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成就了奥特曼的日本制药一哥

奥特曼是一代人的童年，但你可能不知道，奥特曼的诞生，离不开武田制药。武田制药和奥特曼联动的商业广告 1965年，武田制药赞助奥特曼奠基之作《奥特Q》，以及随后的《奥特曼》系列。电影《超奥特8兄弟》开头，会播放一段“武田，武田，武田”的广告歌。从一个小药铺成长为今天的跨国生物制药公司，武田制药是怎样站上世界舞台的呢？武田制药的崛起即使你不怎么熟悉医药，也一定听说过日本制药一哥武田制药。武田制药（武田药品工业株式会社，Takeda）总部位于日本大版，专注于肿瘤、罕见病、消化和神经科学四大核心治疗领域的药物研发，是亚洲最大的制药公司。 2021年，武田制药收入规模315.5亿美元，相当于8个恒瑞医药。 2021年3月，武田宣布将收购Maverick及其两个主要管线TAK-186(MVC-101)、TAK-280(MVC-280)。其中溃疡性结肠炎、克罗恩病治疗药物 Entyvio (维多珠单抗) 收入38.8亿美元，是武田销售额最高的产品。此外，注意力缺陷多动障碍、暴食症治疗药物Vyvanse(赖右苯丙胺)和A型血友病治疗药物Advate(百因止)收入分别达到24.5亿美元和11.6亿美元。 2022财年开始的组织架构日本就像我国的一面镜子，比我国更早地面临了老龄化和医保控费的问题。 1988年起，日本开启药物集采，每两年对医保目录中的药品价格进行检视，平均每两年降价幅度约为6%。2016年则进一步将检视频率调整为一年一次。二战后，日本政府为了在医药方面快速赶超西方列强，采取了“集中力量办大事”的方法，通过复制西方制药公司的现有技术重新站上世界第一梯队。就是这期间，武田制药等药企在消沉一段时间后，迅速重新崛起。武田制药研发管线武田制药的研发主要集中于五大主营领域：消化系统，罕见病，血液制品，神经科学，肿瘤。 2021财年，武田制药 35690亿日元（约275亿美元）的营收中，五大大核心治疗领域业绩按营收排名分别为：消化（约67亿美元），罕见病（约47亿美元）、免疫血浆衍生疗法（约39亿美元）、神经科学（约37亿美元）、肿瘤（约36亿美元）。 2022财报中武田制药产品营收前五自2019年以590亿美元收购夏尔以来，武田制药一直面临着减少债务和建设药品渠道的压力，以弥补安吉优（Entyvio）等特许经营药品在未来几年失去专利保护的损失。安吉优是2021年武田卖的最好的产品，2021销售额为40亿美元。武田公布的 wave1和wave2计划（俗称5年计划和10年计划）是其收入增长的关键点。其中，收入增长的大部分将来自 Wave1研发管线，包括12个独特的新分子实体（NME），均为best-in-class/first-in-class疗法，以及现有的14个全球品牌。整体上，武田以小分子药物为主，但近年也开始和其他公司以及研究机构开始大分子药物的开发，如与京都大学ips细胞研究所开展的细胞疗法研究。武田的发展历程日本大型药企通过在美国开展临床来带动全球研发，促使创新药最终获得FDA批准多国上市，从而在世界范围内进行收割，武田也不例外。 2021年财报显示，武田的主战场仍然是美国。 2021年营收约132亿美元，同比+9.3%，占比总营收48%。日本本土市场约51亿美元，占比总营收18%。美国市场营收情况图片来源：公司财报除日本外的亚洲市场，2021财年营收1969亿日元（约15亿美元）同比+26.1%；中国是主要驱动力。 2017年开始，中国就已成为武田全球研发四大关键区域之一，与美国、日本、欧洲并列。回顾武田的发展历程，不难看出它也遵循着 “原料药→仿制药→创新药+国际化” 的路径。 1895-1949 原料药生产：专注维生素 B1、维生素 C 原料药的合成，到 20 世纪中期，武田已经成为了日本第一大的维生素原料的生产商，并于 1949 年在东京证券交易所上市。 1950-1985 仿制药生产：日本药品使用量开始急剧攀升，武田的仿制药迅速发展，在系列政策影响下武田推出大量的 Me-too 创新药物，并逐步建立了以 Me-too 药物为基础了的药物管线。 1985-1999 创新药研发：日本医保的推行，极大影响了武田的仿制药管线，于是武田开始主动寻求国际化发展。1999 年坎他沙坦及 2000 年比格列酮相继在美国获批，武田制药真正成为了国际性的药物公司，海外收入大大增加。 2000-2019 并购与扩张：自主研发药物的成功，帮助武田完成了前期的资本积累，2001 年武田在美国设立投资部门，专注投资和业务拓展。通过一系列海外拓展及并购活动，武田跻身全球药企前列。总结 200余年的发展历程，武田从一个小药铺扩张为国际型大药企，其中固然有历史机缘巧合、推波助澜的因素，但更多的，是武田一路走来每一个“坚实脚印”。创新是武田发展的决定性因素，和其他大型日本药企一样，武田在传统领域有着顶尖的技术和”工匠精神“，但着也阻碍了武田的创新发展。新冠猴痘来袭，是机遇，也是考验。这也不免让人期待，中国众多制药企业中，谁会首先追赶超越”亚洲第一药企”武田？

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珀金埃尔默以 24.5 亿美元出售部分业务，做起了精准的“减法”！

前言诊断行业的巨头--珀金埃尔默（PerkinElmer， Inc. 简称为PE），近期做起了“减法”。 PE此前对外表示，后续会更加专注于诊断以及生命科学的研究。部分其他的业务（食品安全、环境测试、工业质量保证、用于法医学，半导体制造，化学生产等的色谱和质谱硬件等）将会陆续出售给私募股权公司New Mountain Capital，预计可以给PE带来 23 亿美元的流动现金。 PE目前的领导层将继续留在生命科学和诊断部门，后续或许会有一个新名字。精简与扩张 PE跟New Mountain Capital的交易计划于 2023 年第一季度完成。这笔交易还包括New Mountain Capital需要额外支付一项 1.5 亿美元的规定，具体取决于New Mountain通过将业务出售给另一个“下家”可以获得多少钱。 PE的医疗保健，诊断和生物制药员工人数约 1.1 万人（其总员工数为约占其约 1.7 万人）。预计到今年年底这三个主要部门将产生约 33 亿美元的收入。去年，PE发起了其有史以来最大的一次收购-- 52.5 亿美元收购BioLegend。（BioLegend是一家全球抗体和用品生产商，用于开发精密诊断和大分子和小分子药物以及细胞和基因疗法）根据PE去年的年度报告，2021 年因全球对COVID-19测试的需求而有所增长，与前一年相比，PE增加了约 7.5 亿美元的免疫诊断收入。然而，与今年的大多数诊断提供商一样，PE的COVID测试销售额开始呈现了下降的趋势。今年 4 月，在与美国加州 17 亿美元的合同终止后，位于加州的 75 名员工将被全部解雇，部分当地的工厂将停工，其中包括一个每天能够进行多达 15 万次测试的设施。 PE于上周发布了最新的财报，详细说明了第二季度的销售额为 12.3 亿美元，与 2021 持平。诊断收入下降为 5.69 亿美元，对比去年的 7.16 亿美元，下降了约 20%。不过PE在年中的时候，还略微上调了对整个业务的总收入预测。目前预计收入在 46 亿至 46.4 亿美元之间，高于其第一季度时估计的 45.6 亿美元至 46.3 亿美元。 “交易完成后，我们将成为一家具有独特规模的高增长，高利润的生命科学和诊断公司”，总裁兼首席执行官Prahlad Singh在此前的采访中表示，“现金的涌入将有助于支持加速对科学和疾病领域有吸引力的终端市场的投资”。指向性明确的收购早在 2020 年，就可以隐约察觉到PE的对于未来业务侧重点的变化。 PE在 2020 的时候，花了 3.83 亿美元的全现金交易收购了Horizon Discovery，并计划通过CRISPR和基因编辑产品来扩展其生命科学产品组合。 “分子研究和药物发现的关键基础之一是能够敲除基因或功能并探索结果，以更快地发现可操作的见解和新的临床试验候选者”，Prahlad Singh当时在一份声明中说道。 PE目前的产品组合包括一系列免疫测定平台、高内涵筛选和体内成像，以及机器人液体处理技术和下一代测序文库制备试剂盒。 PE 2020 年的检测销售额增长了 82%，从COVID相关的免疫诊断和应用基因组学产品中获得了约 9.457 亿美元的收入。这些增长一直持续到 2021 年第一季度，诊断收入超过 8.53 亿美元，而在 2020 年的时候仅为 2.54 亿美元。 2021年，PE以 1.55 亿美元的价格收购IDS（Immunificerdiagnostic Systems Holdings PLC）。 IDS总部位于英国，是临床实验室市场领先的体外诊断解决方案提供商。 IDS开发，制造和销售创新的免疫测定和自动免疫分析仪技术，为患者提供更好的诊断结果。通过此次收购，PE又能够发展其整体诊断业务，特别是其免疫诊断部门。总结疫情开始之后，除了互联网行业，生物医药大行业的资金也逐渐开始收紧，投资人和企业手里的钱不再跟之前一样好赚了。盲目扩张放在现在来看，就是一件极其奢侈的事，而这时就看企业做减法的精准度了。不是说不要扩张，而是需要精准地、有预判的扩张。

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一年费用119.8万的小分子药，降价60%

2022年8月8日，黑龙江省对7月份企业进行自主申请降价的药品的进行了公示。其中，再鼎医药的瑞派替尼成为降幅最大的一款药物。公示显示，药企提交降价的时间为7月8日，就在2022版医保目录调整方案公布后。按照最新版医保目录调整方案，7月为药企申报阶段，8月为专家审评的阶段。除了黑龙江外，云南药采中心在上周五药品降价名单中，同样包括再鼎的瑞派替尼。降价60%只是开始经过价格调整后，瑞派替尼30片的价格从33266元降至13315元，降幅高达60%。按照瑞派替尼的说明书，每日3片，这意味相应患者年治疗费用将从119.8万降至47.9万。分析人士表示，瑞派替尼大降价是为医保目录准入做准备，历年的医保谈判对入选药品价格有标准，年治疗费用超过50万的很难被纳入谈判的范畴。而这只是谈判的门槛，据医保谈判专家透露，目前纳入医保目录的药品年治疗费用控制在30万以内。这意味该药品还要继续大降价，以满足医保目录的准入要求。在价格之外，药物的创新性、公平性、有效性等，也是医保目录准入核心考量标准。关于瑞派替尼瑞派替尼由Deciphera公司开发，其获批的适应症是，治疗接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。 2020年5月，美国批准了瑞派替尼，此后，瑞派替尼在加拿大、澳大利亚等国也相继获得了批准。 2020年7月，瑞派替尼获得中国CDE优先审评，并通过海南博鳌乐城医疗先行区进入中国。2021年3月，瑞派替尼在中国获批上市。 2019年，再鼎医药与 Deciphera 达成独家授权协议，获得瑞派替尼在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家开发及商业化权。根据协议条款，再鼎医药向 Turning Point 公司支付 2500 万美元的现金预付款，潜在开发、注册和基于销售的里程碑付款最高至 1.51 亿美元。作为一种“知名度”不高的癌种， GIST（胃肠道间质瘤）是一种发病率仅次于胃癌和结直肠癌的消化道肿瘤。中国每年约有3万名新发诊断，有超10万名正在进行治疗的胃肠间质瘤患者。在患病初期，GIST的症状并不明显，但晚期、有转移的GIST患者在一线治疗后，一般不到两年就会复发。一旦复发，就需使用二、三线治疗药物，且患者将很快出现耐药情况，需不停更换新药进行治疗。伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼是一、二、三线的治疗药物，对前三种药物都出现耐药的，才是瑞派替尼适应症患者。为改变四线治疗的地位，瑞派替尼的研发公司曾经做过临床对比试验，但2021年11月5日，Deciphera公布了瑞派替尼在先前接受伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤(GIST)患者中的III期临床研究的最新结果。与舒尼替尼标准治疗相比，该研究未能达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。这意味，瑞派替尼晋升为二线治疗药物的尝试失败，这导致再鼎医药港股一度跌幅竟然达到了17.17%。虽然瑞派替尼目前仍是用于晚期胃肠道间质瘤的四线治疗的药物，但出现耐药性后，患者选择不多，瑞派替尼是少数选择之一。再鼎医药的“大明星” 根据此前瑞派替尼开展的名为INVICTUS的临床研究结果，与接受安慰剂治疗的对照组相比，治疗组无进展生存期达到6.3个月，安慰剂组只有1个月；治疗组中位总生存期是15.1个月，安慰剂组只有6.6个月。 2021年6月，瑞派替尼正式上市，据再鼎医药的年报，2021年该药品销售额为1162万美金，按今日汇率计算，折合人民币 7855万人民币。 2020年医保谈判中，再鼎医药的另一创新药则乐?（尼拉帕利）成功纳入医保，据再鼎医药的年报，2021年则乐销售收入9358万美元，2020年同期为3214万美元，销售增长了不止一倍。那么，今年计划冲击医保目录的瑞派替尼能再现则乐的增长奇迹吗？

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宁德时代的“大航海”：暂停北美建厂，高层人事变动……

8月1日，宁德时代发布公告称，公司副董事长、副总经理黄世霖出于个人事业考虑，辞去了公司所有职务，并不再在宁德时代任职。距离 “二把手”黄世霖离职还没过去多久，宁德时代暂停北美建厂的消息就来了。宁德时代科技大楼；图片来源：公司官网黄世霖作为宁德时代副董事长，原定任期为2021年12月30日到2024年12月29日。突然提出离职，不由得让人猜想个中缘由。高层人事变动黄世霖是宁德时代的联合创始人之一，手握宁德时代10.61%的股票，价值千亿元以上。宁德时代2021年财报显示，黄世霖去年共获取薪酬263.45W元，平均月薪高达21.95W。高薪高职的待遇下，黄世霖仍然选择了离职开拓 “光储充检” 这个新兴领域。根据公司法规规定，短期内黄世霖不能出售宁德时代股票进行套现。尽管黄世霖已经离职，但在曾经确定的任期内，以及任期届满后6个月内，仍需遵守以下限制性规定： 1、每年转让的股份不得超过其所持有本公司股份总数的25%； 2、离职后半年内，不得转让其所持本公司股份； 3、《公司法》对董监高股份转让的其他规定。黄世霖离职的同时，宁德时代总经理周佳也辞去了总经理职务。现如今，曾毓群亲自兼任总经理，走上一线，打通业务和职能两大版块。黄世霖与高中同学曾毓群一起共事31年，从青春年少玩到年过半百，相识于微末，关系自然非同一般。黄世霖图片来源：公告截图离开了黄世霖的宁德时代，能否在曾毓群掌舵的情况下“一帆风顺”？但可以肯定的是，“二把手”真正的离职原因是什么，已经不重要了；上层人事变动，会带来哪些影响，才是宁德时代眼下的紧要事。上游原料稀缺，怎么办？对于广大动力汽车企业来说，动力电池的成本越来越高，并且现在还在不断增加。于是，不少车企已经开始自主研发动力电池，以摆脱宁德时代的“成本绑架”。但面对更上游的原材料成本的上涨，无论是宁德时代还是各大车企，都只能乖乖认怂。矿产资源主要集中在非洲，南美等地区，但这些电池原材料的背后，是日本与美国的财团，尤其是美国华尔街的资本大鳄。比如正极材料所用到的碳酸锂，从2020年年底开始，价格翻了6倍，对应的正极材料钴酸锂系列翻了3倍，三元系列翻了3倍，锰酸锂系列翻了4倍。中国锂资源虽然丰富但品质不佳，镍、钴资源匮乏，大量依赖进口，长此以往，必将造成 “卡脖子” 问题。尽管中国新能源产业发展迅速，但在产业链方面仍有诸多短板，如关键资源短缺、中游技术不够完善、下游的国际竞争力有待增加等。动力储能电池与消费类电池用的材料基本一样，锁定有限的资源，消费类电池企业在动力储能电池企业面前，犹如螳臂挡车，资金势力和单量无法相提并论。动力电池企业如宁德时代，用庞大的资金长时间锁定正极材料与电解液，最终能流向消费类电池企业的资源，也就不多了。坊间传闻，宁德时代近日又在以50万每吨的价格，扫荡市场上的碳酸锂了。电池回收技术目前也只停留在理论上，实际生产过程中，能达到怎样的回收率谁也不知道。此前的“镍疯”事件虽然已经过去了，但电池上游材料的稀缺，并不会因为谁的呼吁而迎来降价。寻找可替代资源，或研发可行的电池回收技术，才是当务之急。时代中的选择据CNBC消息，宁德时代推迟了在北美建厂的工作。消息称，宁德时代北美工厂的选址与谈判，都已经到了最后阶段，该工厂的职能，主要是为了给特斯拉和福特汽车进行供货。今年2月，曾毓群就表示 “美国市场，宁德时代一定要进的。” 目前宁德时代在全球有十大生产基地，在海外仅有位于德国图林根州的一家。就宁德时代本身的业务而言，海外市场的比重也逐年攀升。 2019年，宁德时代海外收入仅占全部营收的4.37%，2020年迅速增长至15.71%，2021年，海外收入占全部营业收入的21.38%。在毛利率方面，境外也有明显优势，2021年公司国内毛利率为25.14%，而海外毛利率则达30.48%。而此刻外部环境的变化，必然会影响宁德时代的国际布局情况。当然，也有好消息。上个月，福特宣布其北美电动皮卡和suv将使用从宁德时代进口的磷酸铁锂(LFP)电池。同时，宁德时代将在今年第四季度向特斯拉供应M3P电池，搭载在使用72度电池包的Model Y车型中，该版本Model Y将于明年初上市。就在去年，特斯拉成为宁德时代最大的客户。其采购金额达到了130亿元，占宁德时代当年总营业收入的约10%。但特斯拉也不会把宝押在一个人身上，除了松下、LG新能源等日韩电池厂商之外，比亚迪的刀片电池都在特斯拉的投注范围内。台海局势愈演愈烈，最终会变成怎样的局面，北美建厂的计划还能不能继续，特斯拉这个“大山”会不会跑，这些都是压在宁德时代面前无法避开的问题。总结计划永远赶不上变化，远有外忧，近有内患，宁德时代在时代的裹挟中如何前进 8月8日，宁德时代“自家”产品阿维塔汽车上市，这款由长安汽车、华为、宁德时代三方联合打造智能电动汽车全球品牌，背景庞大。宁德时代想要在新能源汽车赛道分一杯羹，也绝非易事。总而言之，时代的机遇与危机，并不只属于宁德时代，最终是激流勇进，或是频频受挫，每个选择都至关重要。

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定向减少腹部脂肪或将成为可能？

前言在全民健康减肥的热潮中，绝大多数人其实比较在意的是腹部的脂肪堆积。若要减少腹部的脂肪，需要搭配特定的运动项目以及合理饮食。盲目的剧烈运动或者节食，只会适得其反。美国的一家生物制药公司--Alnylam Pharmaceuticals或许可以在未来几年，通过基因手段--“RNAi核糖核酸干扰机转”，定向减少腹部的脂肪，同时还能降低心血管疾病的风险。 INHBE基因突变 Alnylam利用了来自英国生物银行（一个大型生物医学数据库）中超过 36 万个人的基因测序数据。 UK Biobank 英国生物银行是一个大规模的生物医学数据库和研究资源，包含来自50万英国参与者的深入遗传和健康信息。该数据库定期补充其他数据，全球认可的研究人员和科学家可以对最常见和危及生命的疾病进行重要研究。英国生物银行的研究资源是现代医学和治疗进步的主要贡献者，并促成了几项改善人类健康的科学发现。在 7 月 27 日发表在《Nature Communications》杂志上的研究结果中，Alnylam的研究人员表示，肝表达的INHBE基因中的罕见突变与根据体重指数（WHRadjBMI）调整的较低腰臀比有关，WHRadjBMI是腹部脂肪的替代物，与2型糖尿病和冠心病有因果关系。基因表达水平跟BMI之间的关联来源：Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity 研究结果同时还支持INHBE作为治疗心脏代谢疾病的新型治疗靶点的潜力。 BMI&WHRadjBMI 来源：Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity Alnylam计划利用其肝脏IKARIA?平台，为INHBE及其基因产品Activin E寻找开发候选药物。 IKARIA? Platform Alnylam的IKARIA平台，已经具有二十多年开发RNAi疗法的经验。 The UK Biobank Exome Sequencing Consortium (UKB-ESC) 2018年，Alnylam及其合作伙伴Regeneron，AbbVie，AstraZeneca，Biogen和Pfizer宣布与UK Biobank达成协议，组建英国生物银行外显子组测序联盟（UKB-ESC）。迄今为止，UKB-ESC已向全球卫生界提供来自 45 万名参与者的全外显子组测序数据，用于研究目的，并将继续根据UKB-ESC章程的条款和英国生物银行的创始原则免费提供所有测序数据。研究讨论通过对WHRadjBMI的外显子组范围分析，显示了INHBE功能丧失作为有助于更健康脂肪分布的遗传因素。 INHBE与许多其他WHRadjBMI相关基因不同，因为它主要是肝表达的，并且编码一种分泌的蛋白质，该蛋白质可能在其他组织（如脂肪）中发挥其作用。对INHBE pLOF载体的进一步分析显示，其代谢特征良好，包括甘油三酯降低，HDL胆固醇增加和空腹血糖降低。 INHBE pLOF的广泛PheWAS未显示任何提示INHBE pLOF不良反应的关联，并且这些变异的携带者未显示超额死亡率的证据。我们对超过 36 万个个体的外显子组测序，最终筛选了INHBE作为治疗腹部肥胖和心脏代谢疾病的新治疗靶点。 WHRadjBMI与心脏代谢疾病之间的因果关系此前已经确立。在此基础上，INHBE pLOF变异体的携带者具有更有利的代谢特征，并且患冠心病和T2D的几率低于非携带者。 INHBE pLOF 变体的体外表征来源：Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity 重要的是，通过减少腹部脂肪，靶向INHBE的药物将与现有的CHD和T2D药物具有不同的生物学机制，并且可以补充当前的治疗方法。总结 Alnylam这回巧妙地运用了RNAi的技术。 RNAi（RNA干扰）是一种自然的细胞基因沉默过程，代表了当今生物学和药物开发中最有前途和最快速发展的前沿之一。它的发现被誉为“每十年左右发生一次的重大科学突破”，并获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。通过利用细胞中发生的RNAi的天然生物过程，一类新的药物，称为RNAi疗法，现在已成为现实。相较于目前市场上“鱼龙混杂”的减肥药品、保健品、以及不正规的疗法。基因的靶向沉默，应该算得上是“降维打击”了。不过这种疗法真的要上市，还需要通过更多的临床试验以及漫长的审批过程。

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新冠非处方药（OTC）可以替代口罩吗？

前言目前，主流的抗新冠药物都是归类为处方药。若要提到预防新冠的非处方药（化学药以及生物制剂），国内外都还是一片空白。（国内目前有连花清瘟胶囊，但属于中成药，而且也不是预防，而是作为搭配治疗药物）前不久，加拿大生物技术公司SaNOtize的鼻喷雾剂产品，或许有可能会优先占领预防新冠非处方药的市场，预计最早在今年 10 月份进入III期临床。治疗不行，就预防就跟真实生物的阿兹夫定一样，SaNOtize此前一直在开发一氧化氮鼻喷雾剂（NONS）作为早期抗病毒治疗。但在 7月18日，药品监管部门对SaNOtize的审批结果是，在减少住院或死亡的III期临床试验中，即使病毒载量有明显的的减少，但不足以成为临床试验的主要终点。因此，SaNOtize索性将喷雾剂作为预防性治疗，如果成功，将作为直接的非处方药进行。 “目前还没有关于OTC抗病毒药物的专著--它不存在”，SaNOtize首席执行官Gilly Regev博士在接受采访时表示。 Regev同时还表示，药品监管机构对于新型的治疗方式以及判定指标是存在漏洞的。在她认为，病毒载量可能是需要值得更多关注的传播的标志物。 “病毒载量的减少意味着你会就是阴性，如此一来，你就可以早点重返工作岗位。” 病毒载量的深层含义 SaNOtize之前将III期临床数据发表在《柳叶刀》上，发现在接受治疗的患者中，病毒载量在 24 小时内下降了 93.7 %，在两天内下降了 99%。 SaNOtize正在寻求授权或批准作为包括欧洲在内的其他地区的早期治疗。过去已经有一些研究暗示了病毒载量和传染性之间可能存在的关系。德国研究人员于 2021 年 5 月对B.1.1.7流行疫情期间的症状前，无症状和轻度症状的COVID病例进行的一项研究发现，虽然病毒载量不能直接转化为传播概率，但B.1.1.7变体的快速传播可能部分归因于这些病例中较高的病毒载量。 SaNOtize现在的计划是10月在美国启动III期临床试验，为了通过FDA的审评，要么启动一项全新的研究，要么扩大已经在加拿大进行的试验。由于SaNOtize需要足够的参与者来充分评估喷雾的预防能力，因此前期的成本会非常高昂。为此，SaNOtize目前正在与一些有兴趣合作的全球制药公司进行合作洽谈，并同时在向美国国防部提交资金申请。一氧化氮鼻喷雾剂（NONS）结合SaNOtize团队成员之前在《柳叶刀》发布的数据来看。总体而言，平均SARS-CoV-2 RNA浓度（NONS组为6.96 log10 copies/mL，安慰剂组为7.16 log10 copies/mL）在基线时是具有可比性的。本次实验的人群选择参考文献：SARS-CoV-2 accelerated clearance using a novel nitricoxide nasal spray (NONS) treatment: A randomized trial 与非甾体抗原药相比，SARS-CoV-2 RNA从基线到治疗结束（EOT）的基线平均处理差异为-0.52 copies/mL（SE 0.202，95% CI -0.92至-0.12; p = 0.010）。 SARS-CoV 2 RT PCR（mITT 高危人群）转阴时间的 Kaplan Meier 曲线参考文献：SARS-CoV-2 accelerated clearance using a novel nitricoxide nasal spray (NONS) treatment: A randomized trial 二级终点评估显示，与安慰剂相比，接受NONS治疗的患者（82.8%）通过EOT清除SARS-CoV-2（RT-PCR阴性）的比例更高（66.7%，p = 0.046），与安慰剂相比，没有检测到病毒RNA的中位数为四天（3天对比7天; p = 0·044）。报告检测 COVID-19 阳性的试验患者的直接接触者和有 COVID-19 症状的直接接触者（mITT 高危人群）。参考文献：SARS-CoV-2 accelerated clearance using a novel nitricoxide nasal spray (NONS) treatment: A randomized trial 从物理特性角度来看，一氧化氮通过影响亚硝基化和棕榈酰化，改变病毒蛋白的结构完整性；干扰刺突蛋白与其同源宿主受体血管紧张素转换酶2（ACE-2）的融合；并阻碍病毒蛋白酶活性，导致病毒RNA复制的抑制。在这项研究之前，来自多个来源的证据（包括书籍引用，期刊出版物和SaNOtize的实验室调查）明确了一氧化氮的抗病毒作用。在实验过程中，发现一氧化氮鼻喷雾剂（NONS）每天施用六次，持续七天，可有效加速鼻腔SARS-CoV-2 RNA的减少。这对预防以及治疗COVID-19感染具有重要意义--因为这种便捷高效的新型治疗和递送系统，确实减少了病毒粒子的传播。这项实验更深层次的影响在于可以缩短COVID-19传染性的持续时间，减少住院人数，降低疾病严重程度和疾病传播等。总结非处方预防新冠药物，一旦上市，对于中国乃至全球来说，将会成为“刚需”一般的存在。或许就跟这几年的“口罩”一样。可别小看“非处方”以及“预防”这两大属性。至少目前按照国内的防疫政策来看，非处方预防新冠药物或许可以有效缓解各地高频次的核酸检测、公共场合的日常防护措施、旅行隔离等一系列问题。（部分国内药企的FDA审批延期，就是因为新冠相关的旅行限制。可以参考文章：FDA用来“卡”中国药企申请的三大理由！）再深入一步来说，对于整体经济的复苏，人员的复工复产，各地线下的互联会起到非常大的推进作用。

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2022上半年最新TOP10药企出炉！

近日，各大跨国药企公布了2022年Q2业绩，加上Q1业绩表现，得出上半年全球TOP10业绩排名，排名变化不大，辉瑞仍排名第一。扫描上方二维码，关注后回复【TOP】可下载10家药企最新报告PDF 第一名：辉瑞上半年营收 534亿美元，其中COVID-19疫苗Comirnaty销售和合作收入220.75亿美元、Paxlovid销售95.85亿美元，新冠疫苗和口服药一共315亿美元。剔除COVID-19业务，辉瑞的其他药半年销售也只有220亿美元左右。Prevnar、Eliquis、Vyndaqel/Vyndamax半年销售均超10亿美元，增速可观。第二名：强生强生上半年营收 474.46亿美元。账上现金流约109亿美元。抗感染领域COVID-19疫苗半年销售26.13亿美元、EDURANT/rilpivirine超10亿美元。肿瘤领域Darzalex增长强劲达到79.92亿美元、Erleada达到38.42亿美元。第三名：罗氏罗氏上半年销售收入 322.95亿瑞士法郎（约339亿美元），同比增长5%。 Ocrevus和Hemlibra增长迅速，眼科双抗Vabysmo和SMA新药Evrysdi增长较快。由于受到生物类似药的冲击，曾经的Herceptin、Avastin和Rituxan业绩下滑。第四名：默沙东默沙东上半年营收 304.94亿美元，其PD-1抗体Keytruda销售100.61亿美元占营收三分之一，新冠口服药molnupiravir销售44.24亿美元。与科伦博泰达成两款ADC药物的授权合作，显示其对于ADC领域的重视，也许会成为默沙东未来K药的强有力的支撑。第五名：艾伯维艾伯维上半年营收 281.21亿美元， Humira上半年卖了100.99亿美元略超K药。第六名：诺华诺华上半年营收 253.12亿美元，低于2021年上半年的253.67亿美元。由于进行了54亿美元的股权回购，账上现金流仅有42亿美元。第七名：百时美施贵宝 BMS上半年总收入 235.35亿美元，共有7款产品销售收入超10亿美元，全年预计90~95亿美元收入。第八名：阿斯利康阿斯利康上半年总收入 221.61亿美元，同比增长48%。中国区收入30.57亿美元。第九名：赛诺菲赛诺菲上半年营收 197.9亿欧元（约202.21亿美元），同比增长8.4%，账上现金32.42亿欧元。销售增长主要来自于Dupixent、罕见病业务、疫苗和CHC业务。第十名：葛兰素史克葛兰素史克上半年营收 182.88亿美元， HIV在内的特种药物增长强劲，带状疱疹疫苗Shinggrix也创下了创纪录的季度，同时上半年完成了收购Sierra Oncology和宣布收购Affinivax。

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降糖药减肥，“打一针瘦五斤”！

每年一到夏天，减肥总会成为时下最热门的话题，身材焦虑也切实地、或多或少影响着每个人。 2021年7月以来，一些社交平台，如某红书开始频频出现 “减肥神药，打一针瘦五斤” 的分享，爱美人士更是将其捧上神坛，有的甚至已经做了尝试。这风头正盛的“减肥神药”，原本并不用于减肥，而是针对糖尿病患者的降糖药—— GLP-1受体激动剂。降糖药减肥，并不新鲜激素 GLP- 1（胰高血糖素样肽-1）是由空肠末端、回肠、结肠的Ｌ细胞在摄食和神经内分泌刺激下分泌的一种激素，具有调节血糖、保护胰岛 β 细胞、降低体重等多重生理作用，还能够智能化降糖。 GLP- 1 参与多种代谢相关生理活动，图片来源：DOI:10.1007 / 97 GLP- 1 受体激动剂与人体内 GLP- 1 氨基酸序列有部分或完全同源性，且不容易被降解。根据分子结构，GLP- 1 受体激动剂可分为两类： 1）从墨西哥巨蜥蜴的唾液中提取并经过改进由人工合成的物质，其氨基酸序列与人 GLP-1 同源性较低，如艾塞那肽、利司那肽等。 2）通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工然后由人工合成的物质，或通过重组基因技术生产，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽。根据作用效果，又可分为短效、中效和长效制剂。走红的司美格鲁肽就属于长效GLP-1受体激动剂。它于2021年4月在中国上市，12月被纳入医保，如今仅半年左右的时间，在中国的销售额就达到4600万美元。司美格鲁肽的“姐妹花” 利拉鲁肽，热度同样不低。值得一提的是， GLP-1受体激动剂能减肥并不是伪科学，而是有依据的。它主要是通过中枢和外周机制来减轻体重： 1）抑制食欲，同时减少食物摄入，以增加下丘脑弓状核饱食信号的水平，达到饱食感。 2）增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，并促进棕色脂肪产热。简单的理解，白色脂肪储存热量，引起肥胖；棕色脂肪消耗热量，抗击肥胖。 3）作用于胃肠道，延缓胃排空和胃肠蠕动。 2021年6月，FDA批准司美格鲁肽用于减重。相较于其他减肥产品， GLP-1系列药物有恶心、呕吐等副反应，但其立竿见影得疗效仍然让一大批人趋之若鹜，成为肥胖患者们的救星。虽然的确可以减重10%-15%，但GLP-1系列药物的减肥机制决定了：停药后若不注意饮食，体重也会立即反弹。如今，GLP-1类药物已在美国和欧盟广泛用于减重，但尚未获得CDE批准，国内用GLP-1受体激动剂治疗肥胖仍属于超适应证用药。下一代GLP-1药物：双靶点激动剂国内目前处于临床阶段的GLP-1药物多为单靶点，但双靶点、甚至三靶点激动剂有望比单纯的GLP-1受体激动剂带来更好的减重效果，临床上也更具优势。如信达生物的IBI362为GLP-1/GCG（胰高血糖素）双靶点受体激动剂，在抑制食欲的同时，还可以增加能量消耗，减肥效果更好。 GLP-1激动剂的升级换代已经开始，研发疗效更好、时效更长的多靶点制剂成为趋势。面对极具吸引力的市场，各大药企如信达生物，诺和诺德、礼来、勃林格殷格翰、先为达生物等纷纷加入赛道，引领GLP-1RA药物的新一代更新变革。截止目前，全球共获批上市11种GLP-1RA药物，其中周制剂型有3种：全球已上市的周制剂型 GLP-1 受体激动剂礼来的GIP/GLP-1双靶点受体激动剂替西帕肽（Tirzepatide）于今年5月13日获得美国FDA批准上市，并在头对头临床试验中，击败了司美格鲁肽。它每月治疗标价（4支）约为974美元，低于诺和诺德司美格鲁肽的价格（每月1349美元）。国内华东医药进展最快，不仅布局了双靶点药物（SCO-094、DR10627、DR10628），还有一款长效三靶点激动剂（DR10624）在海外获批临床。对于GLP-1类药物，最受关注的两个方向分别是延长半衰期和研制口服药。短效剂型药物作用时间短，疗效快而强；长效剂型药物作用时间长，但副作用发挥起来也长。能够满足所有病人需求的药物现在还不存在，多靶点GLP-1类药物固然是下一个趋势，但孰优孰劣，不能一概而论。 GLP-1类药物迭代背后的“刀光剑影” 2009年，诺和诺德制出利拉鲁肽注射剂，每天注射一次，降糖效果优秀； 2014年礼来推出新产品度拉糖肽, 一周给药一次,随后几年便压利拉鲁肽一头，销量稳居榜首。 2017年诺和诺德回击，推出了长效剂型司美格鲁肽，漂亮地赢了一次。随着利拉鲁肽和司美格鲁肽的核心专利到期时间（分别是2024年和2026年）逼近，国内不少药企也将目光投向GLP-1激动剂减肥药，其中有17家研制利拉鲁肽的企业（包括原研）和4家肥胖适应证的企业。 GLP-1类药物刮起的“减肥之风”，使其同时兼具了医疗和医美的双重特性，当然这未必是件坏事，但前提是具备合法的处方权。华东医药利拉鲁肽注射液（肥胖或超重适应证）的上市许可申请已于7月12日获得受理，有望年底前获批上市。与此同时，甘李药业自主研发的GLP-1受体激动剂已于近日成功完成首例受试者给药，诺泰生物的长效GLP-1肽类似物也于7月21日获批临床。总结整体来看，GLP-1药物领域都还是跨国药企的天下，但极具发展潜力的市场也引来了国内企业的争相布局。比起减肥，GLP-1药物在2型糖尿病领域的意义更无可替代。对深受肥胖困扰的患者来说，GLP-1类药物可能确实是“神药”，但也不能忽视其副作用的影响。关于GLP-1受体激动剂，你需要知道使用方法：与胰岛素相同，采用皮下注射，部位可选择大腿、腹部或上臂，有一日一次，一周一次两种。以利拉鲁肽为例，12岁及以上的成人，每日0.6mg，持续一周，每周按表3递增，直至3mg，如果不能耐受3mg，则停止注射。在增加剂量期间如果不能耐受，则考虑延缓一周再增加。适用人群：老年患者无需调整剂量，推荐用于接受二甲双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。注意： GLP-1受体激动剂不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

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生物医药类的股票可以抄底了吗？

前言回顾一下上半年的股市，都说互联网跌得惨，但是生物医药板块其实也没有好到哪里去。上半年的跌幅榜上，大多数时间都能看见生物医药类的企业。当互联网企业 3 月份开始反弹的时候，生物医药版块依旧在硬生生地下跌，6 月份甚至二次触底。虽然，在下半年开始的头几天出现了反弹，但是反弹力度也相当有限。上半年的投融资 2022 上半年全国医疗健康领域投融资事件共 632 起，披露的投融资金额为 1152 亿元。 19 家企业敲钟，主要集中在A股市场。上半年国内生物医药企业IPO数量为 19 家，与去年同期基本持平（20家）。科创板成为创新企业上市主阵地，有 8 家；创业板有 6 家。二级市场相继迎来CGT CDMO第一股--和元生物、国产HPV九价第一股--瑞科生物、PROTAC第一股--海创药业。但其实相较于去年同期，2022 年上半年，一级市场投融资事件数，同比降低 46.7%，环比降低 45.9%； IPO事件数同比降低 45.5%，环比降低 55.2%；二级市场再融资事件数，同比减少 57.8%，环比减少 29.6%。投融资的下降，很大程度反映了板块市场活力的下降。一方面，因为疫情以及防疫政策影响着宏观的经济市场以及资本流向，生物医药企业不再是只需要盯着III期临床试验就能稳赚不赔的“香饽饽”了。另一方面，生物医药板块此前的暴涨，终究还是迎来了估值的回调。参照美股对于生物医药企业的估值体系重塑，此次回调估计还会持续一段时间，而资本或许也在等待回调的结束。 “大鱼”们或观望或已出手所谓“大鱼”就是制药行业的那些国际巨头。 “新冠”对于制药行业来说，也算得上是一个“突如其来”的利润的增长点。生物技术类相关企业的暴跌，对于大型制药企业来说，或许是他们希望看到的。因为这关系到“大鱼”们未来的收购和并购，核心就是“价格合适”。全球多家制药巨头的CEO一致认为，生物技术相关企业的估值仍有回落的空间。罗氏首席执行官Severin Schwan指出，最近几个月生物技术企业的估值下降只是回到 2019 年和 2020 年水平的一次修正。 “首先，你必须以科学为导向，并明确，是否有科学和良好的数据来支持收购？我认为，正如我们在更广泛的生物技术市场中看到的那样，这一直具有挑战性”，诺华首席执行官Vas Narasimhan表示，“许多数据指标都表明，很难有效地找到新药”。诺华此前将其收购/并购的范围限制在 20 亿美元以下的公司，“我确实认为，在今年，'卖家'的期望会有所调整，并且可能会更加开放地考虑如何进行合作伙伴关系，并购和业务发展”，Vas Narasimhan表示。默克则是一直处于一个观望的状态，不过，默克的“兄弟公司”--默沙东，已经开始出手了，近期计划以 400 亿美元收购Seagen。默克首席执行官Rob Davis此前曾表示，“有一些较小的生物技术确实面临现金挑战，所以我认为这是可以预判资金流向的点”，Davis补充道，“但从根本上说，我们还没有看到足以“质变”的变化，我们必须继续关注”。百时美施贵宝首席执行官Giovanni Caforio此前也在电话会议上表达了类似的观点。 “我们的经验是，每当市场价值出现某种类型的调整时，这些价值总是需要一点时间才能真正成为生物技术公司董事会在估值方面考虑的价值。” 不过此前，百时美施贵宝已经以 41 亿美元收购了位于美国的生物技术企业Turning Point Therapeutics。辉瑞单单在今年上半年，就发起了 4 起收购，金额较大的一笔收购是以总计约 116 亿美元收购Biohaven。葛兰素史克早在 4 月也已经开始行动了，当时收购Sierra Oncology花费了 19 亿美元，首席执行官Emma Walmsley表示，“这笔交易目的是在于补充我们现有的管线”，还有笔交易是以 33 亿美元收购Affinivax。总结目前看来，美股以及A股的医药以及生物技术板块在下半年依旧是“不确定”的状态。虽然，生物技术行业的暴跌可能开始趋于平稳，但是若要指望着暴涨，估计会很难。下半年，全球的通货膨胀问题应该会更加严峻，这对于美国以及欧洲的生物技术企业来说，会是不小的挑战。（核心在于生物技术的产品或者技术，很难像药品那样实现产业化的落地变现）预计生产成本通胀的影响将在 2022 年底开始显现，到 2023 年将更加明显。设想一下，假如在投融资收紧的情况下，原材料、能源、物流成本继续飙升，生物技术企业的利润率会进一步压低。倘若没有足够强有力的产品或者技术作为支撑的话，股价或许会持续走低。随之而来的，为了保全企业，就需要裁员或者缩减管线来控制成本，亦或者低价寻求“大鱼”们的收购，以确保企业能够“活着”。那么站在“大鱼”们的角度来看，只要产品或者技术能够弥补或者匹配现有的管线，收购何尝不是一种“省时省力”的方式，况且还是相对的“低价”收购。

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无论如何，都要把药品送进FDA？

前言如今，FDA针对新冠药物的审批，对于药企来说，就像“致富密码”。市场就这么大，想要尽可能多地分一杯羹，只能寄托于尽快获批。德国的生物医药企业InflaRx GmbH（于2007 年 12 月在德国耶拿成立）甚至公开明确表示“无论如何都要把Vilobelimab送到FDA”。（Vilobelimab是用于新冠治疗的药物）此前InflaRx的Vilobelimab未能通过针对针对重症患者的III期研究。然而，在 7 月中旬，在与FDA“密切”的电话会议之后，InflaRx计划在本季度末申请紧急使用授权（EUA）。 III期临床失败了也没关系 InflaRx表示，FDA之前已经在电话会议中，明确告知了提交EUA所需的指导（并不意味着需要更多的数据或者一项新研究）。初步预计，不久之后FDA将会就Vilobelimab的进一步发展开启讨论。 InflaRx的高层对此信心十足。 “我们与FDA的建设性互动以及他们提供的有用指导鼓励我们继续为危重症COVID-19患者申请Vilobelimab的EUA”，首席执行官Niels Riedemann在一份声明中说。在今年 3 月下旬，InflaRx表示，C5a抑制剂单克隆抗体（C5a inhibitor monoclonal antibody）的后期试验未能达到主要终点，这是基于对 28 天all-cause death的site-stratified分析。这是衡量在此期间有多少人因任何原因死亡的指标，虽然原始协议没有对这些数据进行分层，但InflaRx修改了相关的数据分析，根据监管机构的建议重新划分了数据。 Riedemann表示，结合西欧患者的实验结果，与安慰剂相比，Vilobelimab明显提高了生存率，这与此前II期试验的结果一致。 InflaRx虽然之前报告了数据的统计更改，但并没有明确指出是哪些机构提出了请求。而现在，Vilobelimab正在对危重的COVID-19患者进行测试，同时也被开发用于治疗皮肤鳞状细胞癌和皮肤病脓皮病神经节性脓皮病。站在投资者角度，只需要结果数据达到预期就可以，至于过程中的“建议修改”或者“临床失败”并不是重点。 InflaRx势如破竹的推进速度，让他们的股价在 7 月中旬的时候，上涨近 37%，至每股 1.91 美元。多方机构的支持 2021 年的时候，InflaRx完成了 7500 万美元的公开募股，当时是以每股5.00 美元的价格承销 1500 万股普通股的公开发行。随后在去年 10 月份左右，InflaRx获得了德国政府高达 4370 万欧元（约合5070万美元）的赠款，用于推进Vilobelimab治疗COVID-19的开发。截止到 2022 年第一季度末，InflaRx手头上的流动资金已经超过 1 亿美元，足以维持企业运营至 2024 年下半年。可以看出，不管是德国政府还是EMA（The European Medicines Agency），德国卫生部（Federal Ministry of Health）亦或者是美国的FDA，对于Vilobelimab的态度都是不断地给予支持，不断给到“建议”（即使临床试验失败）。【小插曲】这跟对待中国药企的申请获批之路，那是截然不同的。当中国制药企业还在“挣扎”于临床试验的人群分布，以及疫情相关的旅行限制而导致的审批延期之时， InflaRx已经宣布口服C5aR抑制剂的新管线计划，并且关于I期临床计划的监管讨论已经启动，美国专利商标局已授予InflaRx相关的专利。总结目前欧洲和北美所给到的市场反馈是，大量的抗新冠疫苗“被”过期、抗新冠药物的销量不及预期、部分人群在注射新冠疫苗之后，出现不同程度的不良反应等现象。盲目地冲进新冠药物这条热门赛道未必是最优的选择。很多时候，反倒是“无心插柳柳成荫”。目前看来，比较合适的切入新冠赛道的方式，应该就是通过扩增适应症，去进行新药的申请上市。而这种“一药多用”的模式，应该会逐渐成为主流。

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克隆宠物，10万起步

克隆羊多利诞生于1996年7月5日，是世界上第一只细胞克隆动物。然而，多利一生悲惨，不到7岁便因肺部感染死掉了，相比同伴，它的寿命缩短了4-5年。 2009年，科学家们克隆出了一种大约出现于 12万年前的野山羊——Pyrenean ibex （庇里牛斯野山羊)，不过由于肺部生理缺陷，只活了几分钟就死了。动物克隆时间线图片来源：Science 宠物的生命，往往比人类短暂得多，当它们的死亡到来时，主人未必能坦然面对。科技的发展，使得克隆技术开始应用于宠物行业，这是好事，还是坏事？宠物克隆技术，难吗？ 2019年7月21日，中国第一只克隆猫顺利出生，当时的克隆价为25万元。三年后，宠物克隆市场需求稳步增长，进入早期阶段。人才和资金，一直是克隆技术难以突破的两大问题，与20年前相比，如今的克隆技术并未有什么实质性的发展。动物克隆是把动物身上终端分化的体细胞放进卵子里面，通过卵子胞质里特殊的因子将体细胞再重新变成胚胎，研究者们将其称为“体细胞重编程”。宠物猫克隆过程国内外的一些科研课题组正在致力于揭示重编程的机制，目前已取得部分成果，但尚未形成一种有效的技术手段。和克隆宠物相比，克隆牛、羊、猪的成本会低些，目前克隆一头猪的成本大概在一万元左右。这两者的差别在于：克隆宠物主要使用体内成熟的卵子，而克隆牛、羊、猪等动物时，克隆所需的卵子主要来源于屠宰场所废弃卵巢中未成熟的卵子，经体外成熟获取成熟卵子。此外，从技术层面来看，100%成功的克隆实验目前难以实现。从决定做克隆到细胞采样、建立体细胞系、胚胎移植发育、再到见到克隆体，过程并不漫长，但每一步都不是轻而易举的。尽管价格不菲，但仍有人为爱宠“复活”一掷千金。即便如此，克隆体也未必与原主完全一致。基因相同，只能重现大部分外形与性格，外在环境的变化，会让克隆体变成与原主不同的个体。宠物克隆企业现状如何？在中国克隆市场中，希诺谷目前是最引人注目的那个，其成立于2012年，宠物克隆是希诺谷的主要业务，公司收入增长稳定，成本较2019年已有明显下降。希诺谷公司官网首页 2018年至2021年10月，希诺谷已获四轮融资，第四轮融资金额超亿元。宠物克隆的企业往往会选择自己饲养代孕母体（即实验动物），希诺谷是目前已知饲养规模最大企业，仅饲养的实验犬就达2000多只。此外，宠物克隆还需要较多资源支持：实验室，高端仪器设备，高级技术人员这类硬需求；以及细胞提取，培养、代孕等环节所需的试剂和庞大的资金。除了较早入局的希诺谷，现如今越来越多企业进入赛道，如磐吉基因（原博雅秀岩）、希曼基因等。磐吉基因2014年与韩国科学家合作完成中国首例克隆藏獒，随后上线克隆犬服务，如今已可以在国内自主开展克隆业务。希曼基因则主要面向B端市场，曾向动物园提供克隆大猩猩等服务，但受疫情影响，动物运输等方面限制较多，公司现已逐渐退出宠物克隆行业。据了解，市面上公开的宠物克隆机构价格的基本情况是：基因采样1000-1500元，细胞储存的价格为每年4000元，克隆一只猫为10-20万元左右，狗20-30万元左右（狗的克隆难度更高）。克隆过程示意图宠物克隆意义在哪？生老病死不仅是人之常情，对所有生物来说都应如此。如果能够通过克隆“复活”猛犸象等灭绝物种，因此引发生态系统失去平衡，那么人类将也无法置身事外。少子化时代的到来，宠物越来越成为很多人情感的羁绊，宠物市场的火爆，克隆技术的应用，共同催生了宠物克隆行业。与此同时，这一行业所要面临审视的目光也越来越多： “一只克隆宠物的背后，是多个“代孕母体”的痛苦”； “有的母体会生出多只克隆宠物，但假如买家只想要一只的话，其他的怎么办” “克隆体即便安全诞生了，还是原来的它吗”； “宠物克隆，不过是富人为了填补自己内心空白的游戏罢了”；质疑的声音很多，但需求仍在。不能否认的是，克隆也的确帮助宠物主人找到了感情寄托。宠物主数量和消费能力的增长，以及他们对宠物的情感附加，高价格、高门槛的宠物克隆生意永远不会做不下去。如何面对死亡，原本是人类此生的必修课，但克隆技术的到来，改变了这一切，“复活”如果变成了一门生意。不论是感性地支持宠物克隆，还是理性地反对，我们逃不开的问题是：我们该如何面对一个生命的离开。对于这个问题，一千个人有一千个回答，但可以肯定的是，”复活“绝不是最佳答案。总结宠物克隆高价背后，是居高不下的研发、技术、人工等投入成本，这也注定了它难以走向大众。世界各国对于克隆动物仍没有明确的规定，商业化克隆宠物也就在几乎空白的监管环境中，恣意往前发展。这片充满争议的蓝海，无论接下来迎接的是浓雾还是朝阳，但站在投资的角度看，克隆宠物还不够成为趋势。

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紫光集团：美国“芯片霸权”下开启新征程

时隔一年，背负清华之光名号的紫光集团在经历破产重组后，迎来了新东家。说起紫光集团，诞生之初便自带光环。背靠清华，一度跃升为 “中国最大的芯片企业”。而如今，在破产重组后，面对波谲云诡的“芯片江湖”，它还能回到甚至超越巅峰时期吗？紫光集团的发家史 1988年，清华大学成立科技开发总公司，1993年更名为紫光集团。 2003年，清华大学成立了国有独资公司清华控股，紫光集团的股份全部划入清华控股。 2010年，紫光集团引入民营企业股东，股权结构变更为清华控股持51%股权，北京健坤持有49%股权，其中，北京健坤由紫光集团前董事长赵伟国实际控制。 2013年，赵伟国开始了一系列眼花缭乱的并购，不断扩张。同年，紫光集团斥资17.8亿美元收购了展讯通信， 2014年斥资9.1亿美元收购锐迪科， 4年后两家公司合并为紫光展锐。 2015年5月，紫光集团又斥资25亿美元从惠普手中接手了云计算企业新华三的51%股权； 2016年，与大基金等共同出资组建长江存储，持股51.04%； 2018年，紫光集团以超过170亿元收购法国芯片连接器厂商立联信…… 通过并购，紫光集团每年以60%的增速成长，一时风光无限。董事长赵伟国扬言要买下台积电、联发科这样的巨无霸。此时，紫光集团持股紫光国微、紫光展锐、紫光存储、长江存储等芯片企业，被称为“中国最大的芯片公司”。当然，回过头看，赵伟国这些年的并购毫无疑问是成功的。但机遇与风险并存，紫光集团赢了，但没完全赢。在一次次大手笔的收购背后，紫光集团的资产规模和负债规模已经是即将满溢的水杯，哪怕稍微晃一下，造成的损失，都可能是毁灭性的。 2019年末，紫光集团总资产为2977.62亿元，总负债为2187.47亿元，负债率达73.46%。紫光集团负债情况图片来源：公司财报时间来到2020年11月，紫光集团还是出现了债券违约。期间，它也曾尝试自救，先后出售紫光展锐13.39%、紫光股份5.68%的股权，但还是于事无补。 2021年7月份，债权人徽商银行以紫光集团不能清偿到期债务为由，向法院申请对紫光集团进行破产重整。半导体还玩得动吗？紫光集团持有多家企业的股权，其中包括紫光股份、紫光国微、学大教育、同方股份等上市公司。 2021年7月20日，紫光集团管理人发布公告称：引入的战略投资人须“整体接盘”紫光的芯片、云计算业务板块，保守估计未来十年内，每年需投入约500亿元。这么大的缺口，不禁让人好奇，究竟谁敢接盘。 7月11日，紫光集团宣布已完成公司股权及新任董事、监事、总经理的工商变更登记手续，智广芯现金出资549亿元，整体承接重整后紫光集团100%股权。至此，两家原股东清华控股有限公司及北京健坤投资集团有限公司全部退出。图片来源：紫光股份公告除了股权交割，紫光集团管理层也迎来大换血。新任董事长李滨，来自清华系，履历亮眼，曾先后任中芯国际高管、埃赋隆半导体董事长、安世半导体董事长。但放眼望去，半导体行业哀鸿遍野。 1976年~2020年全球半导体销售额情况图片来源：国海证券 “一边降价，一边缺货”的矛盾在消费电子领域和工业、车规、云服务器产品以及上游材料领域同时出现。尽管是一个高科技行业，但半导体行业始终有着非常强的周期性。在其50多年的发展历程中，平均每5年一个周期，每10年一个大低谷。那么此时正处于哪个周期呢？从各大机构的预测来看，虽然结果不尽相同，但都指向一个答案：半导体行业产能即将过剩。当然，市场在走下坡路，但不会进入谷底，只是把不具备竞争力的玩家淘汰出去而已。美国又来卡脖子了上周，美国参议院以64票对34票的结果，通过了已争论近两年的 520亿美元芯片法案。该芯片法案的核心内容包括： 1）美国拿出高达 520亿美金的政府补贴半导体公司，刺激企业在美国投资建造芯片制造，22-26年分别拨款240/70/63/61/68亿美金。 2）为期四年的 25%的税收减免鼓励企业在美建厂，估计减免值在240亿美元左右，如果企业在中国大陆投资半导体制造，将无法获得这一补贴。 3）如果企业一旦获得美国补助，在美国建立工厂， 10年内就不能扩大对中国先进制程芯片的投资，但成熟制程没有限制。对于全球半导体巨头们来说，在未来10年里，在美国与中国市场之间，可能不得不“二选一”。全球17家公司33个新增或扩产项目汇总图片来源：芯三板 “砍单”加剧，“缺芯”终结，芯片价格的暴跌，同时意味着行业周期的下行的开始。但当一个周期性行业处于下坡路时，往往就是加大投资、提升竞争力，在行业回暖后“吃掉”竞争对手的最佳机会。欧洲、日本、韩国也都纷纷为其芯片市场费劲了心思，动辄千亿、万亿的投资资金，砸下来也是毫不手软。美国半导体工业协会（SIA）曾预测，芯片法案的通过会为美国人每年创造平均18.5万个临时就业岗位。对于美国来说，芯片法案的“作用”，不止是振兴美国的半导体产业，它更是一个就业法案，一个为美国制造业、为美国制造的就业法案。总结乐观来看，半导体行业进入衰退周期并不是件坏事，反而会让半导体市场回归理性，估值更合理，促进行业的健康发展。接下来，除了面对美元霸权的问题，我们还要面对美国芯片霸权的问题。在这样激烈的战场上，新紫光会杀出一条路吗？

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默沙东，找到“摇钱树”了

《华尔街日报》称，默沙东正在准备在7 月 28 日季度报告发布时公开消息，预计以每股200美元以上，高达400 亿美元完成对Seagen的收购。 2020年5月，艾伯维630亿美元收购艾尔健；2021年12月，阿斯利康390亿美元收购生物科技公司美国亚力兄制药。除此之外，近三年来少有400亿美元以上的大型收购案例。 Seagen 的重点领域是ADC，默沙东如今正面临明星产品专利到期的问题，寻找下一棵摇钱树也在情理之中。为什么是Seagen？ Seagen成立于1998年，2020年10月前叫Seattle Genetics，总部位于西雅图。 Seagen长期致力于ADC类药物的研发，目前已有4款ADC新药获批上市（一款合作研发，其余3款均为自主研发），后续管线还有10多款ADC新药处于不同研发。上市自主研发的3款ADC分别为： BrentuximabVedotin（2011年上市，商品名Adcetris）； Enfortumab Vedotin（2019年上市，商品名Padcev ）； tisotumab vedotin （2021年上市，商品名Tivdak）。 Adcetris （维布妥昔单抗）是由抗体（抗CD30抗体）-接头（MC-VC-PABA）-小分子毒素（MMA）三个组成，用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤和CD30阳性的NHL（非霍奇金淋巴瘤）。早在2001年和2003年，Seattle Genetics（Seagen前身）就分别提交了该ADC药物相关的2个专利申请。 Padcev 是用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，使用靶向nectin-4的抗体，该药物在2019年12月获得FDA批准，且申请了专利。 TIVDAK? 是一种首创的（first-in-class）靶向组织因子（tissue factor，TF）的ADC药物，Seattle Genetics（Seagen前身）就该药物于2014年提交了专利申请，保护其整体结构性。总体来看，Seagen不仅在内部建立了严密的专利布局，在对外的专利纠纷上，也雷厉风行。今年4月，法院裁定第一三共和阿斯利康的 Enhertu 侵犯 Seagen 持有的 ADC 药物专利，判定第一三共向 Seagen 支付 4180 万美元。 2024 年专利到期时，凭借这一胜利，Seagen可就 Enhertu 在美国的销售寻求特许权使用费。一旦成功，便能短暂地为公司和默沙东增加一大笔收入。默沙东的生财之道 ADC药物近年来的发展势头愈演愈烈，大有迈入“黄金时代”的意思。默沙东在ADC领域的投资并不多，此刻跟随时代浪潮收购Seagen，毫无疑问是“蓄谋已久”的。自2014年上市后，K药（Keytruda）一直是默沙东的王牌产品。财报显示，2021年-2022年K药销量一路上涨，总应收分别为171.86和200亿美元，均占其总营收40%以上。对比来看，无论是辉瑞、罗氏，还是艾伯维等企业，虽然手上都有一个绝对的“王牌” (辉瑞新冠药物、罗氏“三驾马车”、艾伯维的阿达木单抗)，但都难以避免可能出现“青黄不接”的情况。循着K药的足迹，不难发现，它也是2009年默沙东以411亿美元收购先灵葆雅获得的。一路走来，默沙东正是以“收购”作为企业未来新的增长点。这当然行得通，并且也不失为一种取巧的办法，优秀的教练，从来不需要亲自上场，培养出好苗子才是真正值得骄傲的事。 2020年9月，默沙东与Seagen宣布联合开发LIV-1 ADC ladiratuzumab vedotin。但种种迹象显示，默沙东真正看重的是Seagen于2011年上市的 ADC药物Adcetris ，该药是全球获批的第二款ADC药物，同时还是霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆，潜力巨大。 “买买买”模式会越来越普遍今年上半年，国内外医药行业并购交易估值达到了617亿美元，交易量也超过了130笔。其中，光辉瑞就在今年上半年发起了4起收购，迄今为止金额较大的便是以总计约116亿美元收购Biohaven。百时美施贵宝紧随其后，以 41亿美元收购Turning Point Therapeutics；葛兰素史克以 33亿美元收购Affinivax； Biocon Biologics也以 33亿美元收购Viatris的生物类似药组合和相关的商业和运营能力…… 许多大型药企手握大量资金，在面临专利悬崖的情况下，这批制药巨头未来依然很有可能通过收购的方式，填补仿制药和生物类似药竞争造成的预期利润损失。图片来源：招商证券后疫情时代，部分受益于新冠疫苗（或口服药）的企业，未来很长一段时间内，都将不可避免地加快管线扩张。受此影响，近年下半年药企收购在数量和金额上预计都将持续增加。总结 ADC药物是继PD-1之后，下一个必争之地，随着赛道越来越拥挤，竞争也会愈发激烈。如果默沙东成功并购Seagen，将成为今年最大的生物医药并购案。居安思危的默沙东能否通过ADC药物缔造下一个K药传奇？ADC药物又是否会重蹈PD-1的覆辙？这些疑问，时间会给我们答案。默沙东和默克的渊源默克和默沙东两家公司的百科上，英文名字都是Merck，但是中文却大不相同。这里面，其实还有一个令人感慨的“血缘”故事。 1668年，一个叫默克（弗雷德里奇·杰考伯·默克）的人收购了位于德国达姆施塔特的天使药房，开启了他的创业之路。发展到1816年，默克的后代—— 海因里希·伊曼纽尔·默克接管了天使药房，但是拥有雄心壮志的他不满足于现状，于是开始着手将天使药房发展成一个全球化的公司。由于默克公司的全球业务开展的非常成功，所以在1891年，默克在美国纽约成立了分公司——Merck& Co. 后来，第一次世界大战发生了，默克公司作为一个跨国企业，不可避免地受到了战争的影响，进而丧失了很多海外子公司，其中包括Merck& Co.。 1917年，默克位于美国的子公司Merck& Co.因为战争被没收，所以从此默克与Merck& Co.被迫分家了。 1953年，默克与费城的Sharp&Dohme公司合并，这也是默沙东名字的由来。自此以后，默克集团作为默克品牌的创立者，拥有默克（Merck）名称和商标在除北美以外的全球范围内的使用权，在北美地区，默克使用“EMD”名称。 Merck & Co.仅在北美地区拥有“默克”名称的使用权，在北美以外地区必须使用“MSD”或“MSD Sharp & Dohme”、“Merck Sharp & Dohme”。默克和默沙东虽然是一脉相传，都是做医药行业起家，但是现在两家公司的主营业务却不太一样。默沙东公司主要致力于处方药、动物保健、治疗及控制，以及疫苗等广泛的医疗领域；默克公司主要致力于创新型制药、生命科学以及前沿功能材料技术。

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FDA用来“卡”中国药企申请的“三大理由”！

前言中国三家制药企业-- 信达生物、君实生物、百济神州的抗PD-1药物，从去年年底开始，陆陆续续向美国FDA递交了上市的申请。但是，FDA给到的反馈却始终是拒绝或者延期再审。FDA连续对三家中国的企业做出了相似的反馈，究竟是药品本身就存在着问题？还是FDA刻意“刁难”呢？抗PD-1的审批之路先来回顾一下中国三家制药企业的“被拒之路”。第一轮被拒，发生在信达生物身上，当时，FDA批评了礼来（Eli Lilly）和信达生物的Tyvyt（sintilimab），因为该试验使用了单一国家的关键试验，其中包括一种过时的比较疗法用于新诊断的非鳞状非小细胞肺癌。第二轮被拒，发生在君实生物身上， Coherus BioSciences和君实生物的Toripalimab在鼻咽癌方面得到了FDA的拒绝。不过在完成FDA要求的质量流程变更后，两家公司已经重新提交了该药物，FDA已将Toripalimab生物制剂许可申请（BLA）的目标判定日期定为 2022 年 12 月 23 日。 FDA早些时候表示，BLA重新提交的审查时间表为六个月，因为需要在中国进行现场检查（跟百济神州所面临的情况类似），这又牵扯到了新冠相关的旅行限制（COVID travel constraints）。如果获得批准，Toripalimab将成为美国第一个也是唯一一个用于鼻咽癌的免疫肿瘤学药物。而Coherus已经计划于2023年第一季度在美国发售Toripalimab，前提是需要在年底获得批准。第三轮被拒，则发生在百济神州身上，其实早在 2021 年 9 月，FDA就已经接受了作为不可切除或转移性食管鳞癌（ESCC）患者的二线（2L）治疗中Tislelizumab的BLA，并提供了处方药使用者费用法案（PDUFA）的目标日期为 2022 年 7 月 12 日。但是，由于新冠相关的旅行限制，FDA无法在中国进行必要的检查。因此，FDA推迟了对申请最终判定，直到检查完成。此前BLA提交的数据包括来自RATIONAL 302的结果（这是一项随机，开放标签，多区域III期试验，招募了来自欧洲，美国和亚洲的 512 名患者，以及来自七项临床试验的 1972 名接受Tislelizumab作为单一疗法的患者的安全性数据）。 RATIONALE 302 试验显示，与接受既往全身治疗的不可切除的局部晚期或转移性 ESCC 患者相比，死亡风险降低了 30%（HR=0.70，95% CI：0.57-0.85，p=0.0001），并将中位总生存期延长了 2.3 个月。研究结果于 2022 年 5 月发表在《临床肿瘤学杂志》上。替雷利珠单抗（Tislelizumab） Tislelizumab是一种人源化的IgG4抗PD-1单克隆抗体，专门设计用于最大限度地减少与巨噬细胞上Fc-γ（Fcγ）受体的结合，有助于帮助身体的免疫细胞检测和对抗肿瘤。在临床前研究中，与巨噬细胞上的Fcγ受体结合已被证明可以通过激活抗体依赖性巨噬细胞介导的T效应细胞的杀伤来损害PD-1抗体的抗肿瘤活性。全球Tislelizumab临床开发计划包括迄今为止在超过 35 个国家和地区注册的 9000 多名受试者。百济神州已经启动或完成了 20 多项可能注册的临床试验，包括 17 项III期试验。 Tislelizumab是百济神州免疫肿瘤生物学项目的第一种药物，正在作为单一疗法在国际上开发，并与其他疗法联合用于治疗各种实体瘤和血液学癌症。现阶段，大多数新诊断为转移性NSCLC的患者接受PD-1 / L1抑制剂联合化疗，而不是单药免疫治疗。因为即使是单一疗法，也需要满足一定的先决条件。例如，默克的Keytruda得要在肿瘤表达PD-L1生物标志物（PD-L1 biomarker）的患者中获得了单一疗法的批准，而罗氏的Tecentriq也有单一疗法的批准，但必须在高PD-L1（PD-L1-high）人群中。总结目前看来，百济神州的获批之路，不容乐观。虽然是延期，但是FDA给到的态度其实是比较强硬的。 FDA明确表示，提交的研究必须是全球性的，有适当数量的美国患者，并且使用的护理标准必须按照美国的护理标准来进行。而在FDA推迟了诺华和百济神州Tislelizumab在先前治疗的食管鳞状细胞癌（ESCC）的决定后不久。诺华上周二表示，在听取FDA的反馈后，决定放弃Tislelizumab在美国提交的非小细胞肺癌（NSCLC）单一疗法，将重点放在完成以前治疗过的食道癌的申请。而FDA拿 “适当数量的美国患者“ 、 ”按照美国的护理标准来进行” 、 “新冠相关的旅行限制” （多种因素存在，像是各国的防疫政策）这三大理由来“卡”中国制药企业已经不下三回了。

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被引用了2300多次的论文，竟涉嫌造假！

7月22日凌晨，Science发表了一篇历时6个月的调查报告，指称美国明尼苏达大学神经学家Sylvain Lesné发表的20多篇论文中可能存在学术不端行为。其中包括2006年在Nature发表的这篇开创性论文，曾被引用2300多次。开山之作竟是造假？ 2021年8月，美国范德堡大学的神经学家兼医生Matthew Schrag意识到，自己可能会陷入学术不端行为的漩涡。 Schrag此前已经因为公开批评FDA批准抗Aβ药物Aduhelm而声名狼藉。 “淀粉样蛋白假说”是阿尔茨海默病几大发病机制假说之一，该假说认为，脑组织中的Aβ斑块是导致这种毁灭性疾病的主要原因，这种疾病折磨着全球数千万人，许多研究热点多是基于这一假说来开发新的药物。 Schrag偶然发现了这篇2006年发表在Nature上的开创性论文，这是许多其他论文的根基，它似乎也包含了多张经过篡改的图像。他的发现，威胁到本世纪被引用最多的阿尔茨海默病研究之一和无数相关实验。如果Schrag的怀疑是正确的，那么Lesné的研究就是一个精心设计的海市蜃楼。关键致病物质，其实不存在 Nature近日添加编辑注释已开始调查该文所遭受的质疑 Nature这篇开创性论文的第一作者正是Lesné，通讯作者则是他的导师——著名神经科学家、明尼苏达大学教授Karen Ashe。 Ashe已经取得了一系列成就。她曾作为加州大学旧金山分校的住院医师，为诺贝尔奖得主Stanley Prusiner在朊病毒方面的开创性工作做出了贡献。 Ashe在个人网站上吹捧Aβ*56是“在阿尔茨海默病研究领域，在脑组织中发现的第一种被证明会导致记忆障碍的物质”。 Nature的一篇社论称，Aβ*56是阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”，在论文发表后不到2周，Ashe就获得了久负盛名的神经科学波坦金奖。 2020年，Lesné成为了明尼苏达大学神经科学研究生项目的领导者。在那篇具有里程碑意义的论文发表后的16年里，Lesné和Ashe分别或联合发表了许多关于这项研究的论文。然而，只有少数其他研究小组报告发现了Aβ*56。有趣的是，“淀粉样蛋白假说”的主要倡导者、哈佛大学的Dennis Selkoe至少引用了这篇Nature论文13次。但在2008年的两篇论文中，Selkoe提到他在人类体液或组织中也没有找到Aβ*56。一些反思粉状蛋白是AD治疗研究的主要方向之一，且让这个领域获得大量科研经费、也对制药业投入大量人力物力开发起到推波助澜的作用。结果现在，地基塌了。造假肯定是错误的行为，但是即使没有恶意造假，多数科研结果也并不完全可靠，我们也不应该毫无保留地接受Lesné那篇文章结论。站在巨人的肩膀上，似乎所有人都依赖其他人的工作、但所有人也都有义务参与纠错。而这，就是科学与玄学的主要区别。 https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease https://www.nature.com/articles/nature0453

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用抗生素来阻断癌症转移？

前言在研究和治疗癌症的过程中，“转移”是癌症最为让人感到棘手的一个点。而在癌细胞转移的过程中，是一个“动”的过程，这就意味着是需要耗能的。那么，这就跟细胞内的产能器官---线粒体，产生关联了。但是，目前关于“非正常”的线粒体（problematic mitochondrial）如何支持肿瘤侵入性扩散的确切机制尚不清楚。不过，近日有科研团队发现，通过某些抗生素可以抑制“非正常”的线粒体mRNA转化为蛋白质，进而减少了小鼠的癌症转移。会呼吸的痛此前，德国癌症研究中心（Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ）领导的一个国际科学家团队已经指出，线粒体RNA的某些修饰是癌症转移的罪魁祸首。当癌细胞侵入周围组织并向其他器官转移时，癌细胞有可能会面对氧气或营养物质短缺等不利条件。为了生存，癌细胞“学会”了利用线粒体调整其能量产生模式。代谢通量分析量化了感染 shRNA（shCtr、sh#1 和 sh#2；n?=?3 次注射）的 FaDu、VDH15 和 SCC25 细胞中线粒体和糖酵解 ATP 的产生。来源：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04898-5 DKFZ的团队发现，在线粒体tRNA中发现的一种特定的化学修饰过程，称为线粒体胞嘧啶-5 RNA甲基化（m5C）--驱动线粒体mRNA的翻译和转录。 tRNA的修饰确保了线粒体中蛋白质合成的准确和最佳速率。假如缺乏m5C，癌细胞会转向一种相对效率较低的能量产生机制，就是我们熟知的---糖酵解。 m5C RNA修饰需要一种名为NSUN3的酶。 mt-tRNAMet 中 m5C 缺失诱导的代谢转换。来源：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04898-5 消耗NSUN3导致线粒体tRNA中m5C的降低，从而导致线粒体活性的降低。在患有头颈部癌症的小鼠中，NSUN3缺陷癌细胞显示出向淋巴结和肺部的转移减少。通过对癌症基因组图谱的分析，还可以发现，在头颈部癌症患者中，较高水平的NSUN3与编码转移调节因子和对低氧水平的反应基因，呈现密切相关。研究小组发现，NSUN3水平也预测了疾病分期和诊断时淋巴结转移的存在。通过抗生素抑制线粒体活性由于线粒体和细菌蛋白质合成机制高度相似，科学家们提出某些抗生素可能会抑制线粒体活性，而不会影响人类细胞中其他关键蛋白质的产生。然而通过实验结果来看，并不是所有的抗生素都是有效果的。在实验小鼠中，用替加环素和多西环素治疗头颈部癌细胞，明显使淋巴结转移的数量从 80% 减少到 20%。相比之下，靶向细菌细胞壁的抗生素阿莫西林对线粒体翻译或癌症转移没有任何影响。 DKFZ领导的团队指出，某些抗生素已经被用作癌症治疗的辅助治疗，但它们的作用模式和对癌症治疗的影响目前看来，还有待进一步发现。目前通过一些研究结果来看，不同类别的抗生素可能对肿瘤产生不同的影响。总结一旦肿瘤转移，癌症变得难以治疗，转移是癌症死亡的主要原因。因此，寻找阻止癌细胞从原发性肿瘤传播的方法一直是一个重要的研究领域。抑制线粒体RNA修饰可能是阻止癌细胞扩散的一种比较新颖并且有前景的方法。 NSUN3也有可能在近几年成为一种非常有前途的药物靶点。

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花2分钟了解一下头孢

头孢其实跟青霉素非常的相近。1948 年，意大利科学家Giuseppe Brotzu首次从撒丁岛的下水道中分离出头孢菌素化合物。他注意到这些培养物产生的物质对伤寒沙门氏菌有效。头孢菌素核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）来源于头孢菌素C，被证明类似于青霉素核6-氨基青霉酸（6-APA），但它对临床使用不够有效。 7-ACA侧链的修饰导致了更为有效的抗生素制剂的开发，第一种药物头孢洛汀（头孢噻吩）由礼来（Eli Lilly）公司于 1964 年推出。常用的头孢菌素有 30 余种，根据其发明年代的顺序和抗菌性能总共可分为五代。头孢的迭代第一代：头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢硫脒、头孢噻吩第二代：头孢呋辛、头孢替安、头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯、头孢孟多第三代：头孢他啶、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢泊肟、头孢地尼、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢他美第四代：头孢吡肟、头孢匹罗第五代：头孢吡普、头孢洛林从市场份额看，二、三代头孢依然是主流，其中以三代头孢的市场份额为最，二代次之。初代头孢虽然对青霉素酶稳定，但对各种β-内酰胺酶稳定性远较第二、第三代差，对肾脏还有一定毒性。第四代头孢在抗革兰阳性菌和阴性菌方面都表现不错。对β-内酰胺酶稳定，无肾毒性，对抗铜绿假单胞菌、肠杆菌属的作用增强。但是半衰期长，体内分布广泛，头孢吡肟可能会引发癫痫发作（尤其是肾功能不全者未适当降低剂量）第五代头孢对革兰阳性菌包括 MRSA 耐药菌株具有良好的抗菌活性，同时对革兰阴性菌的抗菌活性也较好。单药治疗多种病原菌混合感染成为可能。（目前常用的抗MRSA的药物为万古霉素和利奈唑胺，缺点在于对革兰阴性菌的抗菌活性不强，常需要搭配其他药物联合治疗，而五代头孢的出现让单药治疗多种病原菌混合感染成为可能）头孢的作用机制要说头孢的作用机制，那跟青霉素简直就如出一辙。与细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白（PBP）结合，使细菌细胞壁合成过程的交叉连接不能形成，导致细菌细胞壁合成障碍，细菌溶菌死亡。为了防止细胞因吸水过多而膨胀炸裂，细菌在其细胞壁中合成一种名为肽聚糖(peptidoglycan)的物质，以此抵抗细菌体的自发吸水膨胀。头孢菌素即作用于肽聚糖的转化-合成过程中，阻止它的合成，进而导致细菌体失去抵抗渗透压的能力而胀破。头孢菌素破坏细菌细胞壁肽聚糖(peptidoglycan)的合成。肽聚糖对细菌，尤其是革兰氏阳性菌细胞壁的结构完整性起着重要的作用。合成肽聚糖最后的步骤中是由转肽酶（又称为青霉素结合蛋白）所催化。头孢此前最为流传的一句话就是“头孢配酒，说走就走” 主要是因为双硫仑样反应，头孢菌素类母核7-ACA的 3 位上如果存在与双硫仑分子结构类似的甲硫四氮唑活性基团，服药期间或5-7日内饮酒、服用含有乙醇的药物、食物以及乙醇均可导致乙醛在体内积蓄，引起双硫仑样反应。代表药物像是头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢曲松。但其实，部分头孢在化学结构中是没有甲硫四氮唑侧链和甲硫三嗪侧链的，像是头孢拉定、头孢氨苄、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢他美酯、头孢吡肟等，则不会引起双硫仑样反应。头孢的相关产业链头孢菌素基本结构均为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），具有β-内酰胺特征。头孢类抗生素又可分为以7-ADCA为母核和以7-ACA为母核的两大系列。前一系列为青霉素的深加工产品，其生产流程为青霉素工业盐――7-ADCA――半合成头孢菌素，主要产品有：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美脂等十几个品种；后一系列为头孢菌素的系列产品，其生产流程为头孢菌素Ｃ（锌盐或钠盐）――７-ACA――半合成头孢菌素，主要产品有头孢唑啉、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢噻肟、头孢呋辛脂、头孢地嗪等几十个品种。 7-ADCA与7-ACA均被列入国家急需发展的重点医药中间体之中。鲁抗医药是国内第一家形成头孢菌素C及7-ACA产业化生产能力的公司。现在生产头孢氨苄的企业有华北制药集团、山东新华制药集团、东北制药厂、哈尔滨制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂、江西景明制药集团；生产头孢拉定的企业有山东新华制药集团、上海第四制药厂；生产头孢羟氨苄的企业有山东新华制药集团、石家庄第一制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂。全世界头孢菌素市场仍由早先开发的几家公司所控制，奥地利的Biochemie和意大利的Antibioticos是目前头孢菌素的主要生产公司。而头孢的原料药价格也是随着迭代，在不断增高。一代头孢基本控制在 9-40 元/克，二代、三代基本控制在 48-330 元/克，四代、五代就要到 500-1000 元/克的价格了。由此可见，头孢的零售价基本可以照着原料药的价格以及药企的品牌溢价，来进行不同幅度的增加。

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中药注射剂闭眼挣钱的日子，过去了

步长制药，一个从曾经冲上千亿市值的 “最贵新股” ，如今只剩220亿市值的 “不涨制药” 。从大火一时到其明星产品谷红注射液退出医保目录，步长制药俨然已经到了一个十字路口。作为心血管中成药龙头，步长制药的核心产品接二连三被多地医保“退货”，可谓“元气大伤”。困境中求变，步长生物的探索公开资料显示，步长制药主要从事中成药的研发、生产和销售，拥有脑心通胶囊、稳心颗粒和丹红注射液三个知名品种。由于国家政策的调整，中药板块的一些细分领域，如中药饮片、中药注射剂等发展遇到一些瓶颈。频繁出台的医保政策，也开始向化药、创新药等方向倾斜，中成药陷入了一种尴尬的境地。早在2018年，步长制药就制定了“从销售型向科研型转换”、“从天然药物（中药）向全医药产业链转换”、“从本土化向全球化转换”三大转型战略。其10亿级大品种大多针对心脑血管领域，包括谷红注射液、复方脑肽节苷脂注射液，以及复方曲肽注射液。这三款产品2021年的营收分别为 21.12亿元、13.17亿元、10.49亿元营收。上述“三大金刚”被地方医保“退货”并非一时起意，对于步长制药来说，这几款产品在清除之列也并不意外。 2019年，国家开始构建全国统一的医保药品目录，并发文要求各省市在3年内，按照40%、40%、20%的原则对省级增补医保品种清除完毕，不得自行制定目录或用变通的方法增加目录内药品，也不得自行调整目录内药品的限定支付范围。 2021年，步长制药每股收益下降约30.72%，这与医保支付标准的下调造成业绩下滑关系密切。中药注射剂没时间了从成立之初到2016年11月上市登录资本市场，中药注射剂几乎是影响步长业绩的决定性因素，曾经一度达到最高95%的毛利率，是步长制药最赚钱的业务。一直以来，中药注射剂的安全性始终饱受争议。 2021年3月，国家药监局发布了一则关于注销226个药品的注册证书的公告。康恩贝子公司贵州拜特主动注销了主产品：年销售额超10亿的中药注射剂品种丹参川芎嗪注射液。 2021年全年，有近400个中药注射剂品种注销了药品注册证书。丹红注射液原是步长制药的主力产品之一，后因不良反应频发和政策层面的压力，2019丹红注射剂被列入31个省市的重点药品监控目录，2021年丹红注射液的销售量大幅萎缩。步长制药官网介绍图片来源：公司官网我们知道，中药注射液的制备过程和原理，与西药完全不同，西药多通过严格可控的化学反应制备而成，其剂量、浓度、纯度是完全可控的。反之，中药注射液原料来自于多种中药材，所含杂质众多，想要真正分离提纯其中的某一个成分并不容易。眼观当下，只有药监部门按西药注射液的标准严格审核批准上市这些中药注射剂，保证其临床试验设计的科学性、疗效和安全性，走出一条 “青蒿素式”的中药注射剂道路，才有可能改变现在的局面。昔日新贵，市值疯狂蒸发 2020年、2021年的净利润分别为18.61亿元、12.89亿元，同比分别下降4.37%、30.72%。步长制药盈利情况来源：东方财富随着明星产品的落寞，步长制药的整体营收也开始走起下坡路。当然，也并非只有坏消息。 2021年3月，步长上新了独家品种宣肺败毒颗粒，并且该药成功出海了加拿大与乌兹别克斯坦共和国，成为当地可售卖的抗疫药品，但公司财报中并未展示相关信息。谈起“步长制药”，一个避不开的话题，就是它的 “学术推广” 事件。 2020至2021年，步长制药市场、学术推广及咨询费分别为80.28亿元、79.56亿元，几乎与销售费用持平。同时期，宣称转型科研型企业的步长制药，研发费用分别仅为5.33 亿、4.09亿元。在医药圈内，几乎没有人不知道2013年7月的葛兰素史克中国行贿事件。中国裁判文书网显示，近年来至少有9份判决书显示步长制药在产品推广中确实存在 “带金销售” 的现象，至于真相如何，仍未可知。总结截至2021年，步长制药已有17项生物制品正在研发，部分项目进入临床Ⅱ期或Ⅲ期阶段。在转型之路上，步长制药还有很长的路要走。但是一旦走通了，走顺了，重回昔日辉煌也不是一件难事。在轰轰烈烈的转型背后，步长制药关键性的“转型代表作”何时诞生，能否诞生，是这生死棋局里最重要的一子。

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钠离子电池：不是备胎，而是”雪中碳“

我国八成锂资源依赖进口，当前，锂离子电池难以同时支撑起电动汽车和储能两大产业的发展。寻找替代或备选储能技术已经迫在眉睫，于是,不少企业和研究人员将目光转向钠离子电池。一旦钠离子电池被广泛应用，那么必然会改善我国电储能和锂矿资源紧缺的现状。钠离子电池研发有必要吗？如今，锂电池原材料“碳酸锂”的价格已创近年新高，近期虽有回调，但电池级碳酸锂价格仍维持在42万元/吨左右的高位，而钠离子电池正是可替代的首选。其次，我国碳酸锂储量并不算充足，且新能源体系中原材料供应过于单一，会对市场及行业的发展带来隐患。与锂离子电池相比，钠离子电池在成本、充放电倍率、低温性能、安全性方面均不落下风，甚至更具优势。钠离子电池工作原理图片来源：中科海钠官网作为锂离子电池的补充，钠离子电池当然也有它的缺点：在能量密度、供应链生产成本方面，它还不能与铁锂电池一较高下。中科海钠与浙江钠创（浙江医药持股40%）也在领先布局这一领域。 2021年底，中科海钠宣布将与三峡能源等合作，共同建设全球首条钠离子电池规模化量产线。我国钠离子电池产业的推进力度和速度远远快于其他国家。今年以来，钠离子电池市场化明显加快。 3月底，目前全国最大钠离子电池规划项目——山西新阳清洁能源项目投入试产； 4月，温州市与中建八局等单位签署合作，计划打造5条钠离子电池储能生产线产品； 5月，上海璞钠能源钠离子电池正极材料中试及电芯实验线项目签约落地。同时，钠离子电池吸引力华为、碧桂园等企业跨界布局，如今俨然已是资本市场的新宠。日前，钠离子电池企业中科海钠、众钠能源分别获得华为旗下哈勃投资和碧桂园投资；钠创新能源与中信证券签署协议，将共同推进钠离子电池核心材料及相关产品的商业化。我国的钠离子电池产业发展实际上始于2015年，新能源产业的快速发展，为钠离子电池的发展提供了充足的动力。海外各国，特别是欧美企业，都在积极布局钠离子电池领域。如Faradion（英国）、Tiamat（欧洲）、Altris AB（欧洲）、Natron Energy、Aquion Energy（美国）、日本的松下、三菱等。钠离子电池研发难点在哪？宁德时代在去年7月发布了第一代钠离子电池，次月取得了包括正极极片、负极极片、隔离膜及电解液在内的钠离子电池专利。紧跟其后的中科海钠、钠创新能源也不遑多让，相当惹眼。图片来源：宁德时代官网但钠离子电池的研发，还存在诸多困难。首先就是正极材料的选择：影响着电池能量密度、循环寿命等性能指标的决定性因素。不同于锂离子电池，目前已经确定了镍钴锰/镍钴铝三元结构，磷酸铁锂结构。钠离子电池的正极材料种类超过100种，但主流的三种材料为过渡金属氧化物、聚阴离子化合物和普鲁士蓝（白）类化合物。图片来源：中科海钠官网其中，过渡金属氧化物的比容量高，但在发生电化学反应时，稳定性较差。中科海钠和钠创新能源都采用了层状过渡金属氧化物的技术，研究人员表示：“从理论上讲层状过渡金属氧化物是最有发展前途的，其他的材料攻关难度更大，优势仅在于成本比较低而已。” 宁德时代的主要技术路径则是研发普鲁士白类化合物，虽然也具有较高的比能量，但其稳定性和循环性不佳，且在合成过程中会产生水，带来电池的安全隐患问题。图片来源：中信证券其次就是成本问题。现阶段，钠离子电池负极材料——硬碳主要依赖进口。随着各方布局落地，硬碳价降低，被寄予厚望的钠离子电池也就更有希望实现大规模应用。钠离子电池走向何方？钠离子电池规模量产没有明显瓶颈，但产业化发展需要一个过程，其预估成本可以比锂离子电池低30%—40%，在未来市场，一定程度上可以和锂离子电池形成互补格局。另外，钠离子电池相关企业正加速扩大产能，预计2023年—2025年钠离子产业链将趋于完善，成本优势也会逐渐显现出来。政策层面上，也在不断释放积极信号。工信部明确锂离子电池、钠离子电池等新型电池作为推动新能源产业发展的压舱石。《“十四五”可再生能源发展规划》提出，加强可再生能源前沿技术和核心技术装备攻关，钠离子电池也包含其中。储能市场多种技术路线并存，相较于抽水蓄能和压缩空气储能，电化学储能无需考虑地理条件，充放电效率高。这也为钠离子电池的发展埋下伏笔，但电化学储能对安全性的要求较高，因此钠离子电池最先可能用于电动自行车、路灯基站等场景。爱玛科技发布的钠离子电池，未来就将搭载在自己的电动两轮车上。长远来看，钠电池已具备量产技术，但大规模应用还需2-3年。总结钠离子电池逐步走向产业化，并在一定程度上缓解电池对锂资源的依赖，但在储能方面，钠电池仍有一段路要走。值得一提的是，钠的储量较为丰富且平均。因此即便在产业化后，出现钠资源高价争抢的可能性极低，有利于钠电池相关技术、产品性能的良性竞争。但从多元化角度来看，不但是钠电池，还有钾电池、铝电池都值得研发，不一味排斥新技术的发展，才会迎来真正的变革。钠电池上下游钠离子电池产业链结构与锂电类似，包括上游资源企业、中游电池材料及电芯企业。产业链部分环节变化如下：铝箔代替铜箔，钠盐代替锂盐，隔膜材料没有变化。由于钠离子的特性，正极、负极，包括电解质等均需要切换，产业链布局仍需完善。上游原材料企业主要包括：攀钢钒钛、河钢股份、建龙集团和华阳股份等；铝箔企业包括鼎盛新材、万顺新材、南山铝业和云铝股份等；氰化钠相关企业包括安庆曙光、河北诚信、重庆紫光等；二氧化锰相关企业包括湘潭电化、红星发展等。中游电池材料：沿袭锂电格局，传统锂电材料龙头具备先发优势。电池级碳酸酯相关公司包括石大胜华、海科新源、奥克股份等；电解液主盐企业包括天赐材料、多氟多、江苏国泰、永太科技等。

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新靶标的发现，能够将抗阿兹海默药物“拖出”瓶颈期吗？

前言阿兹海默症（AD）俗称早老性痴呆、老年痴呆，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病，最终会导致脑细胞逐渐衰弱（退化）和死亡。早期的症状可能从忘记最近发生的事情或对话开始。现阶段的抗AD药物主要还是暂时改善症状或者减缓疾病进展的速率。目前还没有治疗方法可以治愈AD或者改变脑中的疾病过程。但是随着一个个新型“靶点”的发现，或许会给诊断以及治疗带来更多意想不到的可能。大脑“中毒”了目前对于AD的病因其实还没有彻底搞清楚，但核心应该是大脑蛋白质的问题。部分蛋白质一旦无法正常发挥作用，就会扰乱脑细胞的正常工作，引发一系列的“中毒”事件。神经元受损之后，就会彼此失去联系，到了晚期，大脑就会明显萎缩，丧失功能。以下两个靶点为目前比较主流的研究方向：斑块：β-淀粉样蛋白是较大蛋白质的残留物。当这些残片积聚在一起时，似乎会对神经元产生毒性作用，并破坏细胞与细胞之间的通讯。这些残片积聚物会形成被称作淀粉样斑块的较大沉积，其中还包括其他细胞碎片。缠结：Tau 蛋白在神经元的内部支持和运输系统中发挥携带营养物质和其他必需物质的作用。在AD状态下，Tau 蛋白会改变形状，形成被称为“神经原纤维缠结”的结构。缠结会破坏运输系统，并对细胞产生毒性。新型靶点--ODC1 近日，有一个韩国的团队研究发现星形细胞“开启”的尿素循环在阿兹海默症（AD）中其实是具有双面性的，这项研究发表在CellPress杂志《Cell Metabolism》上。正常的星形胶质细胞显示非环状尿素代谢，而Aβ处理的星形胶质细胞显示“开启”了尿素循环。有意思的点在于，尿素在常规情况下，更多是作为衡量肝脏以及肾脏代谢的指标。但是韩国的这个研究团队直接将β淀粉样蛋白（Aβ）跟尿素产生关联。他们发现AD患者大脑中的星形胶质细胞“启动”了尿素循环，以清除有毒的淀粉样蛋白聚集物，并以尿素的形式将其清除。然而，尿素循环的启动造成了鸟氨酸的产生，鸟氨酸同样也是一种在细胞中积累并需要清理的代谢物。星形胶质细胞在鸟氨酸累积的情况下，产生鸟氨酸脱羧酶1 (ODC1)将鸟氨酸转化为腐胺。如此一来，直接增加神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的水平，以及毒副产物，像是过氧化氢和氨在大脑中的水平。多余的氨进一步反馈到尿素循环，并继续这个过程，导致越来越多的有毒副产物开始积累起来。看似“有益”的星形胶质细胞，则因为释放的大量GABA对神经元传递起到抑制作用，导致明显的记忆丧失现象。图片 ODC1在基因敲除前后的尿素循环对比图片来源：Astrocytic urea cycle detoxifies Aβ-derived ammonia while impairing memory in Alzheimer’s disease. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.05.011 但是，当星形细胞鸟氨酸脱羧酶-1（ODC1）的基因沉默之后。脑内的GABA停止了过度产生和大脑海马区的神经元抑制。 AD造模的实验小鼠在ODC1表达基因被敲除之后，几乎完全从AD相关的记忆损失中恢复过来，而且脑内的淀粉样蛋白（Aβ）斑块的数量显著减少。这表明尿素循环本身是可以有效地清除积累的淀粉样蛋白聚集物，同时在基因敲除或者沉默星形细胞鸟氨酸脱羧酶-1（ODC1）表达的情况下，还可以降低有害副产物如H2O2、GABA和氨的积累。因此ODC1可能会成为治疗AD的新靶点。总结 AD各个阶段的发病周期其实差别很大（几年至几十年不等），各个阶段的发展速度差异也很大。此前有统计发现，每年每 1000 位 65 至 74 岁的老年人中有 2 例新确诊AD; 每 1000 例 75 至 84 岁的老年人中有 11 例新确诊AD; 而每 1000 例 85 岁以上的老年人中有 37 例新确诊AD。目前的抗AD药物研发，不管是国内还是国外，其实都遇到了一定的“瓶颈”。这些瓶颈来自于方方面面，像是医生端在开药时的“陌生”和“顾虑”、医保端在审评时的“限制”，企业端在研发时的“造假”。（参考文章：现在得了“老年痴呆”，还有救吗？）但是，即使抗AD药物在使用端频频“受挫”，却丝毫不影响研发端对于AD通路的深挖以及新型靶标的探索。

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简介

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