品生产过程的监管出现了疏忽。但是这些都不能作为药品出现污染的合理借口。那么该如何解决这一问题呢？二、应对之策随着科技和医疗水平的不断进步，当下我们有许多可选择的药物，用来预防、治疗或治愈疾病。但是，从药物开发的过程来讲，每一种药物或疫苗背后都经过了多年的潜心研发。一种实验药物从实验室到上市平均需要 12 年的时间。在这个漫长的过程中，任何出现的微生物等污染问题都会影响整个研发进程，所以要解决的不仅仅是药品生产中存在的污染问题。传统上，生物制药行业主要依靠「批次工艺」来生产生物制品。通常建立一家工厂，通过分步工艺制造某种药物。耗时越长、过程越繁琐就越容易增加药品受污染的概率。根据默克官网，研究人员正在开发一种叫做「 BIOCONTINUUM 」平台。图源：默克官网「采用批次工艺，可能需要 30 或 45 天以上才能得到最终药品。」BioContinuumTM 平台负责人 Merilee Whitney 表示，「药品制造商需要降低成本，不是仅降低 5%-10%，而是降低 90%，这是行业设定的目标。与此同时，我们的客户也希望提高灵活性，以便在同一工厂内生产多种产品。」为了实现这些宏伟的目标，该行业开始摆脱传统的批次生产，并希望更多地采用一种称为「连续工艺」的新型运营模式。与批次工艺不同的是，连续工艺旨在将药物直接从原料成分转化为最终产品，中间没有任何中断。这样就不需要在批次之间关停设备，从而消除了停机时间，并降低了成本。 Whitney 表示，「当前生物制药工艺研发和制造的数字化转型（也称为『生物工艺 4.0』）将自动化引入药品制造工艺，因此您无需这些手动干预来进行测试和监控，这样不仅能够节省大量的时间，还可避免发生错误和交叉污染的潜在风险。」虽然目前来看，从批次工艺到连续工艺再到生物工艺 4.0 没有那么简单，毕竟这是一个跨越许多专业领域的进化之旅。但是相信在不久的将来，随着科技的进步，帮助药企迈向生物工艺 4.0 时代 —— 使未来工厂终将成为现实。抛开对未来的美好期盼，目前比较受用的避免药品受污染的方式，无非就是严格要求生产工厂卫生状况，以及涉及到运输过程的卫生保障。三、药物污染除了上述提到的药物在开发过程中本身存在的污染情况外，药物的使用也会对环境产生一定的污染。药物污染是指药品及其代谢产物随着废水抵达水生环境，而对生态环境造成的污染。因此药物污染主要是一种水污染。目前，世界各地的不论是人类医学还是兽医学，都使用抗微生物药物（包括抗生素、抗真菌药物和抗寄生虫药）来治疗和预防人类和动物疾病，并且有时也用于食品生产，以促进健康动物的生长。此外，农业中还使用抗微生物杀虫剂来治疗和预防植物疾病。药物的大量使用导致了用于人类、动物和植物的抗微生物药物正通过废水、废物、径流和污水进入环境和水源（包括饮用水源）,并由此传播耐药微生物和抗微生物药物耐药性。这不仅会加剧对若干种抗微生物药物具有耐药性的「超级细菌」的出现和传播，并还可能伤害环境中的生物。早在2022 年的联合国环境大会前夕，微生物药物耐药性问题全球领导人小组就呼吁所有国家减少排入环境的抗微生物药物废物量。这包括研究和采取措施以便安全处置来自食品系统、人类卫生和动物卫生系统以及生产设施的抗微生物药物废物。根据抗菌素耐药性机构间协调小组 (IACG) 的建议，抗菌素耐药性全球领导人小组于 2020 年 11 月成立，旨在加快全球在抗微生物药物耐药性方面的政治势头、领导力和行动。图源：微生物药物耐药性问题全球领导人小组官网国内方面，2021 年 12 月 22 日，工业和信息化部联合九部门发布了《「十四五」医药工业发展规划》（工信部联规〔2021〕217 号），其中有关药品生产的规定如下：围绕药品生产「三废」治理共性技术和标准开展攻关，开发废气、废液、废渣的资源化、无害化处理及评价技术，重点攻关高浓度难降解有机废水、高盐废水、发酵菌渣、中药生产废弃物、VOCs、恶臭气体等处理方法，实现节约能源、降低成本和减轻环境影响。参考来源：FDA、默克官网、世界卫生组织官网、工信部官网、MBA智库百科

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繁华落尽，mRNA 行业就此陨落？

近日，匈牙利科学家卡塔林 · 卡里科（Katalin Karikó）和美国科学家德鲁 · 韦斯曼（Drew Weissman）分享 2023 年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使针对新冠感染的有效信使核糖核酸（mRNA）疫苗的开发成为可能。图源：诺贝尔官网 mRNA 并不是第一次进入公众的视野，最为人们所熟知又或者说几乎覆盖了全民的新冠疫苗正是基于 mRNA 技术。今年的诺贝尔生理学或医学奖获奖词这样写道：「这两位诺贝尔奖获得者的发现对于在 2020 年初开始的新冠肺炎疫情期间开发有效的 mRNA 疫苗至关重要。」那么 mRNA 除了我们所知道的用于新冠疫苗研发外，还能做什么呢？那些在新冠期间崭露头角的 mRNA 公司如今又怎么样了呢？一、溯源mRNA 1961 年，在加州理工学院的一个实验室，科学家首次成功提取到 mRNA。之后对其功能和生物学行为进行了充分的研究。科学界发现，在 DNA 和蛋白质之间有个「中间人」，负责传递信息，mRNA 正是这个「中间人」。以细胞中基因为模板，依据碱基互补配对原则转录生成 mRNA 后，mRNA 就含有与 DNA 分子中某些功能片段相对应的碱基序列，作为蛋白质生物合成的直接模板。也就是说 mRNA 复制了细胞核中双链 DNA 的一条链的遗传信息，然后离开细胞核在细胞质中生成蛋白质。图源：百度百科 1990 年，威斯康星大学 Wolff 等才首次报道肌内注射 mRNA 到小鼠骨骼肌里，可以表达相应蛋白质并产生免疫反应，这揭示了 mRNA 技术用于疫苗研究的可能性。 2 年后，又有研究者将编码激素的 mRNA，直接注射至小鼠大脑中，发现有缓解尿崩症的作用，这说明 mRNA 具备成为治疗性药物的潜力。这项研究仅仅只是揭示了 mRNA 技术用于临床治疗的可能性，在当时并不被看好。但是此次获诺奖的卡里科和韦斯曼并没有放弃，而是选择潜心研究，2005 年，他们发现了解决炎症反应的关键所在：当碱基发生修饰时，炎症反应几乎消失。来源：诺贝尔奖官网在 2008 年和 2010 年发表的进一步研究中，卡里科和韦斯曼表明，与未经修饰的 mRNA 相比，含有碱基修饰的 mRNA 的传递显著增加了蛋白质的产生。通过他们的发现，碱基修饰既减少了炎症反应又增加了蛋白质的产生，卡里科和韦斯曼消除了 mRNA 临床应用过程中的关键障碍，使得 mRNA 疫苗的开发成为现实。了解了 mRNA的发展史，那它到底有什么用呢？基于 mRNA 的疗法的策略和潜在应用。mRNA 药物已在治疗难治或以前无法治愈的疾病方面产生了许多启发性疗法，包括传染病、遗传病、癌症和心血管疾病。特别是，mRNA 疫苗在预防 SARS-CoV-2 感染方面显示出强大的优势，也可能成为预防疟疾、呼吸道合胞病毒和 HIV 等其他病毒和病原微生物感染的潜在方法。图源：mRNA-based therapeutics: powerful and versatile tools to combat diseases 二、mRNA 行业现状 mRNA 技术的应用在之前一直处于不温不火的态势，新冠疫情的爆发似乎为 mRNA 疫苗技术的研发以及市场的开拓都添了一把火。（一）「国际 mRNA 三巨头」 Moderna： mRNA 领域的领军者之一，他们开发出的 COVID-19 疫苗 Spikevax 目前已获批上市。Moderna 的研发管线中有超过 30 款在研项目，涉及传染病、肿瘤学、心血管疾病、罕见病和自身免疫性疾病等治疗领域。 BioNTech：在研管线重点布局肿瘤领域，适应症包括头颈鳞癌、黑色素瘤、前列腺癌等。除此之外，BioNTech 也在传染病领域进行布局，与辉瑞合作生产的新冠疫苗 Comirnaty 已于 2020 年成功获批上市，是全球第一款 mRNA 疫苗。 CureVac：也是一家 mRNA 药物技术领先的生物技术公司。除了对 COVID-19 疫苗的开发，也专注于癌症疗法、抗体疗法、罕见病治疗和预防疫苗的开发。作为国际 mRNA 公司的三大巨头，并没有将 mRNA 技术局限于新冠疫苗的研发，而是统领布局。截至 2023 年 3 月，Moderna，BioNTech 和 CureVac 三家公司的市值依然可观，数据如下：图源：statista Nature Reviews Drug Discovery 上发表的「Evolution of the market for mRNA technology」报告显示比较乐观，预计到 2035 年，mRNA 市场规模会攀升到 230 亿美元，新冠疫苗的比例下降到 22%，治疗性疫苗比例会达到 32%，其他感染性疾病 mRNA 疫苗比例占到 30%，治疗性 mRNA 药物比例约为 16%。图源：Nature Reviews Drug Discovery （二）「国产 mRNA 疫苗三剑客」斯微生物曾被称为「国产 mRNA 疫苗三剑客」之一。斯微生物成立于 2016 年，是国内较早开展 mRNA 药物研发生产的企业，自成立以来斯微生物已经完成多轮融资，今年六月更是顺利完成了数亿元 Pre-D 轮融资。目前该公司有多项在研产品，包括癌症疫苗、传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病药物和遗传病药物等。图源：斯微生物官网 7 月 19 日，斯微生物却向媒体确认了天慈工厂暂停试运行的消息。8 月 24 日，其在微信公众号发文称，公司将开展 CDMO 业务。（CDMO 是指以合同定制形式为制药企业提供制药工艺的开发、设计及优化服务，并在此基础上提供从公斤级到吨级的定制生产服务。）这令人匪夷所思，曾经一飞冲天的斯微生物，如今却关厂转型，mRNA 技术不再做了吗？「随着疫情结束，『mRNA+疫苗』逻辑逐渐遇冷。但是，作为平台性技术，mRNA 能够用于肿瘤治疗、罕见病治疗、基因编辑、蛋白质补充疗法、传染病预防以及免疫治疗等领域，在人类健康中的作用潜力巨大。」斯微生物创始人李航文在一次采访中说道。不难看出，李航文本人对于 mRNA 技术的前景依然是有所期望的，但在现实的困境中，李航文却不得不关厂裁员，并向 CDMO 转型进行自救。斯微生物的陨落实际上是国内 mRNA 行业的一个缩影，无论是它，还是其后许多的国产 mRNA 企业，至今都没有在国内实现任何一款 mRNA 产品的获批，当新冠疫苗热退去，mRNA 技术如果被更好地运用与研发？三、未来可期不管是从新冠 mRNA 疫苗热还是诺奖对于 mRNA 技术的肯定亦或是资本的蜂拥入局，都能看出 mRNA 技术的强大。并且，从国际和本土的 mRNA 企业目前的布局来看，它们并没有打算放弃 mRNA 技术在癌症、罕见病、流行病等方面的运用。但是 mRNA 技术有两大核心问题：mRNA 疫苗的核酸序列修饰和递送系统。国外的研发者在获得突破后，只有少数几家欧美企业和机构有专利权。 mRNA的递送系统图源：网络本土 mRNA 企业开局较晚，几乎是在新冠疫情期间一股脑儿入局，缺少了技术的沉淀与积累，再加上受制于国外专利的壁垒，就像是被扼住了命运的咽喉，难以突破进展，许多问题难以解决。尽管 mRNA 技术在国外沉淀时间更久，但从 mRNA 三巨头企业的行业现状来看，目前获批的也只有两款新冠疫苗，mRNA 技术在其他领域的应用仍然有很长的一段路要走。繁华落尽，只剩满地荒芜？非也。 mRNA 技术需要的正是热潮退去后的净心沉淀，作为一种底层逻辑，在未来它必然能为人类的健康做出更大的贡献，唯有潜心研究，方能行稳致远。参考来源： [1]各公司官网 [2]https://www.statista.com/statistics/1274656/top-mrna-companies-market-cap/ [3]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1778816935857006701&wfr=baike [4]In-focus eReport (June 2023): mRNA—new uses for this exciting technology (thermofisher.com) [5]Qin, S., Tang, X., Chen, Y. et al. mRNA-based therapeutics: powerful and versatile tools to combat diseases. Sig Transduct Target Ther 7, 166 (2022).

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盖德问答全新改版上线！一起探索「生」「化」「医」「药」的世界

也许你曾有许多专业相关知识的困惑无处解答；也许你是知识渊博的专业大牛并乐于为人解惑。那么，在「盖德问答」，只要你是生物、医药、化工领域的小伙伴，你就能在这里找到你想要答案！在一问一答中，传递知识，收获成长。「盖德问答」是盖德化工网旗下的化工人互助问答社区，用户可以提出问题、解决问题、或者搜索其他用户沉淀的精彩内容。为提供给广大用户更好的使用体验，「盖德问答」现已全新升级改版上线！一、新版面（一）如何找到「盖德问答」？ 1. 搜索引擎直接搜索「盖德问答」，点击进入即可。 2. 盖德化工网首页点击「问答」跳转即可。图源：盖德化工网截图（二）新版面界面版块划分明确，更简洁明了网站首页刊登了有关最近大众比较关注的问题文章，让用户贴近热点，打破信息差。右侧也分别列出来盖德问答的热门问题和最新问题，方便用户浏览查询。首页下滑来到了「盖德问答」的重点部分—— 化学、生物学、药学三大板块的热门问题和最新问题在此呈现。以及各版块的细分领域，条理清晰、精准分类，方便用户更快速地找到同一领域相关问题。更有活跃用户排行榜，助你成为领域「新星」。首页底部是热门文章集锦，同时也附有排行榜，帮助用户了解当下大众的关注。二、新概念此次改版还衍生出一些新概念—— 「版主」、「影响力」、「经验值」、「能量值」。（一）「版主」什么是「版主」？顾名思义就是一个版块（化学、生物学、药学）的相当于管理员的头衔。作为版主，可对问题审核、回答审核、用户、举报等进行管理。如何成为「版主」？首先可通过前期邀请成为「版主」；其次用户在满足备案通过、回答量超过 30、连续签到 7 天、关注该板块的条件后，可以后期自行申请。「版主」的日常工作以及权益包括： 1.常规问题被采纳可获得 1 个经验值，版主回答问题被采纳后，经验值翻倍； 2.每个月月底根据版主是否有登录操作进行发送定量奖励； 3.对所属的版块用户可进行处罚； 4.以及问题、回答、举报数据审核、用户的操作等。（二）「经验值」如何获取「经验值」？ 1. 可通过回答问题的方式。每回答 1 个问题，获得 0.5 个经验值（每日上限 5 个问题）。此外，回答获得 10 个赞即可获得 1 个经验值。 2. 所提问题浏览量每 1 千次，可获得 1 个经验值。 3. 每评论 1 条，获得 0.1 个经验值（每日上限 10 条）。 4. 在线时长累计 1 小时，可获得 1 个经验值（每日上限 4 个经验值）。（三）「影响力」「影响力」的增加方式占比情况如下：特定任务 20%，其中包括身份认证和完善个人信息两项；经验值占 35%；粉丝数占 30%；采纳为最佳答案的数量占 15%。（四）「能量值」首先，只有注册用户可获得能量值。获得方式如下： 1. 首次注册获得 3 个能量值；邀请新人成功注册，获得 5 个能量值。 2. 通过回答问题，每日可获得 1 个能量值；回答悬赏问题，可额外获得 2 个能量值（每日上限 10 个能量值）。 3. 每日签到可获得 1 个能量值，连续签到七天+5，连续签到 30 天，额外赠送 15 个（次月 1 日结算）。获得的「能量值」有什么用？ 1. 能量值可用于兑换产品 2. 能量值可用于进行悬赏提问三、新优势新版盖德问答采用了「贴标签」的方式，对提出/回答的问题进行有效分类，方便问答精确匹配，提高效率。新增加的悬赏问答，通过消耗能量值进行提问。提问后一日内未得到回答，系统将邀请相关用户进行回答。「盖德问答」自创建以来，一直不断升级完善，旨在打造国内一流化工生物医药交流社区，为用户提供一流使用体验。

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昔日「核酸大王」如今或将成「预制菜大王」？

近年来，在宅经济、快消经济的影响下，即烹、即热、即食等预制菜品迎来井喷式发展，因其操作便捷、易储存等特点，逐渐受到广大消费者及餐饮单位的青睐。新学期开始后，各地陆续有家长发现学校午餐引进了预制菜，并由此引发一系列担忧与反对。「预制菜进校园有学生家长辞职送饭」、「专家建议校长与学生共食预制菜」「你如何看待预制菜进校园」等话题热搜不断。随着热度持续高涨，「核酸大王张核子进军预制菜」也登上热搜，据有关媒体报道，「核酸大王」再度瞄准新风口，转型卖「方便米饭」，进军万亿市场。据悉，与张核子涉足预制菜赛道相关的公司为武汉核子农业科技有限公司。相关机构统计，截至2022年底，我国现有的存续及在业预制菜相关产业的企业近9.7万家。可见预制菜市场已初具模型，那么到底什么是预制菜呢？预制菜安全吗？一、预制菜大起底预制菜，又称为预制调理食品，一般指以各类农、畜、禽、水产品为原辅料，配以调味料等辅料（含食品添加剂），经预选、调制等工艺加工而成的半成品。通常预制菜需要在冷链条件下贮存或运输，供消费者或餐饮环节加工者简单加热或烹饪后食用。中国食品工业协会发布的团体标准《预制包装菜肴》（T/CNFIA 115-2019）规定，预制菜根据食用方式可分为即食食品、即热食品、即烹食品、即配食品四大类。其中即食食品可以直接食用，如腌制熟食等；即热食品需要加热后食用，如快餐料理包、自热火锅等；即烹食品和即配食品均需自行入锅加工或烹调，如调味过的牛排和生鲜切配菜等。而前文提到张核子涉足的武汉核子农业科技有限公司，据天眼查显示，成立于2023年5月22日，注册资本500万。该公司由深圳市核子基因科技有限公司百分百控股，而深圳市核子基因的实际控制人正是张核子。经营范围方面，武汉核子农业科技涉及谷物种植，农业科学研究和试验发展，农产品的生产、销售、加工、运输、贮藏，食用农产品初加工等业务。此外，今年8月7日，武汉核子农业科技申请注册了一则名为「九谷益圣」的商标，分类为「方便食品」，商品主要包括方便米饭、米粉、由米制成的冻干食品、以谷物为主的零食小吃、食物制作用生米糊、食用芳香剂等。其中方便米饭、冻干食品等产品正隶属于预制菜的范畴，目前，商标仍处于等待实质审查阶段。图源：天眼查截取二、争议基于最近大家对预制菜的讨论，其实隐藏在预制菜这个话题背后的是大家更关注的营养与健康问题。一是担心预制菜本身添加剂超标以及食材品质低。一些预制菜保质期较长，难免会添加大量的食品添加剂，可能会给健康带来隐患。同时，经过处理的蔬菜肉类等营养成分会不会流失？二是担心预制菜卫生安全问题。预制菜的制作远在千里之外，制作环境人们不得而知，是否卫生引人深思。关于食品添加剂方面，亚硝酸钠通常在菜肴特别是肉制品的加工中用作多功能腌制成分，用以赋予此类产品独特的色泽、风味并延长其保质期。然而，由于潜在的健康风险，亚硝酸钠在肉类加工中的使用一直存在争议。因此，寻找合适的亚硝酸钠替代品并控制亚硝酸盐残留一直是肉类加工业面临的主要挑战。然而随着科学技术的不断发展，最新研究为控制肉类菜肴中亚硝酸盐残留的提供了新策略，包括天然预转化亚硝酸盐、植物提取物、辐照、常压等离子体和高静水压 (HHP)。使用蔬菜预转化亚硝酸盐并添加植物提取物有助于减少肉制品中亚硝酸盐残留，满足消费者对清洁标签肉制品的需求。常压等离子体作为一种非热巴氏灭菌和腌制工艺，是一种很有前途的肉类加工技术。 HHP具有良好的杀菌效果，适合栅栏技术限制亚硝酸钠的添加量。影响菜肴加工过程中亚硝酸盐含量的因素其实日常生活中，肯德基、麦当劳、自热火锅等都属于预制菜范畴，预制菜越来越频繁地出现在消费者视野，背后是中国预制菜产业的迅猛发展。在预制菜这条产业赛道上，集结了来自农业、食品加工、餐饮、电商、物流等多个领域的企业，已成为创新消费场景的重要推动力。三、态度据人民日报的采访，多位专家表示，一定数量和比例的预制菜进入餐厅是一种趋势，目前之所以接受程度还不高，主要是标准和口味还有待提升。近几年预制菜领域入局者众多，而企业实力、制作水平参差不齐，在原材料追溯、标准化生产和冷链物流配送等方面仍有所不足。而大众的态度也基本呈现两极分化，有无所谓的，也有反对的。但是在对于预制菜进校园这个问题，尽管多地学校否认采用预制菜，家长们仍顾虑重重。在「如何看待预制菜进校园现象」的话题投票中，有超过80%的网民选择“不赞成”，仅有不到10%的网民认同。在面对预制菜已成趋势的大环境下，如何挑选预制菜又是一个问题。首先，建议通过正规的超市或农贸市场购买预制菜。尤其是在挑选生鲜类产品时，宜选择肉质有弹性、颜色有光泽且无异味的新鲜产品，同时还需关注产品的贮存条件是否符合0-7℃冷藏要求。其次，挑选预包装产品时，需关注产品标签上配料表、生产日期、贮存条件等，烹饪制作需按照包装上「食用方法」操作。此外，选购沙拉等生食产品，可向销售人员确认产品的制作日期、保质期。生食产品最好当天食用，长期存放易产生杂菌滋生。若无法尽快食用，建议密封后进行冷藏。参考来源： [1]Tiantian Tang,Min Zhang.Novel strategies for controlling nitrite content in prepared dishes: Current status, potential benefits, limitations and future challenges.Food Research International.Volume 170, August 2023, 112984. [2]人民日报、新华网、浙江省市场监管局

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