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汇总：国内外最常用学术网站

1. sci-hub 大名鼎鼎的 sci-hub 是一个由俄罗斯牛人开发的可以下载任意文献杂志的工具，只要输入你想要下载的文献题目、DOI 等信息就可以获取到该文献的真实地址并在线浏览，当然更重要的是可以下载。 2. BASE 网址： http://www.base-search.net/ BASE 是德国比勒费尔德（Bielefeld) 大学图书馆开发的一个多学科的学术搜索引擎，提供对全球异构学术资源的集成检索服务。它整合了德国比勒费尔德大学图书馆的图书馆目录和大约 160 个开放资源（超过 200 万个文档）的数据。 3. Library Genesis Library Genesis 号称是帮助全人类知识无版权传播的计划。网站上论文很多，下载方便，还有很多外文书籍和中文书籍，几乎每天都在更新。这也是一个神奇网站，基本上所有的外文书籍和论文都可以搜到并下载，最近的学术论文也可以下载。 Library Genesis 和 Sci-Hub 可谓患难兄弟，之前都因为爱思唯尔惹上纠纷，而且从 Library Genesis 下载不了的还可以从网页直接链接到 Sci-Hub 下载。 4. Cnpiec LINK service 网址： http://cnplinker.cnpeak.com/ 一个方便快捷的查阅国外各类期刊文献的综合网络平台，cnpLINKer 即中国链接服务，目前主要提供约 3600 种外国期刊的目次和文摘的查询检索，电子全文链接及期刊国内馆藏分布查询功能。并时时与国外出版社保持数据内容的一致性和最新性。 5. PMC（PubMed Cenral) 网址： http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ PubMed Central (PMC) 是美国国立卫生研究院提供的一项服务，存档生物医学，生命科学科研文献，PMC 获得 NLM (National Library of Medicine) 的授权，收录存档生物 / 医学文献，免费是 PMC 的核心原则，随着技术的进步，目前文献的数字存储格式可能会淘汰，但 PMC 永久保存了这些内容。NLM 认为数字资料不是用来存储的，持续的应用才是物尽其用，因此免费是 PMC 的一个核心原则。但是免费并不代表没有版权，资料虽然存储在 PMC，作者和出版商才是版权的拥有者，所有使用 PMC 的用户必须遵守版权声明。 6. DOAJ 图源：网站截图网址： https://doaj.org/ DOAJ（Directory of Open Access Journal），由瑞典的隆德大学图书馆 Lund University Libraries 设立于 2003 年 5 月，DOAJ 的优势在于收录的期刊有着严格的质量控制，包括很多 SCI 收录的期刊。 DOAJ 收录的 OA 期刊数量非常多，属于目前最好的 OA 期刊目录网站。目前 DOAJ 除了查询 OA 期刊外，还可以查询部分期刊的文章内容。 7. Book 系列图源：网站截图 Book 系列网站书籍种类丰富，基本专业书籍都可找到免费下载。包括 Bookie、Bookzz、Bookfi 等，（Bookzz、Bookfi 在 Library Genesis 的导航栏有，但是现在貌似打不开了）。均可免费下载文献和书籍，文献下载适合前几年的，书籍就不用说了，超级多！其中 BookSC 网站（http://zh.booksc.org/）文献资料多。BookSC 网站截止到今天，已有 278 多万书籍以及 5242 多万文献可以免费下载，大多数是 pdf,djvu,eupb 格式。下载也很方便，直接搜论文或者文章题目即可，还可将选择地区并设置成中国。BookSC 网站体验很好，搜索后直接点下载就可以了，超级方便！ 8. arXiv 网址： arXiv.org e-Print archive arXiv 的亮点是网站上面的文章大多数都是会投稿到学术期刊的文章，投稿作者对文章多半都是保持严谨态度的，只有少部分是一直保持预印本的形式。目前 arXiv 文章类型主要分为七大类：物理、数学、非线性科学、计算机科学、定量生物学、定量金融学和统计。每个大类下面又分有若干子类，例如物理下面又具体分为：天体物理、凝聚态物理、广义相对论等。文章类型内容分类非常专业和全面。 9. 万方数据库图源：网站截图网址： http://www.wanfangdata.com.cn/index.html 万方数据库是由万方数据公司开发的，涵盖期刊、会议纪要、论文、学术成果、学术会议论文的大型网络数据库；也是和中国知网齐名的中国专业的学术数据库。整合数亿条全球优质学术资源，集成期刊、学位、会议、科技报告、专利、视频等十余种资源类型，覆盖各研究层次，感知用户学术背景，智慧搜索。致力于帮助用户精准发现、获取与沉淀学术精华。 10. 中国科技论文在线网址： http://www.paper.edu.cn/ 科学论文专业网站，如果你是理工类的研究生，这个网站绝对是需要翻阅的。尤其是其中的科技期刊分类，有各个期刊和大学学报的联系方式，以及每期的论文下载，最重要的是全面。 11. 专利全文下载图源：网站截图网址： http://www.drugfuture.com/cnpat/cn_patent.asp 提供下载号，就能下载你需要的专利。 12. Engineering & Science1937-1988 图源：网站截图网址： http://calteches.library.caltech.edu/ Engineering & Science is a quarterly magazine, founded in 1937. Produced by the Caltech Office of Public Relations, its goal is to present to a scientifically literate audience a lively picture of the intellectual life and research activities at Caltech and to promote interest in science and scientific issues 13. Find Articles @ BNET 网址： http://findarticles.com/ Find Articles 是 BNET 网站下属的信息检索平台，包括 3000 余种出版物（期刊、网站等），在列表中对免费出版物进行了标识，检索方便 14. ABC Chemistry 化学免费全文期刊图源：网站截图网址： http://www.abc.chemistry.bsu.by/current/fulltext.htm ABC Chemistry 是化学方面的免费全文网上期刊数据库，由白俄罗斯国立大学化学系的一位教授建立的，分为永久期刊和临时期刊两大类。 15. OA 图书馆图源：网站截图 OA 图书馆是 Open Access 图书馆的简称。OA 图书馆致力于让中国人可以免费获得高质量的文献，最早提供了很多的 Open Access 数据库和资源，但是由于 OA 的数据库资源比较分散并且数据库存储格式不统一，利用起来的非常不方便。在此基础上，他们利用 google 的搜索技术建立了 OA 内容的搜索，可以很方便搜索近 6000 多种期刊资料和 5000 多个 Open Access 的数据库资源。现在有 420 万篇了，后续发展很快。 16. PublicLibrary of Science 网址： https://www.plos.org/ 科学公共图书馆原是一家由众多诺贝尔奖得主和慈善机构支持的非赢利性学术组织，旨在推广世界各地的科学和医学领域的最新研究成果。 PLoS 出版了多种生命科学与医学领域的开放获取期刊，可以免费获取全文，比较具有影响力。Plos 系列的期刊目前都已被 SCI 收录。虽然期刊数量不多，但是文章总体数量相当庞大。 17. Socolar 图源：网站截图网址： http://www.socolar.com/ Socolar 是一个旨在为用户提供 OA 资源检索和全文链接服务的公共服务平台，为非赢利性项目。用户在使用 Socolar 时，可以不用注册。收录了来自世界各地、各种语种的重要 OA 资源，并优先收录经过学术质量控制的期刊（比如同行评审期刊）。 18. 虫部落图源：网站截图网址： http://www.chongbuluo.com/ 虫部落一个致力于搜索的社区，它集合了谷歌搜索、百度一下、必应搜索、精准搜索、维基百科等众多的搜索于一身，它集合了大量的国内外资源。虫部落是一个纯粹的搜索经验、技术交流和分享平台，同时为虫友提供众多方便好用的搜索引擎。为您聚合 Google, 百度，必应等国内外综合搜索和学术，资源，专业领域知识等垂直搜索。精准搜索，便捷交互！与其说是一个搜索网站，不如说是一个大型收藏夹更为贴切一点。里面的搜索引擎琳琅满目到无从下手，不管你要中文，外文，硕博论文。在这里你都可以得到答案。 19. 本地 Pubmed 图源：网站截图网址： http://www.yuntsg.com 可在百度中搜索本地 Pubmed ，或直接进入网址。本系统是华中科技大学同济医学院与济南泉方科技有限公司合作开发，本系统是在美国 PubMed 的基础上，参考 CiteScore 期刊评价系统、泉方学术搜索、德国的 GoPubMed 等整合开发的检索平台。需先行注册，注册很简单，只需按照要求填写，注册完成后能够试用3个月时间，如需继续使用得注册其他账号。然后点击上图中本地 Pubmed 检索系统进入查询页面。 20. Scientific Research Publishing 图源：网站截图网址： http://www.scirp.org/ ScientificResearch Publishing（科研出版社，简称 SRP) 是一家国际综合性开源学术期刊出版机构。目前已有国际开源英文期刊近三百本，所有期刊都是开源的（OpenAccess，或称开放存取，简称 OA），可免费下载所有期刊全文，所有期刊均回溯至创刊。多数期刊已被 CAS，EBSCO，CAB Abstracts，ProQuest，IndexCopernicus，Library of Congress，Gale，CSP 等数据库全文或摘要收录。 21. NIMS 日本国立材料研究旗下有 NIMS NOW International，NIMS 所属的每月通讯，2003 年 7 月成立。每月覆盖范围包括国立材料研究所的最新研究活动，管理政策，在国际合作方面取得的进展，世界著名学者的访问、优秀的研究人员和工作人员，以及其他信息，报告当前的科研进展以及材料科学的重要趋势。 NIMS 在以下领域已经被公认为全球的领导者，包括：高温高压技术合成单晶金刚石和氮化硼；N 型掺杂金刚石薄膜；光电应用，如深紫外激光和发光二极管；氮化硼纳米管的生长与表征；超导和有机材料；功能陶瓷，如超塑性陶瓷等；纳米颗粒催化作用；电子束诱导沉积 —— 一种利用离子束和电子显微镜合成纳米结构和器件的技术；此外，NIMS 已经在一些全新的器件和技术领域开始开拓：原子开关 —— 一种控制原子运动的纳米级半导体器件；基于单壁碳纳米管的全世界最小温度计；巨电致伸缩效应；暖喷涂 —— 一种高效的在金属，聚合物和玻璃上进行涂覆的新技术。不仅如此， NIMS 还具有在线材料数据库： http://mits.nims.go.jp/index_en.html。绝对是查询材料参数的好去处。 22. HighWire Press 数据库图源：网站截图网址： http://highwire.stanford.edu/lists/allsites.dtl HighWire Press 是全球最大的提供免费全文的学术文献出版商；于 1995 年由美国斯坦福大学图书馆创立。最初仅出版著名的周刊 “Journal of Biological Chemistry”，现提供 1300 余种期刊，涵盖生物科学、人文、医学、物理科学、社会科学等大类。标为 free 的可免费访问全文。 23. Nature 网址： http://www.nature.com/nature/index.html 在 2014 年 12 月时，《自然》（Nature）也宣布了开放所有研究论文，包括旗下 48 个杂志，可惜不能免费复制、打印或下载。 24. 中国学术会议在线图源：网站截图网址： http://www.meeting.edu.cn/meeting/indexS.jsp 适用于投稿学术会议，为用户提供学术会议信息预报，会议分类搜素，会议在线报名，会议论文征集，会议资料发布，会议视频点播，会议同步直播等服务。 25. 科学网科学网是由中国科学院，中国工程院和国家自然科学基金委员会主管，科学时报社主办的综合性科学网站。主要提供快捷权威的科学新闻报道，丰富实用的科学信息服务以及交流互动的网络平台，目标是建成最具影响力的华人科学社区，查询国际会议也很方便。 26. ResearchGATE 科学社交网站网址： http://www.researchgate.net ResearchGATE 是全球最大的科学社交网络服务网站。于 2008 年 5 月上线，至今已经有 300,000 多来自 196 不同国家的科学家加入此共同体。 ResearchGATE 针对科学家以及研究人员提供对科研做有利的线上服务。全球的研究人员可免费注册该网站而和各种领域的同事分享研究结果或讨论专业问题。除了个人中心、科学博客等功能以外。ResearchGATE 提供的应用程序随时随地毫无时空的可以分享文件，资料等。在 2009 年 ResearchGATE 踏出了开放存取的第一步。藉由本站的开放存取自存档功能科研人员可以上载自己写作的论文以便分享研究结果。由此本网站将免费提供论文参考。搜索文件可以直接使用该站的搜寻引擎而不侵犯出版社的版权。该站点提供的索引包括各种刊物总共有三千五百万多个登记。资料库又含有六万多篇直接可以使用的论文。特别设计的浏览特点成员抓取所有重要的对外资讯库内容，包括 Pubmed, Citeseer, Arxiv, Nasa Library 等。 27. 台大學術期刊資料庫网址： http://ejournal.press.ntu.edu.tw/ 「台大学术期刊数据库」收录台大各学术研究单位出版之中外学术期刊论文篇目与全文，审查过程严谨、内容丰富详实、撰写格式一致，具相当程度之学术水平，为查询台湾一流学府之学术研究发展、辅助教学研究之最佳数据库。数据库内容采实时更新方式，收录自民国 91 年 (公元 2002 年) 1 月起出刊之台大各中外学术期刊、论文书目资料，以及自民国 92 年 (公元 2003 年) 1 月起出刊之期刊电子全文档案，并且现正逐批回溯建档中。 28. EBOOKEE 网址： https://ebookee.org/ 该站书籍种类丰富，基本专业书籍都可找到。这一系列网站唯一不好的地方就是网络硬盘存储，下载麻烦，有广告。部分网络硬盘在国内可能被墙，需要挂代理，不过淘宝上有代下国外网盘的服务。 29. SciELO 科技在线电子图书馆网址： http://www.scielo.org/ 1998 年，巴西开通了第一个 “科技在线电子图书馆（SciELO）”，随后扩展到阿根廷、智利、西班牙、古巴、哥伦比亚、葡萄牙、委内瑞拉七国。目前已提供 613 种专业期刊、20 万篇论文全文供读者免费阅览。 30. NSTL 开放学术资源系统网网址： http://oar.nstl.gov.cn/ 开放获取期刊集成检索系统是集期刊浏览、期刊检索两种功能为一体的开放式的期刊集成揭示与检索系统。系统提供刊名字顺浏览、学科分类浏览两种浏览方式，且浏览过程中可通过期刊的一般信息与详细信息切换提示，进一步了解某个期刊的全部信息，其中包括刊名、ISSN、主题、学科分类、期刊内容揭示层次等 15 种相关信息。同时用户可对刊名、ISSN、主题、出版者及全部字段进行期刊检索。

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石家庄和卖断货的莲花清瘟

最近几天，石家庄打响了“取消全员核酸”第一枪，随后成了焦点中的焦点。恰逢全国42座重点城市三季报陆续出炉（不含未公布数据的乌鲁木齐、拉萨，下同），石家庄以7.1%的GDP增速位列第一。曾经的“小透明”，如今成为“大明星”。医药产业带飞经济医药产业是石家庄的经济支柱，其中不乏最广为人知的华北制药，也曾是最有名的 “亚洲最大的抗生素厂”。 1949年之时，青霉素售价堪比黄金：1支仅重0.12克的青霉素，价格却比同等重量的黄金还要贵6倍。直到1951年，国内生产的青霉素仍远不能满足全国需求，于是国家投资超过7000万元，齐赴石家庄建设华北制药。 1958年，华北制药第一批青霉素正式下线之后，彻底结束了中国青霉素依赖进口的历史，售价也降低至几毛钱一支。华北制药因此被誉为“共和国的医药长子”、“抗生素发祥地”。作为中国抗生素行业的“黄埔军校”，华北制药培养了大量的制药技术人才，使石家庄在全国制药行业占有绝对的龙头地位。此后，石家庄先后诞生了石药集团、神威药业以及以岭药业三家医药巨头，成为远近闻名的“药都”。到2000年，石家庄医药产业实现产值仅次于上海，位列各省会城市之首，实现利税则居全国第一。 2002年石家庄医药产业进入最后的辉煌，产值127亿元，销售收入154亿元，均居全国大中城市之首。 2005年之后，石家庄医药产业慢慢走向衰落。莲花清瘟的“升级之路” 在石家庄登上热搜的同时，当地莲花清瘟胶囊胶囊被抢售一空的消息也引来众多关注。连花清瘟系列产品目前有石家庄以岭药业、北京以岭药业两个厂家生产。米内网数据显示，2019年连花清瘟在实体药店的销售规模为6.9亿元，而2020年其销售额实现翻倍，大涨至17.66亿元，涨幅达到155.14%。 2021年销售额有所回落，但仍有12.11亿元的销售规模。预计2022年连花清瘟在实体药店的销售规模大涨25.41%，销售额达15.19亿元。 2004年5月9日，莲花清瘟作为针对流行性感冒的创新专利中药获批上市。非典时期，由于非典来去匆匆，连花清瘟并没有派上很大用场，但之后每一次流感爆发，都有连花清瘟的影子。 2009年的甲流爆发，连花清瘟卖了5亿，相比于2008年销售额翻了5倍。一路走来，直到新冠疫情的到来，莲花清瘟仿佛如有神助，一路“打怪升级”。突然宽松的防疫政策或是莲花清瘟遭哄抢的原因之一；另一方面，疫情出现以来连花清瘟作为国家推荐的新冠治疗药物，群众对其信任度较高。在Biotech经历了一轮又一轮寒冬之后，有的关厂，有的倒闭，而连花清瘟却卖断货。总结中药西药的争议多年来从未中断过，莲花清瘟胶囊从默默无名的中成药，到成为如今家喻户晓的“必备药”，比故事更有戏剧性。但可以肯定，新冠疫情让莲花清瘟胶囊都不得不走到了十字路口，下一步，不是天堂就是地狱。石家庄的疫情最终会走向何方，必定也会影响着中国疫情防控的后续方向。

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花2分钟了解一下他汀类药物

前言随着人们生活水平的提高，高血脂已经成为越来越普遍，并且长期高血脂可能引发急性胰腺炎、肝功能受损、动脉粥样硬化、高血压等疾病。那么，有什么办法可以解决高血脂呢？答案是——他汀类调脂药。 20世纪70年代，日本学者远藤章在桔青霉里发现美伐他汀。临床试验结果表明，这种化合物可以显著降低血液中胆固醇的浓度。美伐他汀结构式图片来源：盖德化工网后因种种原因，美伐他汀分子的开发被终止。几年后，日本和美国的科学家在土曲霉菌中提纯到洛伐他汀。 1987年，洛伐他汀获美国FDA批准上市，成为第一个用于调节血脂的药物，解决了对抗低密度脂蛋白胆固醇的世纪难题。后来辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等各类他汀药物相继被研发上市。他汀类药物（阿托伐他汀）他汀类药物共有三代。第一代药物是在天然真菌培养液中提取后，再由化学合成制成的；第二、三代（匹伐他汀）是全化学合成的，按照上市时间可分为：第一代：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀第二代：氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀第三代：匹伐他汀综合这7种他汀类药物调节血脂的作用强度，按由强至弱排序为：匹伐他汀＞瑞舒伐他汀＞阿托伐他汀＞辛伐他汀＞洛伐他汀＞普伐他汀＞氟伐他汀。它们都是通过抑制胆固醇合成达到降血脂的目的，但又有各自不同的特性，如有不同的取代基、调脂效价、水脂溶性、肌毒性和基因组学等。其中，仅有瑞舒伐他汀和阿托伐他汀具有稳定和缩小（逆转）动脉粥样硬化斑块的循证医学证据。 1985年，Bruce Roth首次合成了阿托伐他汀钙，随后被辉瑞公司收购，并将商品命名为立普妥。阿托伐他汀结构式图片来源：盖德化工网阿托伐他汀最初只用于降血脂，但随后人们发现，除了降脂功能外，阿托伐他汀还起到抑制血管平滑肌的增殖、迁移及促进其凋亡的作用，从而改善心功能、血管内皮功能及凝血功能。临床上，阿托伐他汀还可以用来预防冠心病和心衰等多种疾病，作用广泛。他汀类药物的相关产业第三代他汀类药物上市后，以其优异的临床表现成为最受追捧的”降血脂王者“。辉瑞的阿托伐他汀品牌药物“立普妥”，曾连续8年销售均超过百亿美元，累计销售额超过千亿美元，是医药史上首个突破千亿美元大关的重磅药物，市场份额一度高达90%。在国内医院市场降血脂化药产品中，阿托伐他汀钙片以51.82%的市场份额领军，瑞舒伐他汀钙片剂紧随其后，占据24.64%，阿托伐他汀钙胶囊以5.37%的市场份额位居第三。阿托伐他汀两种剂型产品合计市场份额超一半，占据着降血脂化药市场的“半壁江山”。一直以来，他汀类药物都是全球原料药厂商和仿制药厂商觊觎的对象。随着辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等原研药的专利陆续到期，国内外仿制药制剂厂商竞相仿制，原料药厂商也掀起了相关原料药和中间体的仿制和生产高潮，国内的海正药业、江北药业等企业顺势而起，业绩获得大幅增长。我国出口的他汀类中间体以阿托伐他汀中间体为主，占据我国他汀类中间体出口总额的77%，其中，印度、以色列和墨西哥为主要出口市场。

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钠电池火一半，镁电池就来抢风头了

钠离子电池算不上一个新概念，其实，在锂离子电池刚开始商用化的同时期，科研界就相当看好钠电池了（此前我们就对其作了初步探讨，参考钠离子电池：不是备胎，而是”雪中碳“ )。但由于能量密度上的优势，锂离子电池率先脱颖而出，并被大多数厂家接受。对于镁电池来说，钠电池是名副其实的”前辈“。重庆大学镁电池团队开发的部分产品和技术为什么研发镁电池正如我们期待的那样， “从多元化角度来看，不但是钠电池，还有钾电池、铝电池都值得研发，不一味排斥新技术的发展，才会迎来真正的变革”。 “后锂电池”时代，相对于如今的“人气小鲜肉”钠电池，镁电池极有可能后来居上，先一步完成产业化。近日，重庆大学国家镁合金材料工程技术研究中心联合广东国研、广东省科学院等单位合作完成的 “镁离子电池”项目荣获2022年国际 “镁未来技术奖”。潘教授及其团队图片来源：重庆大学官网中国工程院院士、国家镁合金材料工程技术研究中心主任、重庆大学教授潘复生说：“镁电池具有高效、安全、资源丰富等特点，一旦技术突破，将成为电池工业的颠覆性革命，市场可达万亿元以上。” 镁是所有固态储氢材料中，储氢密度最高的金属材料，可达气态氢密度的1000倍，液态氢的1.5倍，同时由于镁储氢是常温常压，所以安全性远高于高压气态和液态储氢。镁电池体积理论能量密度和锂电池相当，化学性质稳定，其熔点高达651摄氏度，镁电池相对安全，与此同时我国镁资源丰富，占到全球的70%，而镁成本只有锂的1/25—1/50。在环保方面上，2015年之后镁在冶炼、制造、应用及回收过程中，污染排放都小于铝合金。相比于锂，镁基储能材料具有资源储量丰富、成本低和安全性能高的优势，是极具潜力的新一代储能材料。镁电池的研究到哪步了无论任何电池，都不开正极、负极和电解液。镁电池想要从实验室走向实际生产应用，也必须从这些地方入手。图片来源：镁电池的工作示意图重庆大学材料科学与工程学院团队经过常年的研究，成功研发出了比容量高达到1200毫安时/克(mAh/g)的高容量复合硫材料，比容量能够达到250mAh/g的高倍率多孔硫化铜纳米球，以及能够实现3伏(V)电压，循环寿命达1万次的长寿命高电压锰基普鲁士蓝材料。这些材料均具备担当镁离子电池正极重任的实力,此外，团队在电池的负极以及电解液上也收获了可观的成果。他们研究了十几种镁合金负极，这种材料具有不易钝化、比容量大于500mAh/g等优势；人工界面层保护金属镁负极，过电势仅50毫伏。与此同时，2020年他们研发了一种全新的低成本全无机盐型电解液MLCH，这种电解液具有高电导率和稳定性；另外还研发了具有高电压、低成本特点的非亲核硼基电解液。借助这些正极、负极以及电解液的成果，团队成功开发出安时级镁软包电池。更重要的是，这些成果能够作为镁电池开发的基础，帮助镁电池从实验室成果转向商品化发展。实际上这也并非“未来式”，重庆大学相关研发团队已经开始和企业进行镁电池相关产品的合作，预计在不久之后，我们就可以在电瓶车、路灯、旅游车等设备上，看到这类电池的身影。锂电池才是主旋律如今，正是新能源汽车蓬勃发展的时代，而锂电池正是新能源汽车的“心脏”。从1992年索尼成功开发锂电池至今，不过短短三十年，锂能源就出现了“供不应求”的局面。全球头部的几家锂业公司都有大量的锂资源储备，但由于开采成本高及售价低、地缘政治等因素，很多锂矿未被开发或处于停产状态。市场上的锂资源的价格居高不下，一旦其价格超过大多数企业的承受范围时，必然会出现“接棒者”。自2000年问世以来，镁电池一直被认为有极大的潜力超越锂离子电池，价格低，体积容量高。不过镁电池只是新型储能科技中的一部分，实际上这个产业的发展还要复杂，而锂电池作为一项成熟的技术也不可能轻易被淘汰。不论是镁电池、钠电池、或者是还未“走红”的钒电池，它们都才刚刚走上商业化进程，在生产技术和产业化等方面都不及锂电池成熟。总结在新能源车领域，镁合金的应用规模持续扩大。首创证券研报数据显示，汽车轻量化是行业大势所趋，同时新能源车对于续航里程及安全性的需求对轻量化更为迫切，近几年我国汽车单车用镁量已从2015 年的1.5 公斤提升至近5公斤。但正如钠离子电池一样，在原材料供应紧张和新技术缺失的背景下，镁离子电池能够让市场维持多久的热情，挤占锂电池的地位，其实并不容易。

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重组胶原蛋白第一股，比茅台更能赚！

2022年11月4日，巨子生物在港交所敲钟，成为我国第一家上市的医用辅料厂商。上市首日，股票一度涨超25%。传统的“医美”，大多与整容、手术联系在一起，近几年“轻医美”的概念横空出世并掀起热潮，除了我们所熟知的新氧、悦美等轻医美机构，腾讯、阿里健康、美团、京东等互联网巨头也纷纷进入赛道。《2021医美行业白皮书》的数据显示，2021年国内医美市场的规模约为2274亿元，预计2025年国内医美市场的规模将超过3500亿元。重组胶原蛋白的时代招股书披露，巨子生物从2019年起连续三年一直是中国最大的胶原蛋白专业皮肤护理产品公司。旗下有两大旗舰品牌可复美和可丽金。可复美在巨子生物的整体收入中占比在2021年超过57%，成为巨子生物旗下最大的摇钱树。 2019-2021年，可复美的收入连续攀升，分别为2.90亿、4.21亿以及8.98亿。胶原蛋白包括重组胶原蛋白和动物源性胶原蛋白，重组胶原蛋白为人工基因合成，动物源性胶原蛋白提取自动物组织。其中，可复美是类人胶原蛋白面膜品牌，可丽金是类人胶原蛋白喷雾品牌。相较于同样声名在外的“玻尿酸”，胶原蛋白的优势在于： -效果不同：胶原蛋白填充主要能够起到支撑的作用，通常注射胶原蛋白会刺激真皮层的细胞，从而产生新的胶原蛋白，具有一定的修复和再生功效，；玻尿酸主要能够起到补充皮肤水分以及改善皱纹等效果。 -维持的时间不同：玻尿酸的注射通常维持的时间大概在6-8个月左右；而胶原蛋白维持的效果，时间会久一些，大概在12-18个月以上。也就是说，重组胶原蛋白的优势在于水溶性更佳、无细胞毒性，并且可以进一步加工，优化等优势。巨子生物的资本游戏得益于基因工程技术的突破，2000年，巨子生物的创始人范代娣教授带领团队率先攻克了重组胶原蛋白的高效提取方法，成功将国外学者在实验室都只能做到的1%表达量（表达量的高低会影响最终的生产效率）提升到了29.4%。由此，巨子生物也因此成为了中国重组胶原蛋白研究和应用领域的代表性企业之一。但巨子生物最值得说道的，还是那一往无前的 “火箭式营销” 。上市募集的5.49亿港元中，约11%用于研发投资，约28%用于扩大产能，约46%预计将用于营销。【营销】对于巨子生物来说，重要性可见一斑。 2019年，巨子生物与薇娅达成合作，2022年巨子生物完成了高达73.3亿人民币的融资，吸引了高瓴、中金资本等资本的认可，薇娅所在的谦寻资本也在股东之列。另一个人，也是巨子生物销量的关键：创始人范代娣教授的丈夫严建亚。他一手建立的创客村尽管目前陷入“传销”风波，但此前一直是巨子生物的最大客户，2019-2021年分别为巨子生物贡献了4.99亿元、5.87亿元、4.54亿元。截至2022年5月31日，巨子生物持有的现金及现金等价物只有9.22亿元，相比较2021年底的71.03亿元，减少了共计61.38亿元。创始人不断套现，投入研发的比例近三年最高也不过只是公司总收入的比重的1.6%。这样的背景下，巨子生物的”可持续性发展“极有可能成为一个停留在口头的标语。总结可复美5片装类人胶原蛋白面膜在电商平台上的售价为198元，每片接近40元，而面膜本身的成本价可能仅4到5元，净利率比茅台还高。 2021年巨子生物净利率53.3%，高于同期贵州茅台的的 52.47%。但对于巨子生物来说，重营销，轻研发，无异于是在杀鸡取卵，尽管利润肉眼可见地在增长，但产品才是一切之根基。

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抗生素还能这么用？！

2022年10月11日，健康元提交的妥布霉素吸入溶液获批上市，这也是中国首个治疗支气管扩张的吸入用抗生素。多年以来，国内的吸入制剂市场90%以上都被阿斯利康（AZ）、葛兰素史克（GSK）、勃林格殷格翰（BI）三大跨国药占据。本土药企能与其竞争的凤毛麟角，妥布霉素吸入溶液的上市，可能是打破这一局面的开始。可吸入的抗生素妥布霉素属于2.4类新药，是氨基糖苷类抗生素，临床上主要有注射剂或滴眼液剂型。相比于普通抗生素，其最大的特点就是通过改变给药途径，通过静脉改吸入，提高肺部有效药物浓度的同时避免全身毒性，显著降低耐药风险，利于长期维持治疗。此次批准主要基于一项验证性III期临床试验，这也是国内首个针对支气管扩张症的随机、双盲、全国多中心、大样本量的临床研究。该临床试验在钟南山院士的主持下，全球自主首创了双临床疗效研究终点：细菌负荷改变和支扩症患者生活质量评分，并取得了全球首次双阳性的显著疗效性结论，且安全性良好。健康元的发家史可能你并不熟悉健康元，但你一定听过 “太太口服液”，这也是健康元的第一桶金。 1993年太太口服液实现量产，并迅速获得市场的追捧，第一天广州百货单个专柜就卖出30万货。随后便有了轰炸式的广告，1995年，健康元仅在央视的广告费就花了1000，并且请了著名女星毛阿敏作为产品代言人，太太口服液当年的营收突破了1.6亿元。要知道，那还是1995年。不过，提起健康元，必定离不开丽珠集团，目前健康元的市值大部分靠丽珠撑起来的，其利润的三分之二都是来自于丽珠。产品大卖的健康元并没有止步不前，而是开创了新的增长点。 2001年，太太药业登陆沪交所上市，募集资金开始进军药品行业，第二年成功收购丽珠集团（健康元有丽珠44.81%股权）。同年6月，健康元在上交所上市，业务涉及化学制剂、原料药、检测试剂、单抗、保健品等多个领域的500多个品种，是一家集医药、健康品研发、生产、销售、服务为一体的综合性集团公司。 2018年末，公司资产总额达人民币249.86亿元，并入选“2018年度中国化药企业TOP100排行榜”Top10。 2013年开始到现在，健康元投入众多资源和精力深入研究开展呼吸系统用药研发工作，累计研发投入已超亿元。一切皆可吸入 Guide View 我国吸入制剂超200亿规模，然而国产化率不足10%。国产吸入剂新药在研情况图片来源：米内网中国药品临床试验公示库尽管市场还在持续增长，但吸入制剂多为药械一体，仿制难度大、竞争壁垒高，本土企业一旦进入拓展空间巨大，未来兼具研发能力和商业策略的本土公司有望率先获益。呼吸系统疾病作为全球及我国的前五大死亡原因，以哮喘及慢性阻塞性肺疾病（COPD）为主要发病类型。 2019年《柳叶刀》研究显示，我国成人哮喘患病总人数达4570万，成人COPD患病总人数近1亿人次，同时我国诊断率及控制率远低于美国。 2013年9月，健康元建立公司吸入制剂的研发平台主要成员为中国呼吸制剂研究领军人物金方博士及其团队； 2015年7月，又与钟南山院士所领导的广州呼研所合资成立吸入制剂临床研究平台：广州健康元呼吸药物工程技术公司。目前健康元集团在研的吸入制剂产品已超过20余种。2019年4月，健康元集团的舒坦琳?（吸入用复方异丙托溴铵溶液）获批上市。由此，也开启了国内吸入制剂市场的新格局，一举打破原研产品在国内多年来的技术垄断。从2016年的6.09亿元到2021年的18.50亿元，健康元在5年内已实现研发投入金额翻了3倍，具体研发费用如下：未来两年，健康元的系列吸入制剂产品也将不断上市，在成本优势及政策优势的加持下，极有可能抢占跨国药企的市场份额，打开新的增长空间。总结健康元这些年专注吸入制剂，仿制药已全面开花，创新药也开始有所收获，相信在吸入制剂里程碑药物——舒坦琳?上市后，健康元集团在吸入制剂的创新和研发上，会越走越稳健。但需要注意的是，虽然呼吸制剂研发管线很全，但其竞争对手正大天晴、恒瑞也都虎视眈眈。健康元想要在吸入制剂市场站稳脚跟，至少现在还不到时候。

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抗生素泛滥，21世纪淋病正在成为“绝症”

说起淋病，大多数人的印象可能是电线杆上、小胡同里贴满的各种小广告。时至今日，那些游走江湖行医的骗子和小广告已消失得无影无踪，但淋病却依然存在，而且变得更难治了。今年年初，英国公共卫生官员报告了3例特殊的 “超级淋病” 病例，这种具有高度抗药性的菌株，可能将会成为当下“后抗生素时代”首个具有广泛传播风险的健康威胁。显微镜下的超级淋病病毒图片来源：doi：10.1038/nature.2017.22 淋病真如传言那般可怕吗 1879年，德国医生奈瑟发现了淋病是由细菌感染引起的，淋病的病原体也被命名为淋病双球菌（Neisseria gonorrhoeae，又叫淋病奈瑟菌）俗称淋球菌，是一种专性寄生于人类的病原体。淋病双球菌|图源：phil.cdc.gov/details.aspx?pid=16874 淋球菌属于革兰阴性双球菌，离开人体不宜生存，一般消毒剂容易将其杀灭。都说细菌最怕抗生素，自从人类发明青霉素后，淋病似乎被控制住了，但淋球菌异常“狡猾”，在一次次进化后，事情已经超出了我们的控制。感染淋病奈瑟菌后通常潜伏期一般2～10天，平均3～5天，主要临床表现为泌尿生殖系统黏膜的急性或慢性化脓性炎症，也可感染眼、咽、直肠，严重的可入血引起播散性感染。淋病通常不致命，一般没有症状，但如果不治疗，它会导致关节炎、关节痛和皮疹等并发症，以及不孕和慢性盆腔疼痛；此外，病菌也可以在分娩过程中从母亲传给婴儿，引发致命的感染或导致失明等严重问题。随着医学发展，人类对淋病的认识也在加深。 “超级病菌”（superbug，也叫抗药性菌）通常在人们免疫性最弱的时候发动攻击，2019年世界范围内，超级病菌直接造成的死亡人数加起来高达127万，甚至高于当年结核病、艾滋病、疟疾这三大传染病造成死亡人数的总和。淋球菌就是一种超级病菌。目前，口服药阿奇霉素（azithromycin）以及注射剂头孢曲松（ceftriaxone）是临床上治疗淋病的一线疗法，但在治疗过程中，越来越多的患者出现耐药…… 这并非淋病治疗中出现的首次耐药现象。过去，治疗淋病的可选抗生素还比较多，但其广泛使用和误用导致了淋病致病菌耐药性的增强。从青霉素到环丙沙星，再到阿奇霉素、头孢菌素等抗生素均在临床上受挫，都遭遇了程度不等的耐药现象。环丙沙星阿奇霉素于是，可选的替代抗生素也越来越少。 20年前仅仅一片青霉素就能解决的问题，如今需要靠注射剂，再往后，淋病可能会慢慢成为一种“绝症”。超级淋球菌的抗药性进化史 2015年前后，有些地区出现了大批阿奇霉素抗性菌株，因此在美国等许多国家，医生们采取两药联用的策略。紧接着2018年，英国有医生报告称首次发现一名患超级淋病的男子，其对抗生素头孢曲松和阿奇霉素联合疗法显示出高度耐药性，这种疗法在大多数国家都被用作标准治疗手段。尽管该男子的淋病可以用另一种抗生素治疗，但该病例证实了学界最担心的情况，即淋病的抗生素耐药性。 2020年年底报道了美国首例具有抗性的突变淋球菌株，此后，其他超级淋病病例以及其他高度耐药的性传播感染也在其他地区有所发现。疫情以来，世卫组织和相关专家一直在警告：越来越多因新冠住院的病人，出现了细菌引起的继发感染，增加了医院抗生素的使用量，进一步加重了抗生素耐药性加剧的情况。更糟糕的是，研究人员发现：淋病和其他性传播感染的发病率最近在许多地方都有所上升。例如，美国2018年报告的性传播感染数量创下纪录，淋病病例连续第五年上升；据美国疾控中心的数据，每年新感染数量达到114万。阿奇霉素属于大环内酯类抗生素，可抑制细菌蛋白质合成；头孢曲松的抗菌机制和青霉素一样，能结合一种或多种青霉素结合蛋白，抑制肽聚糖合成最后的转肽步骤，从而抑制细菌生长。截至目前，头孢曲松已经成为众多淋病患者眼中“唯一的希望”，至少在美国，淋球菌株对头孢曲松的抗性还比较低。但未来几年，超级淋病和其他高耐药性感染的病例无疑将继续增加。抗生素节节败退，如果未来我们迟迟不能研究出淋病等“超级病毒”的疫苗，开发出足够多的新抗生素和其他疗法，这一切或许只是个开始。总结和新冠病毒一样，淋球菌也会不断地“变异”、“进化”，当人类傲慢地自以为抗生素能解决一切细菌病毒的时候，这些病菌总会一次次击败我们的招数。人体想要进化出对这些病菌的免疫力，自身创造出疫苗几乎是天方夜谭，还好，情况正在好转。近年来先后出现不少潜在的、可用于治疗淋病的新抗生素，尽管还未研发成功投入产业化，但至少，希望的火苗亮起来了。

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大赚美国人的钱，药明康德前3季度净利润增107%，股价却跌3成？！

10月26日晚，药明康德发布三季度报告，公告显示截至2022年9月30日止的9个月，药明康德实现营业收入人民币283.95亿元，同比增加71.87%；归属于上市公司股东的净利润73.78亿元，同比增加107.12%，环比上涨57%。其中2022年第三季度，公司单季度主营收入106.38亿元，同比上升77.76%；单季度归母净利润27.42亿元，同比上升209.11%。然而，公司股价年内跌幅却达33.6%，估值趋近历史底部。 CXO业绩分化明显化学业务作为药明康德营收支柱和主要增长引擎，第三季度实现营收78.42亿元，同比增长114.8%，前三季累计收入同比激增106.6%至208.2亿元。测试业务、生物学业务及细胞及基因疗法CTDMO业务的收入增长也都超过20%。从地区来看，美国市场依然增长强劲，前三季来自美国客户的收入增加110%至189.9亿元，远超中国客户和欧洲客户贡献的收入增长率。截至9月底，药明康德账上还有货币现金92亿元、应收账款60.7亿元。鉴于公司业务持续健康发展，且大规模商业化生产订单带来了强劲的现金流，药明康德已决定终止增发境外上市外资股（H 股）的计划。此外，博腾股份、泰格医药、凯莱英和昭衍新药等2022年前三季度都交出了一份不错的成绩。博腾股份实现收入52.18亿元，同比上涨157.05%；扣非净利润11.92亿元，同比上涨37.2%；凯莱英预计实现收入78亿元，同比涨超165%，归母净利润27亿元，涨约290%；昭衍新药预计归母净利润6.07亿元到6.57亿元，同比增加约114.8%到164.8%。但这并非是CXO行业的全貌。 2022年来，CXO赛道多次受到海外市场和政策冲击。 WIND数据显示，自2月8日以来，CXO重点公司平均股价下跌37%。悲伤的是，即便有“老大哥”药明康德「三季度利润翻倍，单季营收首次破百亿」这样优异成绩的加持，也未能拯救CXO们往下掉的股价。盛极转衰还是短暂遇挫？今年上半年，一出“抢猴”大戏完美诠释了CXO行业的景气度。一般来说，实验用猴以食蟹猴和恒河猴居多，随着CXO订单火爆，食蟹猴单价从不到7000元，暴涨到了16万元，涨幅高达20倍。 2019年年底，葛兰就从中嗅出了商机，重配了CXO，并在此后的十大持仓中一直保持不低于三只CXO个股的配置。之后，市场都盯上了CXO这个香饽饽。毕竟，相比于研发周期长、不确定性更高的创新药，CXO规模大，产值高，周期快，无论怎么看都好看。然而，建成大厦需要数载，但倾倒只是一瞬间。今年二月，美国商务部将33家中国实体列入“未经核实名单”，其中包括药明生物，而进入名单也意味着从美国进口商品将会受限，一经颁布，港股药明生物跌去30%，A股药明康德跌停。其实，药明康德最大问题不在业绩，而是中美脱钩的风险，毕竟其承接的大部分是欧美医药巨头的订单。另一方面，国内创新药融资可能会出现疲软，CXO公司也必将受到影响。与此同时，新冠疫情给CXO们带来的红利，也会导致其后续增速下降的问题。而这些，都是报表上的数据无法展示的。市场在海外，利弊如何？当我们回头去看，药明康德上市约4年半，营收和利润双双增长至初期的约4倍，对比上市首月连续一字涨停后首次开板当天最高价56.37元/股， 53个月后的今天，药明康德最新收盘股价仅微涨约40%。不禁令人唏嘘。根据资本邦统计的数据，作为CXO龙头的药明康德在2022年第三季度已经退出公募基金前十大重仓股，取而代之的是医疗器械龙头迈瑞医疗；自二季度末至三季度末，药明康德累计遭公募基金减持超200亿元。近年来，药明康德还积极通过收购布局欧洲市场：收购BMS瑞士生产基地，英国基因治疗技术公司OXGENE；旗下合全药业收购百时美施贵宝瑞士库威生产基地。在此基础上，今年前三季度，药明康德来自欧洲客户收入为28.97亿元，同比增长21%。亚洲市场也同步跟进。今年7月，药明康德公布未来十年投资20亿新元，约合99亿元人民币在新加坡建设新的研发生产基地，今年前三季度，来自亚太地区收入为11.88 亿元，同比增长22%。对于药明康德来说，将重心放到海外，从根源上杜绝了集采带来的负面影响。与此同时，在海外通胀的背景下，国外医药公司不得不依托国内CXO企业降低成本。看起来一切都无比圆满，但问题来了：靠山山倒，在如今的宏观气候下，海外政策也早已失去所谓的确定性，一向对中国制造业虎视眈眈的美国，又如何不把毒手伸向CXO。总结伴随着股价的持续下跌，越来越多人发现CXO，尤其是CDMO板块的成长性，尽管多次受到海外冲击和政策影响，其未来中期高速增长的势头却丝毫未减。截止11月1日，药明康德的股价依旧处于低位，黑天鹅时有发生，业绩却是实实实在在的东西。最终，市场还是会回归理性，风险会有，但也会将过去。

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全球首款可吸入式新冠疫苗：让接种像“喝奶茶”一样简单！

根据国务院联防联控机制工作部署，上海市于2022年10月26日起，启动吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）加强免疫。图片来源：央视新闻全球首款吸入式新冠疫苗此次在上海生产上市的新冠疫苗名为 “克威莎?” ，1剂注射即可14天内快速保护，便于快速达成群体免疫，减少接种费用及工作量。全球首款吸入式新冠疫苗由军事医学研究院陈薇院士团队与康希诺生物股份公司联合研发，目前Ⅱ期临床试验已取得阶段性成果，两次临床试验数据分别于2020年5月22日、7月20日在国际著名医学期刊《柳叶刀》发表。其数据充分证明了低剂量疫苗安全，且一针接种能引起显著免疫原性，可刺激平衡的体液免疫和细胞免疫，志愿者中未发现一例严重不良反应。据介绍，该款吸入式新冠疫苗与肌肉注射使用了同种疫苗，其制剂配方未改变，仅采用不同的给药方式。吸入式疫苗采用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，通过呼吸吸入的方式进入呼吸道和肺部。无需打针，即可在呼吸道黏膜激发免疫反应，从而激发黏膜免疫。这种免疫是通过肌肉注射所不能带来的，可迅速诱导平衡的体液免疫和细胞免疫，无痛安全便捷，可及性更高。装疫苗的机器像一个小型饮水机，吸入的装备则像一个奶茶杯，对着“杯口”先呼后吸，屏息5秒，接种完成。有望成为康希诺新武器吸入式疫苗除了给药方式便捷，还具有小剂量强功效的特点，同样的剂量，相比普通的肌肉注射型疫苗，能带来更强的中和抗体浓度。同时，肌肉注射型新冠疫苗能在血液里产生中和病毒的IgG抗体，但通常不被认为会产生中和病毒的黏膜IgA抗体。而吸入式疫苗则被认为能够同时产生这两种抗体。目前，上海市目前仍尚有1100万市民需要完成加强免疫接种，这也意味着，康希诺研发的吸入式新冠疫苗，接下来将会被大面积推广。在众多形形色色的新冠疫苗中，给药方便，剂量小药效佳，再加上大规模接种等因素，克威莎?极有可能成为康希诺扭转命运的关键一步。财报显示，在2016年至2020年，康希诺归属于母公司的净利润亏损逐年增加，5年合计亏损8.06亿元。今年6月，康希诺于辉瑞签订了终止合作协议，离开了辉瑞，势必会对其产品商业化有一定程度的影响，至于最后结果如何，相信我们很快就能知道答案。热点问题解答

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生物类似药纳入集采或成定局！

10月12日，国家医疗保障局发布《关于政协十三届全国委员会第五次会议第03703号 (医疗卫生类329号) 提案答复的函》，对朱弈龙委员提出的关于引入新型创新药准入评价机制的提案进行了答复。在答复中，国家医保局表示将加快创新药医保准入。生物类似药的的未来在各类利好政策的红利下，创新药进入医保的步伐不断加快，部分创新药上市当年即被纳入到国家医保，此外这些药品通过“以价换量”进入目录后，均能够迅速放量，获得预期的收益。而有了胰岛素专项集采的经验，生物药集采规则将越来越完善，也势必有更多的生物药将纳入国家集采。除了医保准入，进入集采也是创新药获得市场的重要途径之一。不过由于生物制品无法开展生物等效性（BE）试验，相对于化药纳入集采需要考虑的因素将更多。此前国家医保局就多次发布消息，有意释放出“将生物类似药纳入集中带量采购”。而目前胰岛素已经在武汉探索实践后，国家专项组织集采，取得都了一定经验。国内生物类似药虽然起步较晚，但近年来进展加快。阿达木单抗类似药已有百奥泰、海正药业、信达、复宏汉霖、正大天晴、君实生物等6家获批上市；贝伐珠单抗类似药更是有齐鲁制药、信达生物、绿叶制药等8家企业获批，曲妥珠单抗首个生物类似药也获批上市。除上述企业外，恒瑞、绿叶等10多个药企都在申报上市或者进入临床试验阶段，生物类似药在未来几年内将陆续登场，形成较为充分的竞争状态，满足带量采购的基本前提。资本的狂欢，创新药的灾难据统计，2020年中国上市的一类创新药，相比全球同一靶点药物上市时间平均晚了11年。大批仿制药上市，而扎堆获批的生物类似药，几乎成为生物仿制药了。繁荣的假象在资本的狂欢中愈演愈盛。全中国大概有2300多个与健康相关的产业园区或孵化器，以每个园区（孵化器）有10家企业来算，全国就有23000家企业，即便是有三分之一是biotech，也有大几千家了，2021年获批新药，国内公司贡献的，算下来却只有39个是化药。过剩的创业项目令有限的资源捉襟见肘。 2018年的一次行业盛会上，北京大学肿瘤医院副院长郭军曾公开指出，全国上百家药企做PD-1，不仅临床专家不够用、入组患者都不够了。今年以来，实验用猴的价格都从几千元涨到了16万元一只，模块小鼠的价格也涨到了1万多元一只。在创新药泡沫破灭的前一晚，资本的每一次呼吸都不是无辜的。在此背景下，生物药进入集采意义重大。对于 PD-1/L1产品，目前国内的竞争依然非常激烈，通过国谈降价确定医保支付标准，至少在医保2年协议期内，降价的目的已经达到，并且降价后，仍然有大批进入临床阶段的同类药物，可以通过市场竞争来实现价格的形成。图片来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局生物药是医药领域重要的发展方向。我国需要基于生物药的特点，合理开展生物药带量集采工作，以保障患者用药安全并促进医药产业的健康可持续发展。生物药集采的难点在哪？与化学药相比，生物药分子量大、结构复杂，还有免疫原性（机体受药物刺激而形成特异性抗体或致敏淋巴细胞）问题。生物药的免疫原性受到多种因素影响，产品相关因素、给药相关因素、患者相关因素等都可能引致免疫原性，难以防范。此外，由于生物药是通过活细胞或生物体制备生成的，其生产过程复杂，影响变量众多，生产工艺和流通存储较化药复杂得多。近年来，我国在保证药品质量可靠性的前提下，对临床用量大、采购金额高、竞争充分的化学药品组织了多轮带量集采，取得了显著成效，但对于生物药的集采，并不顺利。图片来源：弗若斯特沙利文报告首先，生物药（包括生物类似药）之间的临床替代性并不明确。化学药通过一致性评价，将活性成分、剂型和治疗作用一致的药品（包括原研药和仿制药）放在同组竞价，中标者可替代未中标者在临床上进行使用。而生物药分子量大、结构多变、生产工艺繁复，原研药和各种生物类似药之间在疗效、安全、免疫原性等方面可能存在差异，互相替代使用可能会导致风险。其次，生物药品的适应症难以自动外推。对于化学药，通常只要证明仿制药和参照制剂之间的一致性，便可自动获得相同的适应症。但对于生物药，生物类似药并不能自动外推。目前我国相关法律规定，生物类似药的每个适应症都需单独提交申请和相关证据，批准后方能获得该适应症。最后，生物药的产能往往比较受限，短期内改变供应量的难度较大。通常在每次带量集采中，管理部门都会要求投标企业提交产能储备及原料药采购链的介绍，以评估企业中标后能否保障稳定供货的能力。而生物药的制备设施投入大，建设周期长且技术复杂，新建的生产线要达到稳定生产往往需要一定的测试调整期，并且生物药企业产能发生较大变化时也需要进行严格的报批手续。总结近年来，生物制品中新上市的创新药相对较多，尤其是抗肿瘤抗体类药物；生物制品中抗疫品种（如干扰素）及重磅抗肿瘤品种的市场需求较大，导致生物药在我国院内市场占比不断攀升。目前我国生物制剂/生物类似药在供应稳定性、替代性方面，似乎还需要积累更多的经验，如今生物类似药集采启动在即，不管此番成效如何，都是重要的第一步。

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核酸管里的红色液体到底是啥？

疫情从发生到现在，即将两年多了，期间想必大家和我一样，做了数不清的核酸检测，那么你知道核酸采样管里的液体是什么？它的作用究竟是什么？为什么会是红色的呢？图片来源：中医附二湘江世纪城门诊部核酸管里的红色液体核酸采样管中的红色液体叫病毒核酸保存液，主要成分为胍盐。病毒保存液适用于新型冠状病毒、流感病毒、手足口病毒等常见病毒样本采集保存运输工作，是一种保护病毒的被检测物质的液体，可采集咽拭子、鼻拭子或特定部位组织样本，储存的样本可用于后续的核酸提取或纯化等临床实验。病毒保存液通常分为两种，一种是非灭活型，能够保护病毒的蛋白和核酸；另一种是灭活型，通常含有灭活病毒的裂解盐，裂解蛋白而保护核酸。采集试管内的新冠病毒核酸保存液，对新冠病毒具有灭活作用，可以避免试验人员在做核酸检测的时候，发生二次感染等情况。盐酸胍结构式图片来源：盖德化工网胍盐是一种常用的蛋白质变性剂，它可以破坏病毒表面蛋白外壳，从而暴露待测的核酸。胍在碱性条件下不稳定，易水解为氨和尿素，在酸性条件下比较稳定，故一般制成胍盐保存，常用的胍盐有异硫氰酸胍或盐酸胍等。胍盐在水溶液中最终会水解成氨和尿素，氨在肝脏的代谢下会转化成尿素，所以胍盐的毒性基本也可以等同于尿素。而多余的尿素在我们身体里会通过肾脏随尿液排出。此外，保存液中还含有少量双咪唑烷，有一定的杀菌抑菌作用，通常被用作防腐剂，我们常用的面膜、乳液中有的也有添加，低剂量的情况下无毒副作用。保存液的红色，是由于添加了一种叫酚红的酸碱指示剂，在中性环境下显示为橙色，碱性会变成红色，酸性则是黄色。如果保存液被细菌污染（常见于保存液失效或样本中携带细菌），液体PH值下降，采集管的颜色就会由红变黄。另外，核酸保存液中的无机盐能维持一个相对稳定的PH值；其中的营养成分将保证病毒核酸短时间内不会裂解。灭活型病毒保存液病毒结构单一，属于寄生生物，只含有一种核酸和蛋白质，因此检测出特征核酸就检测除了病毒。为了保护病毒检测环境的安全性，需要加入裂解盐来灭活病毒，释放出可以被检测的核酸即可。灭活型病毒保存液里面添加有高浓度的裂解盐，能够迅速高效地使待测样本利的病毒蛋白裂解失活，可以有效防止操作员二次感染。同时又含有Rnase酶抑制剂，Tris、裂解盐、EDTA等物质，能在保护病毒核酸不被降解的同时，确保核酸在裂解后释放出来，通过后续的实时荧光RT-PCR进行检测。灭活型保存液能在常温下保存相对较长的时间，节省了病毒样品保存以及运输的成本，具体特点包括： 1. 操作使用简单，无需配液，体系内含有高效病毒裂解液，采样后即刻灭活病毒，有效防止二次感染风险； 2. 病毒DNA/RNA可在常温保存与运输1周不降解，可完成各种基因检测及分析实验，如PCR、qPCR等，同时节省运输成本； 3.内含核酸RNA酶抑制剂，最大化程度保护病毒核酸稳定不被降解，大幅提高核酸提取效率。 4.适用于新冠病毒、流感病毒、手足口病毒等常见病毒样本采集保存运输工作。非灭活型病毒保存液不含裂解盐，但是保存的病毒完整性更好，检出率更高，更适合于长途运输，成分比灭活型的更复杂，成本也更高。核酸管的运输完成采样后核酸样本保存管将被立即装入密封袋，之后再装入黄色医疗袋，最后将统一装入专用的生物安全转运箱，箱子里面配有冰袋，保证检测样本处于4摄氏度低温状态。有了“低温保护”以及“核酸保存液”双管齐下，能够很好地保障实验室检出结果的准确性。对于转运时间，按照国家统一标准，原则上每2小时收集一次样本进行转运，并保证样本采集后三小时内送达实验室开始检测。核酸检测完成后对其进行密封消毒，由专人专车封闭送到末端处理厂，运输全程安全无污染。一般地，阴性的核酸保存液的管子或者标本，按照医废处理标准由专业公司集中清运处理，阳性标本需要高压灭菌后再按照一般医废处理。

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罗氏控告本土知名药企，打响专利之战

10月14日，石药集团的抗流感药物玛巴洛沙韦片已获得NMPA批准上市，适应症为治疗12周岁及以上的流感患者，包括存在流感并发症高风险的患者。 10月18日，罗氏制药在其官方微信公众号发布《针对石药集团欧意药业有限公司玛巴洛沙韦片仿制药获批事宜的声明》，罗氏称，对于欧意公司申请仿制药上市的行为，专利权人已经提起专利链接诉讼。玛巴洛沙韦是一种Cap依赖型核酸内切酶抑制剂（Cap-dependent endonuclease inhibitor）。相比于“流感神药”神经氨酸酶抑制剂奥司他韦，该药可抑制流感病毒中的Cap帽子结构依赖性内切核酸酶，即在流感病毒自我繁殖的早期发挥药效，因此阻断速度比前者更快。玛巴洛沙韦全程只需一次服药，能在24小时内停止病毒排毒，缩短传染期并大幅减少流感症状持续时间，因此也被称为“超级流感药”。玛巴洛沙韦最初由日本盐野义（Shionogi）开发，随后罗氏加入其研发和推广，2018年2月和10月，该药先后在日本和美国获批上市。 2021年4月，玛巴洛沙韦在国内获批（商品名：速福达），用于治疗12周岁及以上急性无并发症的流感患者，包括存在流感并发症高风险的患者，并于2021年12月进入国家医保目录。石药欧意于2021年7月提交了玛巴洛沙韦片的上市申请，今年10月11日正式获批上市，也是目前国内唯一一家开发了玛巴洛沙韦仿制药的企业。米内网数据显示，2022上半年玛巴洛沙韦片在中国公立医疗机构终端的销售额已超过1400万元。与之对比鲜明的是，今年7月的第七批国家集采中，包括石药欧意在内的奥司他韦仿制药价格降至每片不到1元。今年10月11日，石药集团子公司石药欧意的玛巴洛沙韦片仿制药获国家药监局批准（批准文号：国药准字H20223746），注册分类为化药4类。中国上市药品专利信息登记平台公示的信息显示，罗氏已在国内申请了4项玛巴洛沙韦片的专利。罗氏制药表示，玛巴洛沙韦片及其活性成分受第ZL201180056716.8号中国发明专利的保护，有效期直至2031年9月21日届满终止。依据中国专利法的有关规定，未经专利权人的许可，任何个人或实体不得在中国大陆以生产经营为目的制造、使用、销售或许诺销售玛巴洛沙韦化合物和/或含有玛巴洛沙韦化合物的药品。而该专利的专利权人从未许可除罗氏制药及其关联公司以外的任何个人或实体在中国大陆展开上述行为。罗氏制药的声明表示：速福达在国内获批不过三个月，石药欧意即递交了仿制药上市申请。自2021年7月以来，公司多次就知识产权问题和石药欧意沟通，但石药欧意一方面自认其获批仿制药落入第ZL201180056716.8号中国发明专利的保护范围，另一方面至今拒绝承诺在上述专利保护期内不实施侵犯专利权的行为。目前，石药欧意尚未对此事做出回应。相关媒体猜测，石药欧意很可能做出了四类声明，也可能在未来向罗氏提起专利无效挑战。不过，提起专利无效挑战有一定的难度。此前，罗氏的上述专利已经两次被挑战，其中首次挑战并未获得支持，第二次挑战的结果还未公开。一般而言，原研药企知晓仿制药公司的四类声明后，会在规定时间内提起诉讼、向国家知识产权局提起裁决，这一诉讼或裁决可能会持续9个月，此时药监局还在继续进行审批工作，直到诉讼或裁决产生结果。若9个月后未产生结果，药监局可以给出批文。换而言之，专利争议与该药是否获批没有直接关系。

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“哈佛女乐手”拿下诺奖：不会玩摇滚的体育特长生，不是好化学家

即将56岁的卡罗琳·贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi）成为了诺贝尔百年历史上，第八位获得化学奖的女科学家。重金属摇滚乐队曾经的键盘手，居然获得了诺贝尔化学奖，如此传奇，让卡罗琳·贝尔托西成为时下爆火的诺奖得主。卡罗琳·贝尔托西图片来源：诺奖官网采访中卡罗琳无比激动： “没错，我们只有8位，人数很少，但我坚信，这肯定是一条正确的道路。” “有机化学好难，我好喜欢！” Guide View 1966年，卡罗琳生于学术之家，三姐妹中排行老二。那个时代，许多人依然对“女性读书无用论”坚信不疑，然而卡罗琳受到的教育却完全相反。老爸是麻省理工物理学家，科研繁重，只能天天带三姐妹逛麻省理工图书馆。虽然亲爹是物理学教授，然而三个女孩对此并不感兴趣。姐姐爱上数学，妹妹迷上心理学，夹在中间的卡罗琳，显得有些与众不同。老天爷先是点满了她的体育技能，高中时期，踢足球踢成了当地明星，并靠着自己的体育天赋进入了哈佛。与此同时，卡罗琳还多次在作曲和音乐方面获奖，一开始卡罗琳一心想进入音乐系。然而在老爹的极力阻止下：“你看你那学音乐的表哥，穷得叮当响，最后还不是得去银行打工交房租”，卡罗琳不得不在妥协后选择了医学。大学期间，卡罗琳的”摇滚细胞“依然蠢蠢欲动，拉了几个好友一起搞重金属摇滚，名字就叫 Bored of Education（厌学），听起来有些中二，然而这支乐队却风靡整个学校，经常被请去各种地方演出，靠着演出费挣回了学费，还赢得了1986年常春藤联盟的乐队之战。大一下学期，在一节有机化学课上，卡罗琳对有机化学一见钟情，“它好难，我好喜欢”！此后卡罗琳回归科研，长时间泡在图书馆里。在卡罗琳获得诺贝尔化学奖的时候，昔日”厌学乐队”的队友、著名音乐家 Tom Morello 突然发了一条庆祝推特：“祝贺我的前队友获得诺贝尔奖！” Tom Morello曾给电影《环太平洋》配乐，并为《黑客帝国》写主题曲，被滚石杂志排名“100位最伟大吉他手”中第40位。这也是人们第一次将滚圈大佬与诺贝尔化学奖得主联系在一起。科研之路，成功稍纵即逝 Guide View 1993年，卡罗琳读博，那个年代的女博士，开玩笑地说“比珍稀动物还罕见”，团队一开始合成聚糖类似物，研究细胞-病毒等相互作用。然而第三年，导师Mark Bednarski查出结肠癌，并就此离开实验室。 “干到一半，老板跑了”。 Mark留下了科研资金，“胆大包天”的卡罗琳和实验室伙伴就在无导师情况下，一边继续研究，一边管理实验室，一边投科研论文，还要打电话和编辑扯皮。与此同时，卡罗琳的博导Mark在查出结肠癌后，也是一路开挂。先是以医学生身份考入斯坦福，研发可以选择性杀死癌细胞的纳米粒子，后来又成为放射学助理教授，并用科研与顽强的意志力与癌症缠斗14年，去世时年仅47岁（也就是说，在成为卡罗琳博导时，Mark才33岁）。 1997年，卡罗琳在读博期间发表了六篇第一作者的文章，顺利毕业并申请到了博士后奖学金。 1996年，她成为了伯克利的助理教授，3年后成为副教授，再3年后成为了教授；她是麦克阿瑟“天才奖”最年轻的获奖者，又是美国国家科学院院士。点击化学是夏普莱斯在2001年提出的，在有机化学中，想要合成一个理想分子，需要极为复杂的有机化学合成路线，而点击化学通过小单元的拼接，能够快速可靠地完成化学合成。 2001年夏普莱斯领取诺贝尔奖图片来源：诺奖官网简单来说，就是像搭乐高一样，搞定一个想要的分子。在此基础上，卡罗琳提出了生物正交反应（指能在生物系统中发生，却不干扰正常生物学进程的化学反应，正交可以理解为“无影响”)，让点击化学的过程在活的有机体中发挥作用，而不会破坏有机体本身。今年三个获奖者都对这一领域有很大贡献，奠定了领域基础，卡罗琳正是其中之一。近年来，生物正交反应已成为化学生物学这一新兴交叉领域的核心方向，在医药研究领域成为了热门话题，甚至可能是未来药物学、生命科学的基石。点击化学：癌细胞治疗的新可能 Guide View 对于很多癌症患者来说，他们并不关注治疗手段的创新，更多关注这些创新何时能落地，对于自身疾病的治疗有哪些帮助。而点击化学就是这样一种能够落地、临床应用广泛的创新成果：开发疗效更好的药物；帮助开发更实用的生物医用材料；提高疾病治疗的效率，使得疾病诊疗过程更加无痛、高效等等。快、准、稳，几乎没有副产物，就是点击化学的特色。 “咔哒一下”，合成出新的分子图片来源：chem-station 根据点击化学技术开发出的种种工具，目前正在进入临床试验，由于癌症治疗过程中的副作用往往并不可控，也无可避免，这也凸显出生物正交化学技术的可贵。这对肿瘤、心血管疾病、免疫疾病等等的治疗都有重大意义。比如癌细胞的标记过程中，一般标记癌细胞使用的荧光蛋白标记法，作为标记物的蛋白质往往很笨重，往往容易影响被标记的那些生物分子，而影响跟踪结果。相较之下，生物正交化学合成的小分子，就是绝佳的标记物，且不会影响体内正常细胞。三种点击化学反应的特点图片来源: 参考文献 4 此外，点击化学在生物医学研究中的应用还包括：荧光成像、靶向药物递送、ADC与PROTAC以及诊断分析等。总结卡罗琳极少讲起科研之苦，随着一篇篇论文的面试，她也名声鹊起，从1980年代公开出柜，参加女性运动，和同性恋人共同抚养三个孩子，到不断转换研究轨道，终于找到真正兴趣所在，卡罗琳的每一步都走得格外坚定且随心。据诺贝尔奖官网的统计，在1901年-1920年的20年间，只有4位女性获得过诺贝尔奖。而在2001年-2020年，获得过诺贝尔奖的女性数量已增至了28人，是100年前的7倍。 “长期以来，在男性主导的社会中，女性的才华被忽略，一半的人类智慧浪费了。今天急需要将女性的智慧与力量纳入，共同应对疫情、粮食问题、气候危机等人类面对的共同挑战，一起让世界更美好。” 世界顶尖科学家协会副主席、2013年诺贝尔化学奖迈克尔·莱维特曾这样说。

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被失眠打垮的三亿人，买安眠药有多“难”？

快节奏的现代生活让越来越多的人患上失眠的症状，有的人持续了三个月甚至更久，长此以往危害极大。目前，失眠障碍已经成为了仅次于焦虑障碍的第二大精神疾病。据统计，我国失眠障碍的综合患病率高达15%，而且相对于中老年人，反而是年轻人更容易受失眠困扰。那么该如何解决呢？也许你首先想到的就是安眠药，但安眠药真的如我们所希望的那样有效果吗？哪种安眠药效果最好？近日，来自牛津大学精神医学系的西普里亚尼（Cipriani）团队综合分析了多种常见安眠药的有效性及安全性，该文章发表在《柳叶刀》杂志上。常见的安眠药物有哪些？ Guide View 临床上常用的安眠药有五大类，包括: 苯二氮?类、非苯二氮?类、褪黑素类、食欲素受体拮抗剂类，以及其他有助眠效果的抗精神疾病药物，苯二氮?和非苯二氮?类药物均作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体。常见的苯二氮?类药物包括艾司唑仑（Estazolam）、氟西泮（Flurazepam）等。非苯二氮?类药物（又称Z类药物）包括佐匹克隆(Zopiclone)、右佐匹克隆（Eszopiclone）、扎来普隆（Zaleplon）、唑吡坦（Zolpidem）等。褪黑素类药物是通过调节睡眠-觉醒周期帮助入睡，如雷美替胺（ramelteon）。食欲素 (即下丘脑分泌素)，在睡眠-觉醒周期中促进觉醒，其拮抗剂能缩短入睡时间。这类药物包括苏沃雷生(suvorexant)、达利多雷生(daridorexant) 等，也是目前失眠障碍治疗的研发热点之一。苏沃雷生结构式此外，部分抗精神疾病药物也有一定的助眠作用，如用于抑郁症治疗的多塞平（Doxepin）、曲唑酮（Trazodone）等,这类药物常用于具有睡眠障碍的精神疾病患者。哪种安眠药更好？ Guide View 为了综合评估各个药物对失眠的改善作用及副作用大小，西普里亚尼团队系统分析了170项试验（36项干预措施，47950名参与者），其中154项双盲随机对照试验（30项干预措施，44089名参与者）符合网络元分析的条件。结果显示， Z类药物中的右佐匹克隆和食欲素受体拮抗剂对睡眠的改善效果最明显，但右佐匹克隆可能引起严重不良事件。苯二氮?类药物适用于失眠的急性治疗，但药物耐受性差，且缺少来自长期实验的数据；备受市场追捧的褪黑素类药物并未显示出明显的疗效。这项研究是现阶段最全面的一项对安眠药物的元分析，研究结果表明目前还没有足够有效且安全的安眠药，且大多安眠药由于耐药性或副作用无法长期使用。根据这项研究的结果，药物并不适合作为失眠的一线疗法，其中部分确实有效，可以在适当的时候用于临床，但对于安眠药物的长期研究，还并不完善。最"普遍“的失眠最“难买”的安眠药 Guide View 安眠药基本上都属于处方药，需要凭借医师处方才能购买，同时还是二类精神药，属于国家特殊管制的药品，药店不能擅自售卖，只有在有相应资质的医疗机构才能购买。如果你长时间被失眠所困扰，去药店或者社区医院是买不到药的，甚至有的二甲医院，也无法购买到安眠药。随着医疗体制改革的深化，如今公立医院在药品销售上很少产生利润，安眠药销售便成了费力不讨好的业务。另一方面，对患者来说，长期服用安眠药会产生耐受性，耐受性会诱发依赖成瘾，突然停药会产生焦虑、震颤、头痛、严重失眠等戒断症状。失眠患者越来越多，而安眠药一片难求，在此背景下，具有助眠作用的褪黑素等保健药品迎来新的机遇。药物治疗并非首选，CBT大有可为 Guide View 除了药物治疗，可以用于改善失眠的手段还有认知行为疗法（CBT-I）、光疗、适时运动和多种替代疗法（CAM）如针灸、音乐疗法、瑜伽、冥想等。从临床研究数据来看，认知行为疗法是其中最为系统的、有效的，这种治疗方法更为关注睡眠行为的调整和认知的改善。行为方面的常用措施如睡眠限制和刺激控制；在认知方面，该疗法侧重于改善破坏性观念，如对睡眠需求的误解、对睡眠不足的担忧等。认知行为疗法效果明显，且有持久的改善效果，或许是应对失眠的首选，但由于医师资源有限，或并未受过相关的训练，多数失眠症患者更多还是在使用药物治疗。数字认知行为疗法（dCBT-I）正尝试打破这一困境。 dCBT-I平台可以代替治疗师为失眠患者定制治疗方案，但和所有电子疗法一样，这需要用户自身极强的自律性才能很好地起到效果。总结安眠药物对于失眠的确有效，但安眠药物都是处方药，并不容易获得，且停用后会出现系列副作用。因此，比起药物，认知行为疗法对于失眠的治疗效果更好。医疗资源的限制，使其无法大规模推广，数字认知行为疗法或将改变这一局面。但无论如何，可以预想到，在未来失眠的治疗必然是朝着无害的、针对性的方向发展。注意事项 1.安眠药属于精神药品，一般的安眠药归于第二类精神药品管理，需要医生开具处方才可以购买和使用，而且第二类精神药品处方一般不超过7日用量； 2.WHO世界卫生组织对安眠药的使用规定，服用一种安眠药最好不要超过4周，最好交替服用不同的安眠药，以防产生依赖性； 3. 长期服用安眠药，还要注意安眠药的“宿醉效应”，即安眠药的过度镇静作用，出现头晕、困倦、嗜睡、疲乏和定向障碍情况，最好先停药，或及时就医。 4. 乙醇、镇痛药物、和抗组织胺药物，对中枢神经有抑制作用，因此不可与安眠药物同服。

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Biotech的寒冬：搁置梦想，先活着

10月10日傍晚，和铂医药连续发布公告：宣布将其处于临床后期的巴托利单抗（FcRn单抗）授权给石药集团（子公司恩必普），交易总额高达10亿元；结束其于中国的特那西普（HBM9036）三期临床试验。一停一卖，和铂医药全部核心三期临床管线产品遭遇变故。 Biotech的寒冬，真的到了。目前账上现金不足以维持2年研发费用的Biotech公司已经有好几个，悬念只是谁将成为第一个落败者。谁都想往上走从现状来看，和铂医药显然正在竭力自救，它的样子，也是大多数处在寒冬中的众多Biotech的缩影。和铂医药于2020年底登陆港股，巅峰时市值已经触及100亿港币，而现在市值仅仅13亿港币出头，缩水了约85%。和铂医药以拥有全球专利保护的全人源抗体平台技术而闻名，其备受瞩目的两个核心管线：巴托利单抗和特那西普， 2022年10月10日命运也被彻底改变。特那西普一开始就是备受市场期待的眼科用药，基于观察到的疗效不足趋势，独立数据监察委员会(IDMC)建议，和铂医药终止了实验。另一款明星产品：巴托利单抗是和铂医药从HanAll Biopharma引进的创新药，如今被卖给的国内制药巨头石药集团，造就了和铂医药再无三期临床管线的局面。财报显示,和铂医药账上还剩2亿现金，但是半年的研发费用高达0.84亿美金，行政开支0.15亿美金，半年度亏损0.73亿美金。其中资金的紧张，已经不言而喻，活下去成为当务之急。图片来源：公司财报 “跌跌不休”的局面，导致港股融资已无可能，停掉希望不大的临床试验，卖出还有价值的管线，获得宝贵的现金流，是“留得青山在”的唯一途径。 Big Pharma开始弯道超车两三年前，当创新药红利还在的时候，绝大部分Biotech对自己的目标定位都是成长为Biopharma。但现在，一切都不一样了。 2019年医药健康领域的投资可以说是比“狂热更狂热”，头部企业的估值节节高升，不断创下新高，到了2021年下半年，形势一路急转直下。特别是今年来，靠资本“浇灌”的Biotech只能靠资产出售、砍项目、裁员、寻找资金等合作方式求生，短期内放弃向Biopharma转型的梦想，将有限的研究资源整合到效率最高的研发赛道，搭Biopharma的便车实现“自我造血”。在这一过程中，本土大药企开始实现弯道超车，2022年前7个月，Pharma的许可交易量已显著高于Biotech（35vs19），其中石药集团最为突出。 2020年，石药从上海药物研究所、英创医药等引进了近10个早期小分子化合物，以及与兴盟生物达成生物类似药的合作等； 2021年，石药从上海倍而达处获得了瑞泽替尼（三代EGFR-TKI），以及从康诺亚生物获得了IL4Rα单抗、TSLP单抗，从康宁杰瑞处获得了HER2双抗； 2022年，收购了铭康生物51%的股权，现该公司更名为石药集团明复乐药业。准确来说，2020年以来石药集团就开始了“收割行动”。通过参股、收购、合资、产品引进等形式完成了从化药、生物类似药到生物药为主的转变，并将体量不断扩大。此外，药明、君实等大型药企也在不断“收割”，正是因为”兜里的钱”给足了底气，Biopharma的路也走得更加顺畅。错位竞争，互利共生根据Pharma projects的数据，在全球药品研发管线中，小型Biotech公司（仅拥有1-2个管线）占比从2011年上升到 2018年的20%，超过全球TOP25大药企的12%。国内药企大部分都在做Me Too，做创新药的任何时候毫无疑问都是“九死一生”，毕竟少有人的走路，总归是充满荆棘的。但总归是要有人做的。不止国内，美国2000年以后新成立的Biotech公司有13000多家，截至目前，有20%的公司被并购，12%的公司终止退出，69%的企业仍处于运营状态，其中只有310家企业有获批和商业化运作的产品。 Biotech以其专业化的研发能力，能够用最快速度将最新技术从科研学术推向临床应用。另一方面，Biopharma凭借其全球化的临床试验能力、药品注册能力和营销推广能力，能够快速推动创新产品上市。对于本土大型药企而言，与创新药企合作，可以提高研发效率同时补充自身的产品线；创新药企与大型企业的合作，可以解决资金问题。双方各取所需，“搭伙过日子”是个双赢的决定。两者相辅相成，谁也离不开谁。总结短期内寒冬虽然不会消减，但行业者们的心态已经逐步变得务实，这是一个好的信号，也是规律的必然。未来十年，我国的新药研发分工体系势必也将发生根本性的转变， “让Biotech回归Biotech，让专业的人做专业的事“，本土制药行业进一步与国际接轨，助力国内创新药发展价值链的分工生态更为明确和健康。

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药明生物，小心点儿

10月7日晚，美国商务部工业和安全局(BIS)官网显示，9家公司将正式从“未核实名单”（Unverified List，UVL清单）中移除，并将在10月13日全网公开。其中， Wuxi Biologics Co., Ltd.（药明生物无锡工厂）明确被移出清单，已经完成了美国方面所要求的“核实”。这也是中国医药行业久违的“好消息”。药明被列入UVL始末 Guide View 根据美国出口管理的相关法律法规，美国出口管理规制的物品不仅种类多，而且范围广，既涉及产品，又涉及技术。美国商务部下属工业与安全局（BIS）采取分级清单管理模式，分别编制了未经核实清单（UVL）、实体清单（EL）和被拒绝人清单（DPL），其中DPL最为严格。 UVL在三个清单中程度相对最轻，负面影响也低于DPL和EL，但被列入UVL主要会给实体带来一些负面影响，尤其是对供应链稳定性会带来不小的冲击。 2022年2月7日，药明生物被加入UVL清单。导致药明生物被列入“未经核实名单”的是公司业务赖以开展的核心设备 “一次性生物反应器控制器和中空纤维过滤器（超滤膜包）” 。过去十年中，该设备一直从美国进口，且属于美国商务部出口管制商品。被列清单的第二天，也就是2月8日中午，药明生物紧急召开媒体沟通会，CEO陈智胜反复强调：只要公司做出承诺，相关出口管制产品用于自用，不作转售，或等美国商务部来检查，就可以争取从清单上被移除。尽管药明生物第一时间回应，公司遵守所有美国出口管制法规，不会转手给其它任何实体，希望对方尽快完成检查以便将公司从名单中移除，但资本市场的反应依然很激烈。当天药明生物的股价，跌幅最高达到近30%，A股CRO/CDMO板块也出现了大幅度的崩盘，药明康德跌停，康龙化成、凯莱英、泰格医药等细分龙头也都出现大跌。如今8个月过去了，药明生物与UVL清单之间的“恩怨”终于结束了。国内CRO们，想松口气还早呢 Guide View 目前药明生物无锡工厂通过了检查，但上海工厂还没解禁。该危机事件如今部分解除，无疑会对药明系公司，乃至于整个CXO板块注入一剂强心针，但还不能高兴得太早。作为药明生物的生产主力，无锡工厂危机解除，市场当然给出了相应积极的预期，药明此刻虽然一只脚已经走出了“淤泥”，但另一只脚还陷在里面。对于整个中国的CRO行业而言，依然有随时进入美国”XX清单“的风险。部分专业人士认为，药明生物被盯上根本原因是“树大招风”。2022年上半年，药明康德+药明生物的组合营收已经超越全球第一CDMO公司瑞士龙沙集团，位列全球CRO第五位。 “树大招风”当然是原因之一，但更重要的原因在于：大国之间的博弈，生物医药只是其中的一个方面。 10月5日，美国国防部（DOD）发布公告，根据《2021财年国防授权法案》的法规要求，认定华大基因在内的13家企业涉及军方，列入涉军企业清单。事实上，这并不是华大基因第一次被美国制裁。 2020年7月20日，美国商务部工业和安全局（BIS）把华大两家子公司列入了实体清单，这也意味着剥夺华大基因在美的贸易机会。国内部分高端精密制药装备，目前仍是以进口品牌为主，特别是芯片、传感器等零件。眼下疫情全球肆虐，全球国际局势紧张的大背景下，全球供应链和产业链正加速重构，美国对其他大国在生物医药领域的制裁，也表现得更为普遍和尖锐。 2022年3月10日，美国证券交易监督委员会（SEC）网站上披露了5家因为《外国公司问责法案》而被列入“预备退市清单”的公司，百济神州、再鼎医药、和黄医药赫然在列。从实体清单到未经核实清单（UVL），再到CMC清单，美国的“清单管理”手段可能还只是开始。总结在中美贸易摩擦升级的今天，中国已经成为美国重要的医药产业竞争对手，从原料药到制剂，从市场到技术，中国医药产业的方方面面都可能遭遇重重危机。国内的生物医药行业离”独立自主”还远远未到，打铁还需自身硬，如果没有真正的技术和人才，美国的制裁，不知道什么时候就会来。药明或许救得了自己，但整个中国医药制药行业，头上依然悬着美国的“达摩克利斯之剑”。

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“降糖药”被炒成“减肥神药”，明年有望提交上市申请

原本用于降糖的“司美格鲁肽注射液”正在成为众多瘦身人士口中的“减肥神器”。 “一针就不饿了，满满的饱腹感” “医护人员自己也在用”，还有网友表示，自己以小剂量开始打，打了仅两个月，体重就从143斤瘦到了128斤，身边的朋友也在用，最少的瘦了8斤，最多的大概瘦了二三十斤…… 降糖药的“超适应症”应用司美格鲁肽（曾用名：索马鲁肽）由诺和诺德开发，是一款新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1受体激动剂）类似物，近年来，GLP-1受体靶点正在成为减重药研发的主流方向。据了解，GLP-1是人胰高血糖素基因分泌的一种蛋白质，广泛存在分布于全身多个器官和组织，可以促进人体胰岛素的分泌，起到降低血糖的功效。正是凭借良好的降糖效果， GLP-1受体激动剂作已成为糖尿病领域崛起的中坚力量，但其带给人的惊喜不仅局限于降糖，还可以调节患者胃口。通过抑制食欲来降低体重，实现减肥，已有临床证明了其良好的减重效果和安全性优势。 2021年6月，司美格鲁肽注射液用于减重的适应症获得美国FDA批准上市，商品名为Wegovy，一篇于2021年发表在《新英格兰医学期刊》的论文显示，在一次全球规模的三期临床试验中，16个国家的1961人使用司美格鲁肽注射液之后，平均体重减轻了15.3公斤，大约四分之三的人体重减轻10%以上，而超过三分之一的人减轻20%以上。在中国，司美格鲁肽注射液于2021年4月获批上市，商品名为诺和泰，但适应症是用于每周皮下注射一次，辅助饮食和运动以改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，并未在减重领域获批，但这并不影响其超适应症用于减肥。据相关报道，由于瘦身人士的求购热，司美格鲁肽注射液目前在一些药店和电商平台出现了断货现象，价格也开始节节攀升， 1.5ml（（1.34mg/ml））剂量的司美格鲁肽注射剂公开售价约650元一支。而在某互联网电商平台查询，同样的剂量+7支针头则高达985元，顺丰包邮。有买家在评论中表示：司美格鲁肽注射剂最近涨价太离谱，7月份价格为713元，8月涨到870元，到了9月已接近1000元，这是合理的吗？还有消费者在社交平台上反映，除了药店、医院、互联网平台，还可以通过代理商渠道购买到司美格鲁肽，但价格更为高昂。对于减肥人士对于司美格鲁肽注射剂的热衷，有专家表示，司美格鲁肽注射剂对于特定的适应症的确具有一定的减肥作用，但说明书也明确警示，该药可导致肝肾损害，甚至诱发甲状腺C细胞肿瘤。因此，司美格鲁肽注射剂使作为降糖药使用，也有严格的适应症与禁忌症，也只适用于极特定的肥胖患者，比如激素分泌异常等原因导致的肥胖。若想借助司美格鲁肽注射液来实现减肥瘦身的目的，需要做好充分的检查，确定身体情况适合用药后，再根据医嘱使用，否则可能取得适得其反的效果。在电商平台上，有买家在用过司美格鲁肽注射剂评论道，有减肥效果，但是出现了恶心、口苦口干的副作用，还有的评论食欲照样很好，暂未看到效果。减重市场的“风起云涌” 近年来，随着经济快速发展和人们生活水平的改善，我国肥胖患者数量显著增加，据《中国居民营养与慢性病状况（2020）》报告显示，有超过50%的成年居民超重或肥胖，6-17岁、6岁以下儿童超重/肥胖率分别达到19%和10.4%。超重和肥胖可显着增加心脑血管、唿吸、内分泌、消化、运动、生殖及精神等多系统疾病风险甚至严重影响生活质量。目前，我国仅有奥利司他胶囊一种药物获批用于肥胖或体重超重患者的治疗，在相关平台上，关于奥利司他疗效有限、副作用较大的评论也较多，显然，合规、安全及有效的体重控制药物存在巨大未被满足的临床需求。根据相关数据预计2025年，减肥药的合规市场有望超过120亿元，极具发展潜力的市场也引来了国内外企业的争相布局。截至目前，国内至少有8款处于临床试验或NDA阶段的含GLP-1受体激动剂超重/肥胖适应症的在研创新药或仿制药产品。据了解，司美格鲁肽注射液作为“低卡路里饮食和增加体力活动的辅助治疗用于初始体重指数（BMI）≥30kg/m2（肥胖），或≥27kg/m2且<30kg/m2（超重）并且伴有至少一种与超重相关的合并症的成人患者”的适应症三期临床试验已完成，有望于明年递交上市申请。本月国家药监局又批准了司美格鲁肽片剂的减肥适应症临床申请。此外，礼来的GLP-1R/GIPR双重激动剂tirzepatide，其用于减肥适应症日前在国内已获批临床试验，其一项全球3期临床试验关键数据显示，tirzepatide（5mg、10mg、15mg）治疗组患者第72周时减重效果均显著优于安慰剂对照组，同时接受最高剂量（15mg）tirzepatide治疗的亚组平均体重降低22.5%（约24公斤），其中63%的受试者体重降低至少20%。礼来表示，这是在3期临床试验中首个将体重平均降低超过20%的在研药物。值得一提的是，随着利拉鲁肽化合物专利即将到期，国内药企还在纷纷进军利拉鲁肽仿制药市场，其中以华东医药进度最快，其利拉鲁肽注射液用于肥胖或超重适应症的上市许可申请已于今年7月获得国家药监局受理。除了华东医药，目前国内尚无申报利拉鲁肽肥胖适应症的企业，包括原研产品也尚未在国内获批减重适应症。华东医药利拉鲁肽注射液有望成为国内首个获批减肥适应症的GLP-1激动剂，预计或将在2023年底前获批上市。

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mRNA疫苗行业分析报告

2020年，新冠疫情开始席卷全球。为建立疫情防护屏障，人们需要在短时间内研发生产相应疫苗，并且快速、大规模生产和接种。传统疫苗研发周期长、成本高、生产难度大，无法快速高效地应对新冠。相对地，消失在人们视野中多年的mRNA疫苗，研发周期短、生产相对简单。于是，在这场疫苗竞赛中，崭露头角，重新获得了科学家、产业界人士的关注，并且对mRNA技术的最大化利用，造福人类健康，有了更加明确的方向和落地场景。 1.1. mRNA的定义 mRNA (信使核糖核酸) 通过“翻译”指导蛋白质的生产，是由DNA模板转录而来，携带遗传信息，指导细胞生产胞内蛋白、膜蛋白及胞外蛋白。图1：mRNA转录翻译过程 1.2 mRNA的发展历程 1953年，Watson和Crick提出了具有“创世纪”意义的DNA双螺旋结构。 1960年，Fran ois Jacob和Matthew Meselson通过噬菌体感染大肠杆菌确定了细胞内存在一种将细胞核里的遗传信息转移到细胞质的机制。 1961年，他们提出了mRNA假说：细胞内应该有一类充当信使的RNA分子，它们由许多不同的mRNA分子组成，每一种mRNA在核苷酸序列与DNA上的基因序列互补，然后被运输到细胞质为蛋白质合成提供模板。在一种蛋白质合成结束以后，它的mRNA将离开核糖体，为其他的mRNAs“让路”。 1964年，Sydney Brenner利用T4噬菌体感染重同位素标记的细菌，证明了mRNA假说是正确的，也从侧面验证了中心法则（genetic central dogma）。 mRNA以细胞中基因为模板，依据碱基互补配对原则转录生成后，含有与DNA分子中某些功能片段相对应的碱基序列，即可作为蛋白质生物合成的直接模板。mRNA仅占总RNA的2%~5%，但种类繁多，代谢十分活跃，半衰期极短，甚至会在合成后数分钟内被分解。 2020年12月11日，FDA授权一款运用mRNA技术研制的新冠疫苗的紧急使用许可，这是历史上首个mRNA技术路线上市的疫苗。图2：mRNA发展历程 3 mRNA应用领域 mRNA因其技术优势，理论上能够表达任何蛋白质，可以防治多种疾病，因此mRNA可以作为一种极具潜力的通用技术平台。目前mRNA可应用于传染病预防、肿瘤免疫治疗、蛋白替代、CAR-T/M等，总体可分为三大类：预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物，其中预防疫苗领域的布局最丰富，其次是治疗药物领域。 Nature Reviews Drug Discovery在2021年发文分析了全球31家mRNA公司，有77%的公司至少拥有至少一款mRNA预防性疫苗的公司达77%，拥有至少一款mRNA治疗性疫苗的公司达35%，拥有至少一款mRNA治疗性药物的公司达55%。在76款预防性疫苗中，22%是用于预防COVID-19感染，77%用于预防其他感染性疾病；在32款治疗性疫苗中，21%与癌症相关；在72款mRNA治疗性药物，肿瘤药占13%，罕见病药物占20%，呼吸疾病药物占17%。图3：mRNA应用分布比例从产品开发进度上看，已有mRNA预防性疫苗产品获批上市或获得紧急使用授权（EUA），分别来自辉瑞/BioNtech和Moderna。 mRNA治疗性疫苗和治疗性药物目前尚无获批的产品。总体而言，mRNA产品大多处于I期和临床前开发阶段。图4：mRNA应用进展 1.4 mRNA技术壁垒以mRNA疫苗为例，生产过程中主要涉及到分子结构设计、递送系统的优化、生产工艺放大等诸多环节，每个环节都有关键技术壁垒或者工艺难点需要解决，如递送系统的专利问题、分子结构的优化等。合适递送系统：mRNA分子较脆弱，基于这一特点，mRNA药物需借助递送系统进人体内从而发挥作用。因此找到合适的递送系统便成为最关键的部分，也是一家企业的技术实力和壁垒体现。翻译效率提高并工艺放大：mRNA翻译效率的高低，是企业分子序列优化能力的直接体现。经过企业摸索具体工艺参数能够将实验室中试工艺放大并稳定生产，形成稳定的生产工艺，这也是企业核心竞争力的表现和技术壁垒。 1.4.1 mRNA递送系统简要介绍 mRNA技术壁垒 1) 递送原因由于mRNA较大（104–106Da）且带负电和可降解性，导致裸露的mRNA不容易穿过细胞膜的阴离子脂质双层并有效地渗入细胞质，因此如何将mRNA递送至细胞质中并及时指导蛋白质生产将成为核心。mRNA指导细胞生产所需的蛋白质，理论上可将编码相应蛋白质的mRNA通过一定手段运送到细胞质内，从而对所有蛋白质层面疾病发挥疗效。图5：mRNA递送路径 2) 递送难点一个高效和优质的递送系统需要解决3个难点，分别是胞外屏障、内体逃逸、胞内免疫。 3) 递送系统 mRNA的递送系统以脂质纳米颗粒（LNP）为主，如国际上Moderna、BioNTech、CureVac以及国内除斯微生物的多数mRNA公司的递送系统均使用LNP。 LNP为mRNA递送提供了许多好处，包括制剂简单、模块化、生物相容性和较大的mRNA有效载荷容量。LNP通常包括四种成分，可电离脂质/可离子化脂质、胆固醇、辅助磷脂/中性脂质、PEG修饰脂质，它们共同封装和保护脆弱的mRNA。不同分子及构成比例是各家LNP系统的主要差异所在： · 可电离脂质/可离子化脂质：与mRNA在酸性缓冲液中形成纳米颗粒，使脂质带正电荷并吸引RNA；具有pH敏感性，与带负电的mRNA结合，可高效包载核酸药物，同时在酸性环境下被质子化，有助于内涵体逃逸；截至目前可用于RNA输送的可电离脂质包括：DODAP、DODMA、DLin-MC3-DMA（已用于siRNA药物patisiran）、C12-200、503O13、306Oi10、OF-02、TT3、5A2-SC8、SM-102（已用于抗SARS-CoV-2的Moderna疫苗mRNA-1273）、ALC-0315（已用于辉瑞疫苗BNT162b2）、含有多环金刚烷尾的脂质11-A-M58、含有环咪唑头的脂质93-O17S59等等。 · 中性脂质/辅助磷脂：稳定粒子，破坏内涵体稳定性，提高核酸递送效率； · 胆固醇：是一种天然存在的脂质，通过填充脂质之间的空隙来稳定LNP结构，调节膜流动性，提高粒子稳定性，并有助于在摄取到细胞的过程中与内涵体膜融合。 · PEG修饰脂质：提高粒子稳定性，减少粒子在体内与血浆蛋白的结合，延长体循环时间；表1：moderna、Biontec和CureVac LNP构成图6：LNP递送系统聚合物和聚合物纳米颗粒临床进展不如LNP，但聚合物具有与脂质相似的优，能够有效传递mRNA。阳离子聚合物将核酸浓缩成具有不同形状和大小的复合物，可通过内吞作用进入细胞。图7：聚合物和聚合物纳米颗粒递送系统聚乙烯亚胺是研究最广泛的核酸传递聚合物。尽管其功效卓越，但由于其高电荷密度，其毒性限制了应用。此外，已经开发出几种毒性较小的可生物降解聚合物。例如，聚（β-氨基酯）在mRNA传递方面表现出色，尤其是对肺。新型含脂聚合物电荷改变可释放转运体（CARTs）能有效地靶向T细胞，操纵T细胞是非常困难的，因此，CART 是一种极具吸引力的传递材料，在mRNA疫苗和基因治疗领域具有巨大潜力。多肽也可以将mRNA传递到细胞中，这要归功于其主链和侧链中的阳离子或两亲胺基（例如精氨酸），这些阳离子或两亲胺基与mRNA静电结合并形成纳米复合物。例如，含有重复的精氨酸-丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸（RALA）基序的膜融合细胞穿透肽。富含精氨酸的鱼精蛋白肽在中性pH下带正电荷，也可以浓缩mRNA并促进其传递。鱼精蛋白与mRNA复合物激活识别单链mRNA的Toll样受体（TLR7，TLR8）通路，因此，它还可以作为疫苗或免疫治疗应用的佐剂。CureVac AG正在评估一种含有鱼精蛋白的递送平台RNActive，用于黑色素瘤、前列腺癌和非小细胞肺癌的临床试验。角鲨烯阳离子纳米乳液也可以传递mRNA，这些纳米乳剂由油性角鲨烯核组成。一些角鲨烯制剂，如诺华的MF59，在FDA批准的流感疫苗中用作佐剂。MF59使注射部位的细胞分泌趋化因子，从而招募抗原呈递细胞，诱导单核细胞分化为树突状细胞，并增强抗原呈递细胞对抗原的摄取。角鲨烯基阳离子纳米乳剂从内涵体逃逸并将mRNA输送到细胞质中的机制尚不清楚。图8：其他递送系统 4) 专利突破并形成稳定的工艺参数 · 专利壁垒：目前Arbutus具有LNP递送系统的专利所有权（US8058069B2），其专利范围包含核酸、阳离子脂质、非阳离子脂质、缀合脂质以及各成分的比例，预计2029年到期。 · 工艺参数：即使递送系统的成分及配方已经公开但工艺参数依然是商业秘密。意味着即使企业知道如何使用合适比例的原材料进行LNP系统的配制，依然会面临着工艺参数稳定性的问题。 · 工艺参数未知的具体问题： LNP粒径是否均一、杂质是否有残留、阳离子脂质导致的细胞毒性、LNP的靶向性以及如何可控地释放包封药物等。 1.4.2 mRNA的序列优化 mRNA技术壁垒正确选择病毒的抗原序列：mRNA疫苗研发的关键，是找到最佳蛋白质抗原。由于不同的蛋白质是由不同的RNA序列编码。因此在选择特定病毒的正确抗原时必须非常谨慎，要保证疫苗包含RNA所编码的蛋白既安全又有效。 mRNA序列的优化：斯微生物通过与全球公司合作并借助“AI+云计算”技术，开发独特算法技术（proprietary），以实验数据矫正数字模型，并改善预测和序列设计的准确性和效率。与传统的序列优化平台相比，该技术可以把mRNA的表达效率提高3-4倍，并降低mRNA的降解比例。而Moderna等巨头公司，是与Amazon等合作解决序列优化的问题。化学修饰可调节mRNA稳定性、翻译效率及免疫原性： mRNA的结构组成含有几个必要的元件，依次包括帽子结构（Cap）、5’UTR区、编码抗原蛋白的开放阅读框（ORF）、3’UTR区和Poly（A）尾结构。图9：影响mRNA稳定性和表达效率因素 mRNA具有不稳定、免疫原性过高和翻译效率低等缺点，为提高mRNA的稳定性和翻译效率，必须对mRNA的元件进行设计。目前的策略是在mRNA分子中掺入化学修饰过的核苷酸，可显著提高其翻译效率，延长其半衰期，同时达到降低其免疫原性的目的。 2、mRNA 疫苗原理疫苗原理：大部分的疫苗是通过递送抗原，使人体自发形成特异性免疫反应。免疫记忆形成后，若人体遭受病原体袭击，获得性免疫迅速反应，在病原体大规模感染其他细胞前，将病原体和易感染细胞消灭。 mRNA疫苗： mRNA疫苗是一种核酸疫苗，通过将病毒的部分mRNA片段注入人体细胞内产生抗原，再由此激发特异性免疫反应，形成免疫记忆效果。 mRNA疫苗治疗原理： mRNA治疗疫苗的原理是将编码抗原的mRNA通过不同的递送方式递送到人体细胞内，在细胞内翻译后产生相应的抗原蛋白，从而有效激起细胞免疫和体液免疫。图10：mRNA治疗原理第一步：DNA转化为mRNA，这一步骤称为转录（transcription），发生在细胞核内；第二步：mRNA转化为蛋白质，这一步骤称为转译（translation），发生在细胞质中。mRNA是DNA转化为蛋白质的中间体，即信使。 mRNA疫苗在不改变DNA序列的同时，为人体免疫系统的激活提供更准确的抗原蛋白以及更持久的抗原体内留存时间，使被激活的特异性免疫更精准，同时免疫效果得到巩固。 3、mRNA 疫苗优势传统疫苗的是体外生产，依赖于生物反应装置或鸡蛋中使用哺乳动物细胞。不同与传统疫苗的生产方式，mRNA疫苗只需在接种者体内经过一次转化就可以发挥作用。人体被mRNA疫苗作为“生物反应装置”。研发周期短：研发成本相对较低。mRNA疫苗研发周期在一年左右，研发成本可控制在2亿美元以内。传统疫苗基本需要8年以上研发周期，耗费2-10亿美元的研发成本，DNA疫苗研发周期有所缩短，但一般也需4-7年。安全性高： mRNA疫苗进入体内会经历自然降解过程，副作用能得到更精确控制，不存在整合、诱导基因突变和外源性病毒感染风险；水溶性较好：更容易成药；设计性强。可呈递多种抗原，可靶向递送至DC细胞；可快速制备：通常传统疫苗的生产至少需要6个月时间，而mRNA疫苗由于高产量的体外转录反应和快速制剂的特点，在实现标准化生产的情况下30天内就可产成，疫苗的时效性在应对突发疫情尤其是病毒变异时分外重要。表2：mRNA疫苗与其他路径疫苗比较 4、mRNA的市场分析更高的开发成功率是mRNA疫苗相对于其他疫苗的优势，未来15年预防性疫苗将在mRNA领域占据主导地位。预防性疫苗短期内大部分收入仍将来自COVID-19产品，但从中长期看，用于呼吸道合胞病毒和流感等疾病的其他疫苗可能覆盖更广泛的人群，不过价格上涨空间有限。考虑到主要适应症的目标人群渗透率、定价和竞争，估计预防性mRNA疫苗类药物(除COVID-19疫苗以外的产品)的平均全球销售额峰值约为8亿美元。到2035年，经风险调整后的总市场规模为70-100亿美元(不包括COVID-19疫苗)和120-150亿美元(包括COVID-19疫苗)。考虑到目标人群规模、不同治疗模式的竞争、定价、市场渗透和风险增加等因素，个性化癌症疫苗产品的平均销售峰值约为50亿美元，针对单一疾病产品的销售峰值约为13亿美元。到2035年，整个市场规模(经风险调整)估计将达到70-100亿美元。治疗性药物可能会是mRNA药物中最大的机会，涉及众多适应症，但mRNA药物是否比其他疗法具有临床优势目前尚不清楚，也有很高的临床风险。长期的机会将取决于诸如递送系统和基因编辑等领域的技术进步。预计治疗性药物将占mRNA产品10%-30%的份额。肿瘤、呼吸系统疾病（主要是囊性纤维化）和罕见病全球管线产品平均销售峰值分别约为11亿美元、18亿美元和5亿美元，并估计2035年整体风险调整后的市场规模为4-50亿美元。图11：2020-2035全球疫苗市场规模 mRNA产品的市场规模短期内取决于COVID-19疫苗的销售，2021年预计将超过500亿美元。在2023-2025年间，由于主流市场对COVID-19疫苗的需求下降，缺乏新产品推出，这一数值将下降，加强针的批准和更广泛的全球使用预计能支撑起200亿美元的销售额。随着其他预防性疫苗和治疗性疫苗产品的推出，mRNA药物市场预计从2028年开始增长，2035年将达到230亿美元。其中，预防性疫苗仍将是基石，2035年的市场份额占比会超过50%。癌症治疗性疫苗占比大约30%，治疗性药物占比不到20%。 5、mRNA 产业链 mRNA产业链上游为原材料主要包括设备、原材料（DNA质粒、酶、脂质以及分离纯化材料等）；中游为药物、疫苗研发生产企业；下游为冷链运输、医院和患者。上游包括：DNA质粒模板的制备、mRNA原液的制备、制剂的生产，是整个mRNA产业链中生产成本占比最高的环节，同时也是技术壁垒的关键体现，因此主要对上游中的原材料和生产设备进行分析。 1) 质粒质粒生产具有先发优势明显，技术积累不易突破的特点。DNA的规模化生产以质粒为载体，核心在于质粒设计、菌株选择、发酵方式、质粒纯化等。DNA的规模化生产类似于抗体生产，依赖于细胞的扩增。质粒的大规模生产历史不长，各环节多个参数均会影响质粒最终得率，龙头公司技术积累多年形成一定壁垒，包括产量、成本、产物中超螺旋结构比例等，先发优势较为明显。质粒占整个生产成本的9%。 2) mRNA转录与修饰专利壁垒（修饰核苷酸，帽子类似物CleanCap）高，加上产能难放大（加帽酶），是生产环节中成本占比最大，约56%。 mRNA在体内半衰期较短，且外源的mRNA在体内容易引起免疫反应，想要达到蛋白高表达以及降低mRNA免疫原性的目的，即需要对mRNA序列进行修饰优化。mRNA修饰包括5’加帽、编码区修饰和非编码区修饰、3’加PolyA尾。 3) LNP所需原料 LNP所需的原料包括阳离子脂质、辅助型脂质、胆固醇和聚乙二醇（PEG）修饰脂质组成稳定的颗粒，占整个成本的8%。 LNP已成主流递送系统，且专利壁垒高。Pfizer-BioNTech和Curevac均选择使用源自Arbutus的专利，Moderna和艾博生物则为自主研发。Arbutus最初的LNP专利保护了较大范围的四种组成部分的比例，绕过专利需选择不同成分，具有一定难度。 mRNA-LNP通过脂质乙醇溶液和mRNA溶液两种液体按照合适的流速和配比形成，包封率和聚合物分散指数（PDI）是主要质量评价指标。需要精确控制LNP的组分、粒度、流量、流体形态等参数，还要确保质量、加快速度，掌握关键技术的公司较少。脂质原料的生产步骤也较为复杂，全球仅少数几家公司能够提供高纯度脂质。 4) 设备和耗材 LNP生产设备专利壁垒+技术难度大；纯化反应设备需求大。 6、mRNA 重点企业国内在mRNA技术上正不断推进，加快追赶国外同行，目前约有近30家企业迈向mRNA领域，谁将是这场角逐中的佼佼者？据不完全统计，专注mRNA药物及涉及该领域的公司包括：艾博生物、斯微生物、丽凡达/艾美疫苗、深信生物、尧唐生物、嘉晨西海、瑞吉生物、蓝鹊生物、云顶新耀、康希诺、沃森生物、石药集团、阿格纳生物、达冕生物、澄实生物、启辰生生物、嘉译生物、阿法纳生物、安科生物、美诺恒康、厚存纳米、近邻生物、海昶生物、复星医药、传信生物、威斯克生物等。 6.1 艾博生物公司简介：成立于2019年1月，是一家专注于信使核糖核酸（mRNA）药物研发的临床期创新型生物医药公司，拥有业界领先并具有自主知识产权的mRNA和纳米递送技术平台。公司已建立了丰富的产品管线，涵盖传染病防治和肿瘤免疫等领域。技术平台：拥有自主知识产权的mRNA和纳米递送技术平台，可生产高纯度mRNA；公司自主研发的动态精准混合技术可适用于纳米脂球的工业化生产。 mRNA疫苗进展：艾博奥密克戎mRNA疫苗获得临床批件，将在阿联酋和印度尼西亚，开展临床。艾博生物联合沃森生物、军事科学院医学研究院共同研发新冠mRNA疫苗（ARCoV）。2021.05启动全球多中心III期临床，预计入组28000人，2021.07.21取得国内III期临床注册，预计入组2000人，2021.09.01在墨西哥和印度尼西亚取得III期临床批件。2021.07艾博生物宣布建成了中国首个符合GMP标准的mRNA疫苗生产基地，预计年产能将达到4000万剂。 6.2 斯微生物公司介绍：2016年5月成立于上海张江，2017年获得休斯顿卫理会医院（HoustonMethodistHospital）授权LPP递送平台全球独家商业化权益，2018年建成mRNA生产中心，完成mRNA合成平台验证、纳米制剂产业化生产验证。技术平台：LPP(lipopolyplex)纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。LPP平台优异的树突状细胞靶向性可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应，从而达到理想的免疫治疗效果。 mRNA疫苗进展：2021年3月25日，斯微生物、同济大学附属东方医院合作研发的的mRNA疫苗Ⅰ期临床试验正式启动；2022年2月12日，其研发的编码新生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗，在澳大利亚取得了正式伦理批件，宣告正式进入海外注册临床I期阶段。 6.3 丽凡达/艾美疫苗公司介绍：2017年mRNA技术研发工作立项，2019年6月成立于珠海横琴，公司拥有自主mRNA生产和药物递送平台，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利。2021年5月31日，艾美疫苗收购丽凡达50.1546%股权。技术平台：聚焦传染疫苗、肿瘤、罕见病及其它蛋白缺陷疾病的mRNA药物和mRNA美容抗衰等创新领域。 mRNA疫苗进展：2021年3月16日获得临床试验批件，已完成III期临床。 6.4 深信生物公司概况：深信生物是一家新型疫苗及药物研发企业，基于mRNA技术及LNP递送技术，从事预防性和治疗性新型疫苗的开发。技术平台：利用载体实现mRNA分子有效地递送是mRNA技术发展的瓶颈。深信生物是全球范围内少数掌握核心脂质体底层设计技术的公司之一，现已构建出结构多样的脂质库，并不断优化，找到优于同类的脂质，实现更加安全、有效以及精准的mRNA递送。外部合作：2020年12月，智飞生物以3500万元认购深信生物10.189%股权，布局mRNA技术平台。 6.5 尧唐生物公司简介：公司成立于2021年，是一家专注于mRNA体内递送技术，开发新一代mRNA药物的高科技生物技术公司。尧唐生物通过对CRISPR、碱基编辑和其他新一代技术工具的持续开发和优化，对新一代mRNA生产平台和脂质纳米载体组装工艺的创新型改进，致力于开发针对遗传性疾病和心血管疾病的创新药物。创始团队：学术界和产业界的有机融合，由来自美国著名学府、华东师范大学和中国科学院等国内外顶尖学术机构的学者负责创新性研发，来自美国知名mRNA医药公司的核心骨干负责生产工艺优化和放大，共同组建中国领先mRNA药物研发和生产平台。技术平台：脂质纳米颗粒 (LNP) 、mRNA生产平台。 6.6 嘉晨西海公司概况：成立于2019年，是国内mRNA行业中工业经验尤其是CMC方面经验领先的一家公司。公司致力于开发基于mRNA平台的创新型药物。技术平台：mRNA构建和通用化工艺平台，同时适合于自扩增mRNA和传统非复制型mRNA产品的开发，其中自扩增mRNA在复制过程中能够产生免疫激动作用，给药剂量小，表达时间长，并且不需要使用修饰核苷酸和非常规5’帽；递送载体方面，公司开发了适用于不同给药方式的纳米脂质体颗粒（LNP），在非LNP的新型递送载体研发领域也有技术储备。对外合作：2020年6月，与欧林生物共同开发新冠mRNA疫苗，目前正在进行免疫原性和攻毒实验，准备申请IND。2021年7月9日，与天境生物合作通过自扩增mRNA技术开发体内合成型（invivo）抗肿瘤抗体药物。2021年7月18日，与康泰生物全资子公司民海生物就使用mRNA平台在人用传染病领域达成合作，并已完成部分狂犬病疫苗项目有效性验证。 6.7 瑞吉生物公司概况：2019年9月成立于深圳，立足于mRNA基因药物和疗法领域，致力于研发mRNA创新药物与新型基因疗法，覆盖癌症、传染病和罕见病药物等治疗领域，同时提供核苷及核苷酸领域内的客户定制服务。创始团队：创始人/CEO胡勇博士毕业于武汉大学，2012年赴美国进行博士后研究，师从著名转化医学专家、美国国家工程院院士MartinYarmush，2018年由深圳市“孔雀计划”项目引进回国任中国科学院深圳先进技术研究院的PI/博士生导师，组建mRNA药物研究团队。 mRNA疫苗进展：冻干新型冠状病毒Omicron株mRNA疫苗RH109由下设合资公司（武汉瑞科吉生物科技有限公司）分别在新西兰和菲律宾获得临床批件。 6.8 蓝鹊生物公司概况：蓝鹊生物于2019年4月成立于上海，专注于mRNA疫苗和基于mRNA药物的治疗方法的研发。公司致力于克服开发过程中的关键挑战，构建简单的一步式的mRNA药物开发平台，并提供优质的生产原料。创始团队：蓝鹊生物创始人&CEO为俞航，本科毕业于浙江大学竺可桢学院；2008年获得从佛罗里达大学人工智能硕士学位；2012年于休斯顿创立生物试剂公司Apexbio Technology，任董事长至今；2012年获得佐治亚州立大学MBA学位；2019年联合创建上海蓝鹊生物医药有限公司。技术平台：RNApeutics平台是我司的一步式自动mRNA药物开发平台，该平台利用了我们自己生产的mRNA核心原料进行筛选和优化。RNApeutics平台保证了mRNA药物开发每一生产链都只需极低的成本。我们有能力扩大生产规模，并确保生产的mRNA质量达到临床前和临床研究的GMP级别。 mRNA疫苗进展：2022年1月，沃森生物与蓝鹊生物签订新冠mRNA疫苗开发合作协议，意味着沃森将新一代的变异株mRNA疫苗的注码下到了蓝鹊生物。2022年5月27日，沃森生物/蓝鹊生物mRNA疫苗登记了临床信息，将启动I期临床。 7、总结与展望 mRNA具备研发生产优势：根据《mRNA技术迎来快速发展期，未来前景广阔》报告显示，以mRNA疫苗为例，其平均研发周期为0.8-1.5年，工艺生产建造周期为2-4年，整体的商业化进程较传统路径快10倍。整体费用是传统路径的1/18。因此，mRNA疫苗在研发、生产周，资金投入方面显著优于其他技术路径疫苗。 mRNA应用场景多样： mRNA的运用场景不仅限于传染病预防，在肿瘤免疫治疗、蛋白质替代疗法以及再生治疗等领域均有显著优势。国际mRNA巨头在肿瘤治疗领域部署了丰富的研发管线，包括针对黑色素瘤、淋巴瘤等瘤种的产品。 mRNA产业化与资本市场： 2020新冠疫情，让mRNA技术一度成为疫情防控的焦点。这一现象加速了资本对mRNA的关注，比如2019年成立的艾博生物，至今已完成了6轮融资，融资超11亿美元，根据公开信息其估值已达200亿元人民币。短期内，资本的蜂拥而入，一定程度上透支了行业预期，若后续产品无法落地，验证其商业价值，行业将进行重构。目前已有辉瑞的mRNA疫苗产品验证了其商业价值，且国际医药巨头研发管线中均有mRNA其他产品布局，如BioNTech在肿瘤领域布局的管线较为丰富，适应症包括头颈鳞癌、黑色素瘤、前列腺癌等，证实了国际医药巨头对mRNA技术的认可，相信这项生物技术可在人类健康事业上发挥巨大作用，对mRNA充满了期待。

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套现百亿，不断割肉……复星医药怎么了？

9月19日晚间，新华保险发布公告，复星国际于9月15日减持公司2615.95万股H股股份，约占总股本的0.84%，本轮减持后，复星国际及其一致行动人合计持股比例将低于5%。而就在不久前，9月14日晚间，复星医药发布了一则减持公告。公告内容显示，控股股东复星高科技通过大宗交易的方式减持了复星医药股票，按照9月14日33.76元/股的价格来算的话，此次复星又套现了约1.33亿。九月份以来，复星系密集减持套现，据不完全统计，仅9月份上半月，复星系公司便接连宣布6笔减持计划。年初算起，复星系减持了海南矿业、青岛啤酒、中山公用以及泰和科技等公司。粗略统计，复星系年初至今已从上市公司方面套现超100亿元。追着风口也没飞起来上市24年，复星医药靠着并购“买买买”不断扩张，维持着规模和业绩。新冠疫情以来，更是靠着mRNA新冠疫苗股价一路大涨，市值一度达到2000亿。然而复必泰在内地市场迟迟未获批复，新冠疫苗的红利期也已经进入末期，而复星医药的股价也已经持续下跌超过一年。 9月2日，复星医药发公告表示，其控股股东复星高科技拟减持不超过总股本3%的A股，以当天收盘价计算，约套现32.20亿元。这也是上市以来，复兴医药作为控股股东的首次主动减持。在该公告发布后，复星医药的股价不断走低。需要知道，过去十年间，复星高科技曾六度增持复星医药，合计总金额约27亿元，复星医药在“复星系”中的地位可见一斑。 2020年新冠来袭，复星医药斥资3.26亿元买入约158万股德国生物公司BioNTech股票，另一方面与BioNTech合作开发 mRNA新冠疫苗复必泰。图片来源：政府新闻搭上疫情的顺风车，BioNTech股票股价大涨，2021年为复星医药带来超22亿元的投资收益。另一方面，复星医药也借“新冠疫苗概念股”的东风股价一路飙升。没成想，复必泰仅在中国港、澳、台三地上市，内地获批杳无音讯。就此，复星医药彻底错过了新冠的风口。从CAR-T疗法再到新冠，“风口追随者”复星医药已经对准了下一个目标：国产新冠治疗药物。去年7月，复星医药与开拓药业签订新冠口服药普克鲁胺商业化销售的相关合作协议；今年7月又与真实生物订立协议，获其阿兹夫定片独家商业化等合作权益。不过现在看来，复星医药虽然“押对了宝”，阿兹夫定片被纳入新型冠状病毒肺炎诊疗方案，还被纳入2022年医保药品目录，但其股价的跌势还是一如从前。图片来源：第一财经YiMagazine 郭广昌的传奇人生 1967年，郭广昌出生于浙江东阳，1985年考取了复旦大学哲学系，毕业后留校任教。 1992年，25岁的郭广昌果断放弃出国留学，与校友梁信军共同出资3.8万元创业，成立一家小公司广信科技咨询公司。 1993年，靠着这家小公司，郭广昌赚得了人生第一个百万。也是这一年，郭广昌开始进军地产和生物医药。 1998年7月，复星医药，成功登陆A股市场，募资3.5亿元。随后便是“一年百万、两年千万、三年一个亿”的、属于郭广昌的造富神话。 2007年，郭广昌登上了福布斯2007年富豪榜，身家达362.3亿元，成为上海新首富。复星系，缺钱了？据复星国际2022年半年报数据显示，截至2022年6月30日，复星国际流动性资产为3787.8亿元，非流动资产为4709.0亿元，合计8496.8亿元；流动负债合计3754.0亿元，非流动负债合计2757.6亿元，合计6511.6亿元。其中，流动负债项下，计息银行借款及其他借款高达1236.9亿元，现金及银行结余及定期存款达到人民币则为176.5亿元，报告期内平均债务成本为4. 50%。此外复星高科公司债券中期报告数据表明，截至2021年末，复星国际所有权受到限制资产（抵质押）账面金额为人民币888.57亿元。前前后后6500亿债务压顶，复星系频频进行资产变现，也就显得合情合理了。 2022年上半年，复星国际经营现金流净额为-32.86亿元，热衷“买买买”的复星系也不得不走上”卖卖卖“的道路了。近年来，复星系已通过减持套现和定增募资获得约百亿元。还有机会东山再起吗？走投资并购模式的复星医药，已经基本实现了无死角的产业布局，从抗感染药、胃病药、抗结核药物、疫苗、仿制药到医疗服务、医疗美容器械赛道，都占有一席之地。在制药板块，复星医药有六大核心产品，分别为抗肿瘤及免疫调节核心产品、抗感染核心产品、代谢及消化系统核心产品、心血管系统核心产品、中枢神经系统核心产品、原料药和中间体核心产品。近两年，复星医药将重点重新放到创新药上，财务表现上来看，复星医药在制药板块的主要业绩的主要贡献，还是来自仿制药与化药。目前，复星医药共有2个创新药（适应症）、10个仿制药（适应症）于中国境内/美国获批上市；1个创新药（适应症）、18个仿制药（适应症）于中国境内申报上市；14个创新药（适应症）、9个仿制药（适应症）于中国境内获批开展临床试验。在新冠疫苗“押宝”失败后，复星医药始终是增收不增利，不过医美版块倒是前景可观。复星医药于2013年收购了全球能源医疗美容设备企业Alma，布局了能量仪器、注射填充、美容牙科、个人护理等细分领域，同时目前还在做肉毒毒素注射相关的布局。总结 9月16日，彭博社的一篇关于“监管部门要求摸底复星”报道掀起复星风波的“第一浪”。对此郭广昌坐镇指挥，复星方面高调反击。其回应为，起诉彭博社、深夜紧急辟谣、报案，严正声明称遭受恶意做空、中伤、造谣，此外，复星高层还火速拜会了北京国资委等。显然，被控股股东减持可能不会触及复星医药的根本，问题的核心在于，复星系是否存在财务风险？如何让创新产品放量，摆脱新冠产品依赖？

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“脑黄金”DHA，收割智商税？

DHA素有 ”脑黄金“ 的称号，在母婴营养品市场上，DHA一直备受关注，今年来在老年营养品中也有崛起的趋势。 DHA结构式（图片来源：盖德化工网）不同于我们日常所知的常规营养品， DHA无论是价格上还是效果上，都有一股说不清道不明的玄学意味。无论什么东西蹭上DHA，身价就水涨船高。那么DHA是智商税吗？ DHA并不复杂 DHA指的是二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid），它是一种含有六个双键的多元不饱和脂肪酸（C22H32O2），也是一种人体必需的 omega-3脂肪酸，是人体大脑发育、成长所需的重要物质之一。 DHA在大脑和视网膜中的含量尤其高，并作为其中细胞膜的重要组成部分，主要存在于其质膜上的磷脂中。 DHA在大脑皮层所含的脂质中含量高达20%，在视网膜所含的脂质中占比高达50%。DHA在体内的含量会随着人体发育而增加，随着年龄的增长而减少。由此可见，DHA对婴幼儿的智力和视力发育确实至关重要。脂肪酸图解人体大脑能合成饱和脂肪酸以及单不饱和脂肪酸，但是人体并不能自行合成DHA，需要靠外部摄取。人体获取DHA的方式有两种: 直接的DHA摄取以及外周（肝脏）合成后的脑内转运。直接获取来自摄入含DHA的食物，DHA含量最高的食物为海洋冷水脂肪鱼类，包括金枪鱼、沙丁鱼、鲑鱼和鲱鱼等，每100克可提供1-2克DHA。外周合成获取的方式主要是先通过饮食获得亚麻酸（α-linolenic acid ，ALA)作为前体，于肝脏中在多种酶的作用下维持脑内的DHA水平含量。相比于直接摄取DHA，外周合成DHA以及向脑内转运的效率低很多。 DHA有效果吗？ DHA 在视网膜感光细胞的刺激及传导过程中至关重要，眼睛主要从血液中获取DHA，而DHA可穿过血-视网膜屏障使视网膜细胞保持柔韧性，刺激感光细胞穿梭于大脑中，提升人的视觉功能。最新研究表明， DHA 可在特定的磷脂酶（iPLA2）的作用下从质膜上释放下来，作为信号分子影响细胞内的信号通路，促进突触发育，调节大脑的状态及功能。在胎儿期，DHA可增加脑细胞的构成成分——脑磷脂，在神经突起延伸过程中，DHA是轴突膜形成必不可少的成分。当DHA供应不足时，会造成胎儿脑细胞发育迟缓、智力水平低下。成年人对DHA的需要量较小，但DHA有助于延缓脑的老化，能对因年龄等因素萎缩，死亡的脑组织起到明显的修复作用。此外，DHA能够抑制发炎前驱物质的形成，具有消炎作用。同时DHA能够阻止血小板在血管壁上的沉积，改善并减少动脉斑块的数量，从而预防或减轻动脉粥样硬化和冠心病等发生。 DHA摄入要适量每日应摄取多少DHA，不同国家不同地区有特定的标准。欧洲食品安全局 (EFSA) 建议普通人每天补充250 mg；国际脂肪酸及脂质研究学会建议孕妇及哺乳期妇女每天的DHA摄取量是300 mg；March of Dimes组织则建议孕妇及哺乳妇女每天补充200 mg。其他资料也有提出不同的建议量。我国的相关国家标准对食品中DHA的含量明确规定到：儿童乳粉中DHA使用量不得超过总脂肪酸的0.5%，孕产妇用奶粉中使用量为300mg/kg-1000mg/kg，婴幼儿谷类辅助食品中使用量不得超过1150mg/kg。也就是说，DHA的摄入并非越多越好，与其盲目过量补充营养剂，不如更多关注日常合理膳食。一般来说，不论儿童还是成人，只要饮食适当，都可以从食物中获得DHA，不需要额外补充。 DHA属于多不饱和脂肪酸，大量的摄入，将会使人体产生过多的自由基和活性氧等物质，对细胞和组织造成一定的伤害。总结 DHA作为传闻中的”脑黄金“，虽然没有改变智力这样神奇的能力，但它的确是人体必须氨基酸，特别是对婴幼儿的大脑和视力发育至关重要。显然，DHA并不是智商税，但也不必对它趋之若鹜，狂热追捧。和人体需要的众多营养物质一样，科学调整膳食结构就能获得足够的DHA。未来岁着相关研究的深入，探究出DHA在可能参与的病理进程中发挥的功能和机制，或能实现更多医学上的突破。

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简介

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地区：浙江省

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