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原研仅在欧美销售，国产仿制攻克多重保密技术抢占60亿体量市场

原研在欧美上市十余年未见一款仿制，不入国内市场销售。国产药企发力，2年突围首仿、二仿上市，保价放量市场将起飞。原研上市十余年未见仿制，国内药企接连成功突围 Guide View 据科伦药业近日公告，其子公司湖南科伦制药的化学药品“布比卡因脂质体注射液”获得国家药监局的药品注册批准。商品名为“布瑞科?”，获批两大规格为20ml:266mg与10ml:133mg，按照化药3类获批，视同通过仿制药质量和疗效一致性评价。科伦药业布瑞科?布比卡因脂质体注射液是国内第二家首仿上市。2022年底恒瑞医药拿下该产品国内首仿，因为原研未进入国内市场，这也是国内首个超长效局麻药。而在今年7月，恒瑞杀入“原研所在”美国市场，其全球首仿布比卡因脂质体注射液（商品名：艾恒平）获FDA批准上市，成为首个在美国获得该品种仿制药批准的厂家，享有美国首仿上市180天市场独占期。据了解，布比卡因脂质体注射液由美国Pacira公司研发，2011年在美首上市，商品名为Exparel，为全球首个获批的超长效局麻药，用于6岁及以上患者术后局部浸润镇痛和成人神经阻滞区域镇痛。目前原研产品仅在美国和欧洲销售，核心专利已经宣布无效，国内一直未进口。上市十余年，布比卡因脂质体注射液都没有仿制药成功上市，在美年销近40亿人民币，恒瑞是首家仿制挑战成功并进入美国市场，瓜分原研市场份额的。原研（266mg规格）在美国售价高昂，折合人民币约2250-2350元/支；而国产布比卡因脂质体同剂量售价仅382元/支，且已通过国谈被纳入医保药品目录，大幅提高药物的可及性，目前正式开启国内国外双市场爬坡放量销售黄金期。下一款重磅仿制登场，国内单药销量有望超18亿元 Guide View 过去十余年，布比卡因脂质体注射液原研没有被仿制成功，且仅限于欧美市场销售，究其原因是：技术壁垒高，众多核心技术处于保密状态，制备工艺相当复杂，对中间体的控制十分严格，仿制极其困难。比如恒瑞在研发并且商业化过程中就突围了三大技术难点（如下图所示）：虽然原研没有进入国内市场，但据预测，国产仿制到2030年的年销售额也有望达到18亿元体量规模，这是因为布比卡因脂质体注射液本身是一个“划时代”的围术期麻醉产品——它是一种用于局部麻醉和术后镇痛的酰胺类局部麻醉剂，采用了先进的多囊脂质体药物递送系统，具有良好的缓释效果，能更好地进行手术患者的疼痛管理。相比于普通注射剂的5-6小时的作用时间，布比卡因可以将镇痛效果延长至数天：可实现超长效镇痛，临床价值大，不仅对传统的局麻镇痛药罗哌卡因、丁卡因、普鲁卡因、利多卡因、左布比卡因等具有“替量”冲击，同时可减少阿片类药物用量，对地佐辛有一定的挑战。具体表现为五大方面的突破：1、解决了现有局麻药单次给药镇痛时长不足的问题，满足术后48-72h的镇痛需求；2、避免了现有局麻药连续或多次给药并发症多的风险；3、突破性助推了“少阿片”为主流的多模式镇痛的发展，如可减少全肩关节置换术患者78%阿片类镇痛药用量，痔切除患者实现无阿片镇痛比例达28%；4、克服了肛肠手术患者等术后切口疼痛管理不佳的临床难题；5、突破性降低了传统布比卡因药物中枢及心脏毒性的风险。目前传统局麻镇痛药国内市场规模大概在20多亿，且基本进入集采很难保价。而阿片类药物地佐辛2023年单药销售超过十几亿，虽然是非医保、未国采的品种，但也于2023年1月13日被纳入《第二批国家重点监控合理用药药品目录》，用药更加严控。作为对传统局麻药的替量方案及阿片类药物的减少用药替代，布比卡因脂质体注射液在国内有很好的仿制市场前景，目前才两家上市，另有两家试验及申报中，距离成功集采至少还有2年缓冲期，且因其临床价值，即使进入集采大概率也不会杀到“地板价”。且当下公立医院在DRG下的日间手术增长对于布比卡因脂质体这类长效镇痛产品也是明显的利好。综上，对布比卡因脂质体注射液在国内的仿制上市前景持乐观态度，有望于高端制剂丛林里，孕育出一款保价放量的重磅仿制药物。上游CMO及中间体原料药情况 Guide View 据医药专利最新消息，截至8月，国内第四家布比卡因脂质体注射液登记临床，与前3家一样，BE都是在新郑华信民生医院，CMO都是浙江昂利康。这四家的进度分别如下：恒瑞医药：2022年11月30日国内首仿获批，且已进入国家医保乙类，20ml：266mg，382元/瓶。2024年7月1日美国市场获批，挑战原研市场地位。科伦药业：8月2日完成技术评审，8月底国内二仿获批。浙江圣兆：6月6日公告完成布比卡因脂质体注射液的临床生物等效性试验，与参比制剂EXPAREL生物等效，并表示公司将向国家药品监督管理局递交上市许可申请。浙江海昶生物：申请生物等效性试验中，计划招募入组阶段。目前，CDE原料药登记信息显示，科伦药业、恒瑞医药已过评转A，浙江昂利康原料药登记尚处于I状态。

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美对华的医药脱钩“全链推进”，CXO的下半场“涅槃重生”

对CXO和原料药合作均有法案措施推动“脱钩断链”。众议院通过《生物安全法案》，药明回应 Guide View 华盛顿时间9日19时10分许，美众议院针对《生物安全法案》（H.R.8333）进行审议投票，最终以306票赞成、81票反对、44票弃权的结果获得通过。该法案以“国家安全”为由，限制美国联邦机构与外国生物技术公司展开业务往来，并点名了5家中国公司，分别是中国合同研究组织（CRO）巨头药明康德、其姊妹公司药明生物、华大基因集团、华大基因关联公司华大智造以及华大基因子公司Complete Genomics。药明康德和药明生物在港股迅速做出回应：“我们坚信，药明康德在过去没有、现在和未来都不会对美国或任何其他国家构成国家安全风险，而且公司也未曾受到美国政府机构的任何制裁。公司亦再次重申，药明康德既没有人类基因组学业务，而且本公司的现有各类业务也不涉及在美国、中国或任何其他地区收集人类基因组数据。” 华大智造也发表声明，这只是立法程序中的一步，并不意味着该法案已成为法律，并强调法案会减缓行业的进步，扼杀创新，使全球更难从重要的医学突破中获益。按照美国立法相关流程，该法案正式成为法律前，需要经过参议院、众议院各院全体会议表决通过，并将两院通过的版本协调一致，最终递交美国总统签署。《生物安全法案》（H.R.8333）下一步将进入参议院全体审议投票程序，从众议院的投票情况来看，该法案正处于快速闯关的态势。今年的国会会期剩余不多，值得特别关注参议院动态。药明在两份公告中也指出，美国参议院尚未安排对拟议《生物安全法》草案进行审议，其立法进程走向尚不明确。公司将与咨询顾问协力，继续与参与立法过程的相关方进行沟通和对话。另据公开信息，在投票结果中，有79位民主党众议员投下反对票，这一比例占到了民主党众议员投票人数的近四成，而共和党众议员只有2人投反对票。这一现象反映了两政党的一贯立场，民主党偏向于支持全球化和跨国公司利益，对生物医药产业、CXO相对比较了解，而共和党偏向保护美国国内产业。但这一分歧可能并不影响美执意发起的“对华脱钩断链”的决心及进程，因此法案通过的概率略大。（拓展阅读：美国大选的“终局” ，全球医药与CXO的“变局” ）法案短期负面影响逐步出清，长期阻扰破坏可能不会消失 Guide View 分析人士指出，《生物安全法案》（H.R.8333）在美众议院获得大比例赞成通过，足见美国在生物医药领域针设置障碍的“私心”，这对中国生物医药类企业带来一定挑战。目前来看，造成的直接影响是中国CXO在股市估值的严重下挫，中期来看，订单分流加速，最大获益方为韩国CDMO。但在全球已经形成的医药产业链的分工合作中，中国CXO凭借自身优势依然保持在美国市场接单增长，也可见其发展韧劲及脱钩不易。如药明生物，2024上半年新签61个项目，其中一半来自美国，同比2023年同期的46个有所增长。目前行业普遍认为生物安全法案带来的短期负面影响已“逐步出清”，中国CXO已经有了相应的应对之策，比如加大出海，布局欧洲市场，向南边转移投资建设多研发中心基地，分化法案带来的风险的同时，加强与海外客户的紧密合作。从长期发展来看，业内人士认为观察其对中国生物医药行业的影响，可从“涉美国政府”这个思路出发。该法案的支持者公开表示：“中国公司可能会发展壮大，在生物技术领域占据主导地位，从而对国家安全和经济产生潜在影响，并表示美国的税款（指接受美政府补贴的企业项目与中国医药产业达成合作会帮助中国医药发展），不应为中国科技的发展提供资金。” 也就是，美国担心的是中国医药在研发和创新方面“影响力”的不断提升。去年由美国国务院赞助的2023年ASPI关键技术报告显示，中国在44个技术领域中的37个领域在科学和技术方面领先于美国。从中美竞争角度出发，这种遏止“迟早都会到来”，唯一确定的答案是，CXO市场的需求会一直存在并保持增长，市场因素能否压倒“政策因素”，取得平衡性的胜利，仍需时间给出答案。（拓展阅读：《生物安全法案》又要投票，药明在这些方面很有“胜算” ）不止CXO，原料药方面也面临一定程度的“脱钩风险” Guide View 美国一方面加快对华医药供应链脱钩断链，一方面想要扶持本土产业发展。不仅是CXO，在医药原料药领域，美国也正在发起“大摸底”调查，并将这一行动同样升级到“国家安全”层面，预计在摸底之后，将有相关限制双边合作的措施出台，从而推进原料药产业回流本土。（详见：继续CXO之后，美国要对中国原料药下手？）综上，美国在研发端意在推动跨国药企与中国CXO合作的断链，以打压中国医药创新产业的发展，在上游号称医药“芯片”的原料药领域则将目光和举措聚焦到产业回流，核心供应链自控上，想要摆脱对华供应链的依赖，脱钩几乎是全链发力。虽然短期效果可能并不十分显著，但确实在潜移默化重构全球医药产业链，比如促成更多韩国CXO企业的崛起，加速全球医药外包分流。这些变动中，都需要中国CXO以更积极的信心和态度去应对，中国医药的下一个周期发展主题是“涅槃重生”。

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1天缓解，90%皮损修复，仅0.9%复发，特应性皮炎重磅新药上市改变千亿市场格局

2024年9月12日，康诺亚宣布，公司自主研发的1类新药康悦达?（司普奇拜单抗注射液）正式获得国家药监局批准上市，用于治疗外用药控制不佳或不适合外用药治疗的成人中重度特应性皮炎。这是特应性皮炎治疗领域首个“中国新药”，其III期临床研究是迄今为止中国受试者样本量最大的随机对照研究。研究中，司普奇拜单抗显示出对中重度特应性皮炎患者优异的长期疗效及良好的安全性，使皮损90%改善的更高治疗目标成为可能，且复发率仅0.9%，用药1天即可有效缓解瘙痒等临床症状。作为国内首个、全球范围第二个申报并获批的IL-4Rα抗体药物，司普奇拜单抗的上市也将搅动千亿自免药物市场格局。（相关文章：百药丛中造王：自免“变道”，谁能超车？）特应性皮炎及诊治 Guide View 皮肤过敏性疾病是皮肤科最为常见的疾病，包括各类皮炎、湿疹、荨麻疹等，其中特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，遗传易感性、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱、免疫失调等因素参与其发病。世界范围内儿童AD患病率为15% ~ 20%，成人为6% ~ 10%。近年来AD发病率持续上升，是疾病负担最重的皮肤病。WHO疾病负担研究显示，全球范围内AD患病人数高达2.3亿，是非致命性疾病中疾病负担排行第一的皮肤疾病。在我国，特应性皮炎的患者也在逐年增加。其病程持续时间长，累及各年龄段人群，中重度患者比例近30%。特应性皮炎具有难治性、复发性、瘙痒性、炎症性等特点，患者常合并过敏性鼻炎、哮喘，AD难治易复发的特点常让患者在治疗后呈现急性加重期和相对静止期常交替出现的情况，频繁、持续和强烈的瘙痒不仅影响皮肤健康，还常伴随睡眠障碍、情绪障碍等，严重降低患者的生活质量。 AD的慢性和复发性特征决定了临床医师需要对患者进行长期管理，治疗及管理策略主要为基于严重程度进行的阶梯治疗及达标治疗。根据AD评分（SCORing atopic dermatitis，SCORAD），AD分为轻度（0 ~ 24分）、中度（25 ~ 50分）、重度（>50分）。针对AD患者药物治疗的全病程管理，专家共识建议采取阶梯达标治疗。特应性皮炎现有治疗药物 Guide View AD治疗目标是缓解或消除临床症状，祛除诱发或加重因素，减少和预防复发。AD的治疗药物有很多，外用药有糖皮质激素（TCS）、钙调磷酸酶抑制剂（TCI）、PDE-4抑制剂等，系统用药有口服抗组胺药、免疫抑制剂和生物制剂等。 AD外用药物 TCS：是目前AD的一线治疗方法，合理使用可迅速控制病情，减轻炎症和瘙痒，需根据患者年龄、皮损部位及病情严重程度选择不同剂型和强度的TCS。一般超强效和强效TCS连续使用不超过2 ~ 3周，中效TCS连续使用不超过4 ~ 6周，皮肤薄嫩部位酌情缩短疗程。 TCI：可作为面颈、褶皱部位及乳房、肛门、外生殖器等敏感部位AD的一线治疗，可单独或与TCS序贯使用，也可用于长期主动维持治疗。相关药物：1%吡美莫司乳膏多用于轻中度患者，2024年4月获中国药品监督管理局批准拓展适应症，用于治疗3个月及3个月以上轻中度AD患者；0.03%（儿童用）与0.1%（成人用）他克莫司软膏用于中重度患者。 PDE-4抑制剂：轻中度AD外用治疗的新选择。可用于包括皮肤薄嫩部位和褶皱部位的所有部位皮损，可与TCS联用。相关药物：克立硼罗软膏（首个获批）、地法米司特（difamilast）软膏（日本获批，国内尚未获批）。外用JAK抑制剂：目前，国外有JAK抑制剂乳膏获批用于治疗轻中度AD。鲁索替尼（ruxolitinib，FDA批准），用于短期和非连续性长期治疗非免疫功能低下的12岁及以上轻中度AD 患者；迪高替尼（delgocitinib，日本批准），用于治疗轻中度AD。 AD系统药物口服抗组胺药：常被用作AD瘙痒的辅助治疗，尤其合并过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹的患者，其作用可能与改善瘙痒-搔抓循环、抗炎及促进睡眠等相关。免疫抑制剂：适用于常规疗法不易控制的重度AD患者。临床上常用于AD的免疫抑制剂包括环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，目前仅环孢素获批AD适应证。系统应用激素：仅用于病情严重、其他药物难以控制的急性发作期AD患者，建议短期应用。推荐剂量为0.5 mg·kg-1·d-1（以泼尼松计），病情控制后应尽快减量或停药。不能用于诱导病情长期缓解。生物制剂：主要用于中重度AD的治疗。其他Th2通路的抑制剂药物还有Lebrikizumab，在欧盟获批治疗中重度AD成年和青少年患者（≥12岁，≥40kg）、Nemolizumab，在日本获批治疗AD相关瘙痒）等。口服JAK抑制剂：适用于重度AD患者及对局部药物治疗应答不佳的中度AD患者，或认为仅采用外用药物治疗效果欠佳的患者。JAK抑制剂可以作为疾病发作期的早期快速诱导缓解治疗或加重期的补救治疗。相关药物有乌帕替尼、阿布昔替尼、巴瑞替尼（国内未获批）。针对AD患者，其他还有紫外线疗法、针对瘙痒的治疗（如弱效/中效TCS、TCI等）以及中医中药的治疗等疗法，总体治疗遵循阶梯治疗方案。重磅新药：1天缓解症状，90%皮损修复0.9%低复发 Guide View 如上所述，AD主要治疗药物包括非特异性抗炎药如皮质类固醇等，但这些药物短期治疗后有反弹的风险，靶向生物治疗为中重度AD患者提供了新的思路。研究表明，Th2型炎症是特应性皮炎的基本特征，IL-4和IL-13是介导AD发病的重要细胞因子，主要由Th2细胞、嗜碱性粒细胞和2型固有淋巴样细胞等产生，在AD的发生发展中起着关键作用。而IL-4Rα是促炎性细胞因子IL-4、IL-13受体的共同亚基。目前，针对中重度特应性皮炎的生物制剂，国内均为靶向IL-4Rα的单抗，潜力在研有康乃德（CBP-201）、康方生物（AK120）、恒瑞医药（SHR1819）、荃信生物（QX005N）、三生国健（661）、麦济生物（MG010），而康诺亚进度最快：其自主研发的1类新药康悦达?（司普奇拜单抗注射液）获批上市，成为全球首个同类药达必妥?（度普利尤单抗）唯一的竞争对手，去年达必妥?全球销量超过100亿欧元，今年上半年销售额已达66.6亿美元，同比增长25.9%，超过乌司奴单抗、修美乐等一众自免药物，坐上“自免之王”的宝座。对比康悦达?与达必妥?中国三期试验数据（非头对头），前者虽然后上市但有可能成为一款“同类最优”的药物——与度普利尤单抗相比，司普奇拜单抗通过更精准地阻断IL-4Rα信号传导，对IL-4、IL-13诱导的STAT6活性的IC50更低，显示出更优的疗效。举例说明，达必妥?用于治疗AD，16周EASI50、EASI75的患者比例分别为71%和57%。而康悦达?16周时EASI50、EASI75比例更高。（备注：EASI指湿疹面积改善，改善程度有≥50% /75% /90%）。由北京大学人民医院张建中教授主导的国内多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，评估了康悦达?（司普奇拜单抗注射液）对AD的疗效。研究以第16周EASI75应答率及IGA0/1评分改善为主要终点。结果显示，康悦达?治疗组显著优于安慰剂组：EASI75达66.9%，IGA0/1评分改善达44.2%，而安慰剂组分别为25.8%和16.1%。瘙痒及生活质量指标也大幅改善，PP-NRS改善≥4分比例为35.9%，DLQI改善8.7分。扩展至52周时疗效持续且显著，EASI75及EASI-90应答率分别高达92.5%和77.1%，瘙痒缓解显著（NRS≥4分应答率67.3%）。生活质量显著提升，DLQI及POEM评分显著改善。安全性方面，52周治疗未新增安全信号，结膜炎发生率较低。全球范围来看，治疗AD的主要在研靶点并不局限于IL-4Rα（国内主要集中于该靶点），针对IL-13、OX-40等靶点的单抗，国际药企均有布局。值得一提的是，这些在研新药的临床试验数据有不少优于达必妥?，而且在向缩短疗程、降低治疗成本的目标发起持续冲锋，随着这些新药未来的陆续上市，千亿自免市场格局将持续被重塑。回归到本期新药康悦达?本身，其还有2个适应症，CRSwNP和季节性过敏性鼻炎正在上市审评中，预计2025年获批。4个适应症（青少年AD、结节性痒疹、哮喘和COPD，前两个有望年内完成入组）在注册性三期临床中。因此，预计未来4-5年内，康悦达?会有较为高速的发展。

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对手很少的仿制药赛道：镇痛两款国产首仿，争夺年销10亿市场

竞争不剧烈的仿制药赛道，通常门槛也不低…… 镇痛药国产“两大”首仿突破 Guide View 7月5日，根据绿叶制药官方信息及批准证明文件送达信息，镇痛药米美欣?（羟考酮纳洛酮缓释片）已于2024年6月28日获得CDE的上市批准，适用于成人需阿片类镇痛药才能充分控制的重度疼痛（癌痛和非癌痛）。据了解，国产首仿米美欣?通过强阿片受体激动剂羟考酮、阿片受体拮抗剂纳洛酮的联合作用，在帮助患者控制疼痛的同时，有效降低阿片类药物引起的便秘，单次用药镇痛时间可维持12小时；此外，米美欣?的独特“锁药”技术可有效防止药物滥用。绿叶申请了4个规格，从说明书用法用量看，预计是较低的两个规格通过审批——每片含盐酸羟考酮5mg与盐酸纳洛酮2.5mg&每片含盐酸羟考酮10mg与盐酸纳洛酮5mg。目前，在我国临床应用中，多数缓释和控释制剂仍然被进口或合资药厂所垄断。2022年9月28日，人福医药的国产盐酸羟考酮缓释片（首仿）获批上市，及本次绿叶制药羟考酮纳洛酮缓释片（首仿）获批堪称镇痛药国产仿制的两大突破，可替代进口羟考酮类缓释片。原研国内累计销售近90亿 Guide View 疼痛是人类的第五大生命体征，是癌症患者常见的问题。2022年全球新发癌症病例近2000万，死亡970万，中国新发病例480万，死亡260万。初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%，晚期患者可达60％-80％，其中1/3晚期疼痛患者为重度疼痛。若疼痛无法有效控制，患者会感到极度不适，影响日常活动和生活质量。因此，镇痛在癌症治疗中非常重要。羟考酮为强阿片类镇痛药，在世界卫生组织（WHO）癌痛三阶梯治疗方案中，将其列为理想药物之一，临床上主要用于缓解持续的中度到重度疼痛。该药物在我国临床中属于麻醉药品，且属于国家管控的精神类药品，为红处方用药，用药和流通监管非常严格。原研国英国也将该产品列为管制。但在美国，该类药品曾经因为医药公司非成瘾的虚假宣传以及不计成本收买医生给病人过量多开处方药，造成90年代至今近50万人因为阿片类药物过量而死。日益严重的阿片危机下，美国当局也采取了一系列的应对措施，如鼓励企业使用防滥用配方，鼓励企业开发戒毒药物。回归产品治疗效果，羟考酮有一个3-甲氧基，可以保护羟考酮，使其肝首过效应减弱，生物利用度比吗啡高，因此，同等剂量的羟考酮口服镇痛效果是口服吗啡的1.5-2倍。口服羟考酮缓释剂型为双吸收时相，38%的药物快速释放，快速起效，62%的药物缓慢释放，使血药浓度持续平稳。口服后约3小时达血药浓度峰值，持续作用12小时，持久镇痛，能有效减少给药次数，提高患者依从性。盐酸羟考酮原研药最早于2003年在英国上市，原研厂家为Napp Pharmaceuticals公司。我国在2009核准引进盐酸羟考酮，但仅用以缓解癌症晚期病患的疼痛。国内获批上市的剂型包括盐酸羟考酮注射液、盐酸羟考酮胶囊、盐酸羟考酮缓释片。市场销售上，原研企业一直占据绝对优势。2022 年我国城市公立医院羟考酮销售额超8亿元，其中羟考酮缓释片占比约74%。且近年来，终端均保持6亿元销售规模，在国内累计销量将近90亿。2023年同比增长5.53%，是止痛药TOP8产品。预计羟考酮国内市场年销售额很快会突破10亿元。而与单方羟考酮缓释制剂相比，本次绿叶制药获批的羟考酮纳洛酮缓释片，为复方制剂，在规定的同等剂量下镇痛疗效相当，且可显著改善肠道功能紊乱，降低OIC的发生率与严重程度。同时与拮抗剂纳洛酮搭配，可防止滥用，且获批剂量小，因此也被批准用于成人需阿片类镇痛药才能充分控制的重度非癌痛。癌症疼痛治疗药物是小众市场，此前国内在该领域的新药和仿制药的研发投入都显不足。绿叶制药公告披露，米美欣?是当前唯一一款在国内获批上市的、具有高技术壁垒的国产羟考酮纳洛酮缓释片。壁垒门槛高，对手少的仿制药赛道 Guide View 2020年12月，东北制药拿下盐酸羟考酮注射液的首仿，恩华制药、华素制药紧随其后。截至目前，该剂型仅有3家国内药企拿到批文；盐酸羟考酮胶囊则没有仿制药获批上市。复方剂羟考酮纳洛酮缓释片则由绿叶制药摘得首仿。缓释片剂型上，国家药监局官网信息显示，盐酸羟考酮缓释片有2家企业拥有生产批文，宜昌人福和合肥立方制药。宜昌人福药业在2022年9月拿下首仿，获批规格为40mg，2022年该剂量产品销售收入270万元，2023年上半年销售收入已增长至约1500万元。今年5月，人福医药再发公告宣布，其控股子公司宜昌人福药业的盐酸羟考酮缓释片获批新增10mg规格。目前，国内仅有西南药业一家药企以仿制4类报产盐酸羟考酮缓释片在审，获批后视同过评。羟考酮仿制市场的争夺战并不剧烈，原因可能是仿制壁垒门槛高，作为特殊药品，在技术上和生产管理上对企业的整体要求也偏高，比如绿叶制药开发了特殊锁药技术，可将产品制成具有高硬度的药片，使其无法被轻易压碎、磨碎，且在不同pH的缓冲液中，均具有缓释特性，防止羟考酮被提取、纯化后滥用；同时纳洛酮可以拮抗羟考酮的活性，使服用者不能获得快感，且造成催促戒断反应，对滥用者的吸引力大大降低，从而进一步防止滥用。相关原料药方面，查询盐酸羟考酮原料药的CDE备案厂家，也只有4家原料药备案，均获批“A”。查询拮抗剂盐酸纳洛酮原料药的CDE备案厂家，有25家原料药备案，23家获批“A”。

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医药CDMO的市场竞速：三星生物上半年疯狂接单130亿，业绩利润又是大涨

CDMO巨头的中报陆续出炉，备受关注的三星生物上半年营收110亿，业绩利润又是大幅增长。疯狂接单130亿元，半年赚了去年7成的钱 Guide View 三星生物于7月24日发布其2024财年第二季度的财务业绩。作为韩国历史上首家年利润突破万亿韩元的生物科技公司，三星生物在第二季度合并收入达到1.16万亿韩元，年同比增长33.6%；营业利润为4,345亿韩元，年同比增长达到了惊人的71.4%；2024年上半年合并收入为2.1万亿韩元（110.46亿元），营业利润为6,558亿韩元（34.45亿元）。公司CEO兼总裁John Rim将这些业绩归功于第一至第三工厂的全面利用以及第四工厂的启动运营。近年来三星快速扩产能，到如今可与龙沙、BI并肩。 2024年，三星已经抓住了全球前20大制药公司中4/5的客户，比去年的 14 家有所增加，更与一家美国制药公司签订了价值 1.46 万亿韩元的超大型合约，创下迄今为止最大单一合约的纪录。（详见：美国制药公司再送10亿美元合同，三星生物海外签单势头猛过药明）。在此基础上，公司还在扩大其生产能力，新厂房将于 2025 年投入使用。ADC 生产和以 AI 为基础的药物开发方面的投资也在进行中，同时还在大力推行 ESG 管理。其“超速” 发展背后是夺得多个全球药物 “销冠” 的订单，如BMS 的 O 药、罗氏的 “老三驾马车” 以及辉瑞的生物类似药等。 2021年3月，辉瑞曾把自己在杭州投资3.5亿美元建好的生物类似药CDMO基地卖给了药明生物，两年后则随手把活交给了三星生物来做； 2023年6月8日，辉瑞公司宣布三星生物将长期“包圆”旗下生物类似药的生产工作，涉及肿瘤学、炎症和免疫学领域产品，合作总金额达4.11亿美元，合人民币近28.77亿元。三星的接单能力正急速上升，截至六月，三星生物2024年累计合同量超过131.5亿元（2.5 万亿韩元），约占去年订单总值194.62亿元（3.7万亿韩元）的70%。瞄准生物类似药与ADC，寄望双产品组合再次撬动高增长 Guide View 截至目前，Samsung Biologics和Bioepis 已在美国和欧洲获得 8 种生物类似药产品的批准，巩固了公司作为全球领先生物仿制药公司的地位。它是第一家获得Stelara （喜达诺，适用于克隆氏症、溃疡性结肠炎等）生物类似药美国和欧洲批准的韩国公司，并获得 Eylea （采视明，适用于治疗非息肉状脉络膜血管病变的血管新生型年龄相关性黄斑部退化病变等）和 Soliris（适用于阵发性夜间血红素尿症等）生物类似药的美国批准。以上提及的三种产品的类似药已经于韩国国内推出，至此，三星生物韩国国内的生物类似药产品管线增至九种。Samsung Biologics和Bioepis在财报中表示称继续扩大生物类似药的供应。另外值得注意的是，随着近期ADC CDMO的浪潮来袭，本次半年报中，三星特意提到：“作为其多维度增长战略的一部分，三星生物正按计划在今年内完成其独立的ADC设施的建设，预计于本年度投产。此外，第五工厂预计将在2025年4月按计划投产，从而使公司能够为客户提供更多的产能，及时提供服务。” 多样化投资，押注未来ADC技术公司 Guide View 为了契合公司的创新和发展愿景，并寻找新的增长引擎，三星生物继续在多样化的模式中进行战略投资，Samsung Biologics 和 Bioepis 在生物科技投资领域也相当活跃。三星看好ADC市场，不仅正按计划在今年内完成其独立的ADC设施的建设，还对相关ADC技术公司进行投资，包括 Araris Biotech 和 Aimmed Biotech 等，以提升其竞争力和服务品质，并提前进行布局。 2024年5月，公司通过三星生命科学基金第六次投资了专注于中枢神经系统疾病基因治疗的新型美国生物技术公司Latus Bio，接受投资的ADC公司中的两家， Araris Biotech 和 Aimmed Biotech还与 Samsung C&T 在7月共同成立了 Samsung Life Sciences Fund II，价值 720 亿韩元 (5,210 万美元)，投资于以 AI 为基础的药物开发平台；而Samsung C&T 最近宣布，将透过共同成立的生命科学基金 II 投资 Flagship Pioneering 的第八期基金。新成立的 Flagship Pioneering 第八期基金总规模为 26 亿美元，将专注投资于以 AI 为基础的药物开发平台及其他尖端科技。不过，Samsung C&T 暂未透露其对 Flagship Pioneering Fund 的确切投资金额。展望2024财年，Samsung Biologics 预计今年的年销售额将达到 4 万亿韩元，成为韩国第一家年销售额达到 4 兆韩元的制药和生技公司。三星生物在财报中宣布在CDO领域继续推出创新平台。公司还提供定制开发解决方案SelecTailor?，该方案根据客户的特定需求量身定制，以支持其项目。三星生物在财报中展现出来的对于ADC的看好，不仅体现在自身产能的增设，还体现在投资方向的偏好。未来三星生物的接单以及收购方向会否将倚重ADC领域，盖德视界将继续观察。

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美国大选的“终局” ，全球医药与CXO的“变局”

对外“拉拢围剿”，对内“大刀落下”。美国大选一周“三变”，终局不影响对华“脱钩断链” Guide View 上周我们还在讨论“一声枪响”后“懂王”特朗普大概率已将总统之位稳稳收入囊中，这一周马上迎来拜登退选、哈里斯上位。一项最新民意调查显示，哈里斯领先特朗普，虽然只有2个百分点的微弱优势，但在创造过“意外”的选民投票中，谁能预测大选的“终局”会是什么呢？而无论美国大选的终局是什么，两大政党谁上位执政，对华供应链的 “遏止”及扶持本土与亲美供应链的共识都不会改变。这点可以从两党党章和过往执政痕迹中找到“答案”。共和党2024党纲在第五章第1点明确写“通过《特朗普互惠贸易法案》应对不公平贸易行为”，该法案提出对来自中国的商品征收60%统一关税。第2、3、4、5、6点则分别提出：取消中国的最惠国待遇，逐步停止进口必需品，并阻止中国购买美国房地产和工业；阻止进口中国汽车来重振美国汽车业；将关键供应链带回家；买美国货雇美国人；成为制造业大国。共和党是明说明做，民主党则是“嘴上好听，行动现实”。 2023年9月哈里斯接受美国哥伦比亚广播公司采访时说，美国与中国竞争不寻求冲突与脱钩，美国不是要撤出中国市场，但要保护美国利益，确保美国是规则的“领导者”。哈里斯是“拜登”的延续，而拜登执政期间，中美之间的经贸关系已面临了系列紧张局势，比如对医药CXO影响很大的的生物安全法案。值得关注的是，6月14日，拜登再发布行政令，正式成立“白宫供应链弹性委员会”并部署具体任务，要求该委员会对美国国家安全或经济安全至关重要的产业进行供应链审查，并在2024年12月31日前提交第一份全面的审查报告，此后每四年提交一次后续报告，内容包括指导美国与盟友合作、加强全球供应链弹性战略等。华语智库认为，如果哈里斯上台，大概率会继承并进一步推进拜登政府的两项重要政治遗产：印太经济框架和印太框架下的供应链协议。延续拉拢印度遏制中国的思路，发展孤立中国的亲美供应链体系。对内挥刀对外拉拢围剿，全球医药“大变局” Guide View 为何美国大选对全球医药产业影响如何重大？因为，美国是全球第一大医药市场，药企可以自主定价，如肿瘤新药参考国内售价价差可达20-30倍，再高一点也不稀奇。高价激发新药研发热情，也成为仿制药和原料药渴望的“温床”，反过来美国对全球医药也有绝对的“影响力”，大量新药都是首先在美国上市，FDA现在依然是医药的“风向标”。美国有市场、有创新研发、有话语权和影响力，但在医药全球化大潮中转移了“供应链”，中国CXO承担了这部分功能。现在美国对内要向“高药价”开刀，对外要对供应链“脱钩断链”，因此给全球医药带了最大变局，大选不影响其“挥刀”的决心——美国药品定价政策格局的变化最终还是会对全球创新的步伐和方向产生关键影响，而对华脱钩断链带来的医药供应体系分散布局已经很明显。 1、美国版“医保国谈”，留给药企巨头的时间不多了美《新闻周刊》的民意调查表明，在众多大选议题中，医疗保健是选民关注的第二大问题，占比达33%，仅次于经济议题。有报告显示，无论隶属于哪个党派，74%的成年人表示“担心付不起医疗费用”，55%的人表示“担心负担不起处方药的价格”，48%的参保成年人表示对每个月的医疗保险费持悲观态度。海国图智研究院的分析指出，在今年的大选中，医疗政策可能成为不同政党博弈的筹码。如果哈里斯当选，将继续减少和控制医疗成本，加强制药行业监管。新一届政府会继续推动《降低通货膨胀法案》(IRA)引入的措施，允许面向老年人的联邦医疗保险基金药品价格谈判，也即美国版的“医保国谈”——目标包括：自2025年开始，将老年人的自付处方费用限制在每年2000美元，授权医疗保险直接与制药公司就10种处方药的价格进行谈判，这一清单将随着时间的推移而扩大，到2030年累计将达到60种。 IRA通过之后，默沙东、BMS、强生、勃林格殷格翰、安斯泰来、阿斯利康、诺华等制药企业因药品被纳入首批谈判名单而率先发起诉讼（IRA违反了美国宪法第一和第五修正案），但全部败诉，无一例外。因为IRA条款对拒不参加谈判的制药商设置了高惩罚条款，比如以上一年销售额的65%为起征点征收高额消费税、将药企药物从医疗保险覆盖名单中剔除等，所以上述药企不得不一边参与谈判一边继续上诉，近日阿斯利康又提出上诉。去年一次谈判中，上述药企10种药物被选定。根据最初的规划，谈判期将于今年8月1日结束，这之前药企将对收到的报价提交还价。9月1日，将公布最终谈判结果，新价格将于2026年实施，也就是说留给药企的应对时间不多了。据 MedTrend医趋势的追踪报道，强生已收到最终报价并将其药物未来成本的假设纳入到2030年的增长预测中；诺华表示，短期内，该公司首批纳入谈判的产品的业绩削减“可能是可控的”。该法案将会如何演变，就等11月大选结果揭晓。相关方面认为，特朗普上台有可能会终止这个法案，同时不会削减社会保障和医疗保险。但这不代表特朗普不会对“高药价”动刀，海国图智研究院的分析指出，特朗普政府在降低处方药价格方面最为积极，很多提议遭到了法院的阻挠，如果再次当选，相比拜登政府循序渐进的改革，特朗普政府大概率会更加直接，引入全行业的定价透明度立法及国际药品价格比较，这些措施可能会通过行政命令而不是立法来实施。 2、两党对华脱钩断链已N年，国内医药应有“应对方案” 受美国对华脱钩政策影响，2023年，中国在美国市场医药产品进出口贸易额327.93亿美元（2370亿元），同比下降12.3%，其中进口额157.31亿美元，同比下降2.91%，出口额170.62亿美元，同比下降19.47%。遏止中国是两党共识，对华医疗产品的脱钩，在特朗普时已经开始。2020年8月6日，特朗普签署了一项行政令，旨在减少美国对外国医疗供应链的依赖，特别是针对中国。拜登上任后，在政策立场上也显示出对中国采取强硬态度的连续性。白宫公布的新措施当中，美国将与盟友和伙伴们在关键供应链上合作，包括与澳大利亚、加拿大、欧盟、日本与英国及世界卫生组织合作解决药物短缺；也将通过包括“印太经济框架繁荣供应链协议”等国际协定与组织来实践供应链安全性。至于生物安全法案的影响可见盖德视界历史报道：继生物安全法案之后，CXO出海的下一个挑战来了？欧美跨国药企将“订单”砸向日韩，CXO市场加速分流？欧美、新加坡承接跨国药企自建产能，医药CXO出现拐点？ …… 面对美国对华的“脱钩断链”，国内医药行业在经历上半年的大地震后，基本已有清醒的认知，负面影响已经出清，接下来是如何继续“往前走”的问题，从药企最近的动作来看，双边都有“第二方案”。比如与生物安全法案没有牵连且新药在美国上市并大获成功的百济神州在7月23日宣布，其投资8亿美元、位于美国新泽西州霍普韦尔普林斯顿西部创新园区的全新旗舰基地正式启用。该基地建有世界一流的生物制剂生产能力和临床研发中心，将不断提升公司作为肿瘤治疗创新公司的差异化竞争力。这也是百济神州在中国以外开设的首个生产制造基地。公司首席执行官John Oyler表示：能够更接近患者并拥有一个分布广泛的制造网络是非常重要的。百济神州还计划进一步扩展其生产版图，在欧洲、拉丁美洲、韩国和日本等地增加生产设施。在国内百济神州布局有北京、苏州两大小分子药制造基地，广州生物制药生产设施，还计划在上海建设第四个制造设施。中国CXO则由美国转向欧洲，也逐步将研发与生产本土化，由此可见供应链的多元布局已是大趋势。同理跨国药企如阿斯利康也是一边增加在华本土投资，一边加码自产或者将订单分流至日韩印。也许亲美供应链在当下确实更容易“躺赢”，但中国CXO的能力、优势、口碑也是竞争底牌。而中国创新药尽管遭遇一些悲观人士的“鹤唳风声”，也依旧有一批人在“躬身前行”，种子选手已经培育，终点不一定能跑出几家“跨国巨头企业”，但一定和CXO一样，会有自己的一席之地。

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龙头CXO的底气：药明55亿在国内逆势扩产

行业向头部集中的趋势正在加速，大者愈大、大者恒大。 55亿扩产能，药明系合全药业押注新方向 Guide View 近日，药明系旗下泰兴合全药业有限公司创新药研发生产基地项目挂网公示。泰兴合全药业有限公司拟再投资55，0000万元（环保投资20673万元人民币）在东厂区东侧新增15个车间，购置反应釜、冷冻机、空压机、离心机等主要设备，配套建设研发楼、甲类仓库、罐区、事故池、行政综合楼、食堂及停车场等辅助设施；本项目建成后，形成特色/专利原料药研发能力750吨/年。盖德视界了解到，药明泰兴合全创新药研发生产基地定位为医药研发技术服务(CRO)和制药工艺研发及中试，类别为抗肿瘤、抗病毒、糖尿病、免疫系统、抗感染、心血管、动物保护类药物的中试研究。基地原有在建项目研发中试规模定为100吨/年(包括合格样品和不合格样品)，按照研发车间反应釜的个数及每年承接的反应个数，研发车间共235台反应釜，每台釜30批/年，批产量为50-300kg，平均为100kg，产品步骤数平均8步，平均产能88.125吨/年，考虑到研发产品规模差异，全年通过工业性扩大试验制得的试验样品(包括成功和不成功的样品)总量控制为128吨/年。目前，在建项目设置6个研发中试车间，已建成一个研发车间并处于调试阶段。新建项目为CDMO模式下的工程建设，无特定产品工艺技术方案，参照基础反应原理，进行产品研发生产，研发产物不上市销售，直接返回委托厂家。新建项目建设周期24个月，一次性建成，最快2027年投入运营。在建和新建项目合计总产能为878吨/年。纵观全球原料药巨头的发展历史，发现其持续的转型升级，尤其是向高壁垒业务的转型，如推进制剂一体化、CDMO等规避了成熟原料药品种短期因供需关系变化而对公司业绩产生的影响，打开了成长天花板，带来盈利和估值双升。而合全药业作为服务于新药研发生产的CDMO企业，更容易降维兼容上游业务，本项目的成功落地正是其多元化转型扩张的开始。相关公示文件透露，合全药业手中已掌握若干个针对癌症、糖尿病、高血压等重大疾病的全球创新型药物研发技术。其以自身的技术为药企提供高技术附加值的工艺流程研发及优化，从药物开发的临床早期阶段就参与其中，形成“定制研发+定制生产”的CDMO模式。公司在泰州设立CDMO 化学小分子药基地，开始建设“新药生产和研发中心项目”，主要为客户提供End-to-End 的创新型原料药研发和生产一体化服务，致力于孵化若干个针对癌症、糖尿病、高血压等重大疾病的若干全球创新型药物品种。 CXO强者恒强，规模效应下的“转化” Guide View 在经历了 2019 年-2022 年的固定资产扩张周期后，2023 年 CXO 企业的资本性开支同比回落或者增速明显放缓，这被看成是行业整体走向“产能出清和优化重组”的信号。但对于龙头CXO来说产能规划会灵活调整变动，整体扩张发展的步伐却不会停止。比如6月26日，国内小分子CDMO龙头凯莱英宣布削减产能、延期投产，但却同时将削减产能调减的资金投向新的项目，整体发展持续扩盘。将视线转回药明系，药明的中报预告虽然还未发布，但我们从药明2023年和2024年第一季度财报中，可以发现CXO企业重资产、人才密集、重规模的底层逻辑。以近年来爆火的多肽为例，多年前药明康德便已开始布局寡核苷酸与多肽药物，构建了超千人的研发团队，并持续扩大产能。如今，药明康德在以往几年持续的生产、研发规模的扩大下，仅在2024年一季度，药明康德TIDES业务在手订单便同比增长了110%，其TIDES D&M服务客户数量达到146个，服务分子数量达到276个，同比提升43%。药明康德方面表示，正在计划扩建新的产能。规模化效应的持续转化，在药明一体化、端到端的“CRDMO”商业模式的加持下，未来将发挥更大协同效应。再从全球CXO发展视角来看，海外CXO巨头也已结束了双位数增长，完成了第一次转变。2023年CXO行业营收增速大多维持在个位数：如艾昆玮2023年度总营收150亿美元，同比增长3.98%，营业成本109亿美元；查尔斯河营收41.29亿美元，同比增长3.86%，营业成本27.38亿美元。CDMO更是受到降价影响，利润增速都不及收入增速，仅有三星依靠逆势扩产、地缘政治优势实现对药明生物的弯道超车。整体来说，CXO巨头们似乎失去了前期的爆发式增速，但对于已通过规模效应突飞猛进赢得市场的头部企业，基本已奠定其“强者恒强”行业地位，随着其在新的细分领域的持续扩盘和深耕，行业向头部集中的趋势正在加速，大者愈大、强者愈强。新领域的扩盘，龙头CXO的底气何在？ Guide View 如果说过去CXO处于“狂奔状态”，更重规模，如今则是换道步入“长跑”，本质是由高成长向高质量发展的转变，开始更多考虑效益。不过对于龙头CXO来说，只要不盲目扩张，选择空间还是比较大的，可以规模和效益同时抓，尤其是在新技术、新需求、新分子持续涌现的当下，多肽类新分子、核酸类、ADC、双抗、TCE等新药赛道频出，下游爆发拉动上游转型，需求推动下，CXO实现技术进步，商业化项目持续产生，巨头们也顺势开始二次进阶，如上文所述药明康德继续加大布局TIDES业务，不断进行产能扩盘，以实现规模效益在新赛道领域的持续转化。与此同时，生物制药领域，CXO依然是拼产能规模的发展阶段。这点可以从中日韩CXO龙头势力和全球龙头Lonza的“产能竞赛”中看出。当然也有CXO巨头一开始就选择更加稳健的经营策略，不走产能扩张路线，而是依靠独特的战略定位，将ROE做到行业“独树一帜”的位置。Medpace就是这方面的典型案例，是专门服务中小Biotech的高利润CXO企业，ROE达到50%，远超行业优秀水平的20%。 Medpace承接的项目都是最尖端的项目，大多数是First-in-class和best-in-class的药物，很多明星项目CRO都由其承接，如世界上第一个和第二个PCSK9抑制剂、几个KARS抑制剂、少量GLP-1、Biogen的若干AD项目等等。Medpace给出的报价比起业内耳熟能详的巨头如IQVIA、PPD等还要高出惊人的30%-60%，但是订单仍然络绎不绝，业内口碑佳。相比规模，Medpace是一家追求效益的公司。2023年全球营收18.86亿美元，市场、销售和管理费用1.88亿美元，毛利率28%，归母净利率15%。固定资产净额1.2亿美元，有息负债为零。前几年挣了钱就还债，不随意扩产，费用的控制相当出色，营收增速一直凌驾费用增速之上。投研界人士评价：“一般CXO大多会对规模有所追求，但Medpace显得非常成熟、老派。” 值得一提的是，2023年Medpace抓住慢病领域机会，MET（代谢类）、CNS（精神类）、CV（心脑血管）、OTH（肾病、自免、眼科）在2023年的增速明显更高。这些领域也正是药明系旗下泰兴合全创新药研发生产基地瞄准的方向，当然药明的此次产能扩张，还基于一个很重要的背景，那就是在环保收紧、原辅包关联审评制度、一致性评价、带量采购等政策落地的背景下，原料药多维度的壁垒提高，劣质产能淘汰，优秀企业地位提升，加速接轨国际，尤其是受益于国内工程师红利和完整产业链结构，有望催生下一轮的全球产业大转移。换言之，龙头的财力支持、优质产能和技术叠加国内多重红利成本优势及完善的产业链结构，使得国内CXO领头羊在新领域的扩产上更有“底气”。

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小分子“神药”迎来国内首仿，30亿本土市场重新分配

全新的细分市场抢跑占位，拉开帷幕。进击的石药，一周拿下两款重磅首仿 Guide View 7月5日，据NMPA官网公示，石药集团中诺药业的罗沙司他胶囊获批上市。这是石药集团一周内拿下的第二款重磅首仿。6月28日，石药集团发布公告，哌柏西利片以仿制4类报产获批，是该产品首仿和首家过评企业。据了解，2024年至今，石药集团有注射用头孢呋辛钠、注射用头孢西丁钠、奥拉帕利片、注射用氨苄西林钠、罗沙司他胶囊等16款品种过评。其中3款为首家过评，罗沙司他胶囊、哌柏西利片2个品种为首家过评+首仿。公开资料显示，罗沙司他的原研药（商品名：爱瑞卓）由珐博进研发，阿斯利康负责打开全球市场，是全球首个口服小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF- PHI）类治疗肾性贫血的药物，其作用机理为通过模拟低氧环境下的生理反应，激活HIF通路，促进内源性促红细胞生成素（EPO）的产生，改善铁的吸收和动员以及下调铁调素，促进红细胞生成，以纠正贫血，在国内获批治疗慢性肾脏病（CKD）引起的贫血，包括透析及非透析患者。2023年8月再扩新的适应症化疗引起的贫血。在第二代新药恩那度司他获批之前，罗沙司他是国内市场上唯一一款用于治疗慢性肾病相关贫血的HIF-PH抑制剂，独占市场领先地位。该品种在2023年全国院内市场的销售额超19亿元，同比增长达29.61%。在零售市场方面，2023年前三季度，罗沙司他的销售额为0.54亿元，同比增长107.38%。神药罗沙司他，本土市场一枝独秀 Guide View 从药品注册历史看，在罗沙司他之前，中国本土制药企业没有上市过首创新药。作为一款源于美国的国产1类创新药，罗沙司他却在中国拿下“史上首次中国首批的首创新药”的殊荣。这与其创始团队有关。珐博进公司约30%的员工来自中国，其中绝大部分都是研发人员，包括对罗沙司他的研发起到关键作用的核心研发人员。创始人及总裁Tom Neff先生，认为中国慢性肾脏病贫血患者数量大，贫血治疗达标率普遍比较低，罗沙司他将会是中国临床急需的药物。于是，珐博进于2010年取得了在中国开展罗沙司他的临床试验的批件，争取在中国和全球同步上市罗沙司他，并于2018年12月首次在中国获批上市，2019年进入医保目录，2020年实现销售快速放量，销售额接近5亿，2021年达到12亿元，同年底医保谈判成功续约。尽管医保续约谈判价格接近腰斩，罗沙司他仍然在2022年实现了14亿元的销售额。2023年更是高歌猛进，销售额达到20亿元。自2020年起，罗沙司他就确立了国内肾性贫血治疗领域销售额第一品牌的地位。业内媒体评价，作为一款非肿瘤领域的化学药，如此亮眼的业绩，可谓空前，赞一声“神药”并不为过。目前，罗沙司他已在中国、日本和欧盟获批上市。但在美国FDA内部审评中被认为存在增加死亡风险、血栓和严重感染等负面影响而被拒绝，后又经历了骨髓增生异常综合征（MDS）患者贫血三期临床试验的失败，可谓雪上加霜。美国市场的滑铁卢，让其合作伙伴阿斯利康于今年2月26日提出分手，宣布退还罗沙司他在美国和其他区域的商业化权利，仅保留已获批上市的中国和韩国市场的权益。不过，医学专家认为，作为第一代HIF-PH抑制剂，罗沙司他的这些副作用不能说是太大的缺陷，因为传统的贫血药物“促红素”，也会升高血压、增加心血管并发症发生率。相比而言，罗沙司他的副作用仍然优于促红素。如今在肾内科，愿意用HIF-PH抑制剂的肾科医生已经占到了70%，这个比例还会继续上升。因为上市早（初代产品）、竞品（二代产品恩那度司他）去年才获批，临床对新药的需求大等诸多原因，罗沙司他国内本土市场销售“一枝独秀”，目前营收总额超过“日本+欧盟”两大市场。仿制序幕拉开，市场重新分配倒计时 Guide View 数据显示，中国的慢性肾脏病患病率约占成年人群的10.8%，相当于约有1.3亿人受影响，而其中超过一半的患者同时合并了贫血。非透析慢性肾脏病患者中总体贫血患病率在28.5%至72.0%之间，而透析患者中贫血患病率更高，达到了91.6%至98.2%。国内存在巨大的未被满足的治疗需求，并由罗沙司他胶囊原研企业（珐博进+阿斯利康）独家享有市场，预计2024年有望达成25-30亿销售额。然而，罗沙司他的中国化合物专利已于2024年6月到期，且早在2022年8月，华威医药宣布了一项重大进展：公司成功宣告罗沙司他晶型专利（专利号201710546354.X）的专利权全部无效。这就意味着中国企业无需开发新晶型，仿制药上市时间直接提前9年，从2033年改至2024年。截至2024年6月底，已有24家仿制药企业提交了罗沙司他仿制药上市申请并获得受理，审评审批程序也在正常推进中。7月5日，石药集团顺利获批，拿下国内首仿+首家过评，正式拉开仿制上市序幕，让市场重新进入分配倒计时。目前列队等候获批上市的企业还有：成都倍特药业、重庆圣华曦药业、北京福元医药、南京正大天晴制药、四川国为制药、济川药业集团等，一旦仿制药数量达到3家以上之后，就会触发带量采购，市场竞争将会在未来2年内变得剧烈。同时放眼全球市场，还有5款HIF‐PH抑制剂获批上市，挤占“罗沙司他”的市场份额，包括：Japan Tobacco/信立泰的恩那度司他（Enarodustat）、拜尔的莫立司他（Molidustat）在日本获批上市、GSK的达普司他（Daprodustat）在美国和日本两地上市、康哲药业的德度司他在印度获批上市。其中，最具市场竞争力的是信立泰的恩那度司他，于2019年从其他企业收购，并于2023年6月在国内上市。恩那度司他在临床试验结果完全不输罗沙司他，甚至某些指标更优。恩那度司他血栓发生率为0.7%，较罗沙司他2.3%的血栓发生率显著降低，高效稳定，安全性与安慰剂无异，不影响身体代谢。该药物于去年12月进入医保，后续有望快速放量，销售前景十分良好。国内同类新药研发方面，处于临床开发阶段的有三生制药HIF-117、恒瑞医药DDO-3055、东阳光药业HEC-53856等。总体来说，目前HIF-PH抑制剂赛道不算拥挤，但未来在仿制药和创新药共同角逐下，竞争将逐渐激烈。而对于上游原料药来说，一场全新的细分市场抢跑占位也就此开启。查询罗沙司他原料药的CDE备案厂家，有25家原料药备案，其中有6家已经获批“A”。

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28家CXO上市企业，跑赢了第一步

熬过这轮下行周期，CXO迎来春暖花开。又一家CXO可能活不过2024 Guide View 继 2024年第一家破产和暴雷的CRO 之后，近日公开信息显示，又一家CXO公司被频繁告上法庭，且列为执行人，涉案金额从几万、几十万到几百万不等，涉事公司去年遭遇资方撤资，年初至今相关服务及合同纠纷诉讼不断，很可能成为下一家熬不过2024的CXO企业。据了解，涉事企业源健优科生物科技（上海）有限公司，成立于2021年7月，定位为细胞基因治疗CDMO服务商。公司虽然年轻，但和药明一样，创始团队具有很强的专业背景——公司CEO曾在头部跨国药企工作20余年，涉及药物研发的主要环节；CTO有长达30年的CGT产品生产制造经验，深度参与并见证了美国CGT发展的历史；COO在全球CXO龙头公司Lonza有8年的工作经验，负责北美市场开发，熟悉CRO/CDMO商务模式。团队的专业背景和人脉资源为企业赢得了良好的发展开局，成立当年即完成了金额高达数亿元的A轮融资，一年内执行和交付多个客户订单。并且同时在中美两地开始建设GMP生产车间，是“全球第二家具备中美两地GMP生产能力的CGT CDMO企业”。然而，事情发展很快“急转直下”，国内CGT CDMO出现了“典型的产能过剩”，大量公司在过去一年，很难抢到活儿干，裁员、关厂重组等举措，在CGT CDMO行业已经见怪不怪，去年在源健优科的上海生产研发基地开业的当月，药明康德关闭了自己在上海临港的CGT CDMO工厂。源健优科斥巨资打造的研发基地落成之日，也正是行业需求急剧萎靡之时。此后公司传出投资人撤资、暂停运营、员工待岗等不利消息。截止目前，已深陷合同纠纷、融资借贷纠纷以及劳动仲裁纠纷的漩涡。决定结果的两个主要因素：一是形势，二是人。形势比人强时，任凭你有多大能力都无济于事。源健优科的“滑铁卢”已非人力能够力挽狂澜，但CXO的周期规律，我们不得不吃透。 CXO日子不好过，是正常周期反应 Guide View 两个因素并行：价格战内卷持续，伴随行业产能持续出清，这意味着即使是头部企业利润率也会打折扣，而中腰部以下，陆续会有一些CXO公司和产能被出清淘汰，行业重组关停不可避免。（详见：外资撤退、行业内卷，CDMO 的出路在哪里？）首先，从去年CRDMO企业药石科技在业绩路演上公开回应行业价格战问题，到前段时间美迪西披露因客单价大幅降低导致公司整体增单不增利并出现首次亏损，再到近日昭衍新药公告，预计上半年亏损1.36亿元-1.84亿元，原因之一是同业竞争加剧导致销售订单的利润空间被压缩，都证明行业价格战正在吞噬CXO的利润，有些企业已经不赚钱了。其次，在行业上行周期，产能是决定CXO企业业务发展规模的重要因素，过去几年，借助全球制造行业外包趋势及国内工程师红利等因素，国内CXO企业加速扩张，承接了大量海外订单，产能迅速扩大，尤以小分子CDMO为主。近两年来，行业步入下行周期，市场需求减弱，一二级市场同时遇冷，行业需求受到明显限制，伴随价格战内卷而来的自然是产能出清和优化重组。这一轮上行周期中，非上市CXO企业也疯狂涌入，致使下行周期，整个行业的压力“空前”——被困在行业下行周期里的CXO，日子不好过其实是“正常周期反应”，但很不幸，地缘政治因素催化了市场悲观情绪，膨胀了压力，消解了行业信心。行业周期何时触底反弹，各家观点不一，但一些积极的信号已经释放。 28家上市企业，跑赢了第一步 Guide View 回顾过去，我们可以看到自2021-2024三年间，CXO新增13家上市公司，目前已达到28家。之前众多公司通过IPO募集资金，扩大产能，拼命地延伸产业链。产能扩大、招聘员工（如下图所示上市公司员工数量增加了不止一倍），都会导致行业产能和人均产出的饱和，最后造成行业的内卷，今天呈现出来就是行业的价格战。但过去三年，仍有一批公司没有赶上IPO的末班车。仅2024年1-7月就有7家CXO公司撤回IPO申请，这在一定程度上缓解了行业的再扩张。药企IPO观澜认为，预计2024年下半年乃至接下来两三年，CXO行业会像某些行业那样，融资受到严格限制，并有效地出清一部分产能，进而慢慢地从周期底部恢复。也就是说目前已上市28家，已经跑赢第一步，只要熬过这个下行周期，就能迎来“春天”。药企IPO观澜指出，负面的因素正在逐渐转化为有利的苗头，包括降息预期、行业逐渐出清等，甚至包括国家对医药全产业链的支持，对资本市场的呵护力度，都是空前的。最近三家CXO公司公告了业绩预告，市场给予了积极反应，也被视为是行业好转的信号，具体来看，诺泰生物预计上半年扣非净利润为1.8-2.5亿元，同比增加318.59%到481.38%；凯莱英营业收入剔除上年同期大订单影响后实现微幅增长，且二季度较一季度环比有较大幅度增长；昭衍二季度业绩已经扭亏为盈。现在整个行业都在坐等药明康德、康龙化成、泰格医药等上市企业的半年报业绩。总体而言，2024年，CXO一方面将继续迎来“强者恒强”的扩张整合博弈，另一方面是行业内外环境复杂多变、下游“出清”调整下新征程的开始。业内人士指出，找到新的生存空间，扎根明星赛道、成为专业化的CRO或CDMO，已经成为行业大趋势，国外最好的案例是三星生物借助ADC赛道崛起，国内最好的案例是诺泰生物借力多肽赛道，跑赢了行业周期。我们无法精准预测行业拐点何时到来，但非常笃定CXO的需求不会消失，甚至逐年增长。在距离春天很近的冬天，无需过度悲观。

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韩国CXO再出手：乐天33亿美元工厂开建，目标成为全球十大生物CDMO

韩国 CDMO 新秀乐天生物（Lotte Biologics）在去年宣布计划扩大在本国的生产规模后，又于近日在首尔附近的仁川海滨启动了一个规模达33亿美元的工厂——韩国仁川国际城松岛生物园区的旗舰工厂正式破土动工。该公司将该生产设施作为其跻身全球十大合同研发与生产组织（CDMO）行列的关键部分。乐天在新闻稿中说，公司将在新址投资约 4.6 万亿韩元（约 33 亿美元），占地面积为 202,285.2 平方米，包括三个生产车间和必要的辅助建筑。值得注意的是，该工厂将采用公司的 "TiterFlex Quad 生物反应器系统"，配备 3,000 升不锈钢生物反应器，除满足当前的滴度需求外，还将用于高滴度药物生产。乐天的工程和建筑部门将负责第一座工厂的设计和建设。预计每个工厂的最终产能为 120,000 升，整个园区的总产能为 360,000 升。乐天生物指出，新设施的建设和人员配备预计将创造 37,000 个相关工作岗位。乐天生物首席执行官理查德-李（Richard Lee）在声明中表示："乐天生物致力于在2030年之前发展成为全球前十大生物CDMO。並希望借此成为‘推动韩国走在全球生物经济前沿的动力’，将韩国打造成为这一关键领域的领导力量。” 乐天在去年 10 月份公布与仁川自由经济区管理局的土地购买协议时，首次暗示了新设施的计划。乐天当时表示，预计1号、2号和3号工厂将分别于2025年、2027年和2030年竣工。而此前，乐天生物已与默克KGaA在6月签署了生物制药生产合作协议，确保关键原材料的供应，建立稳定的原材料供应链，并在乐天位于韩国松岛的生物园区内为“生物创业计划”创建支持系统。这并非两家公司第一次合作。2022年，乐天与默克KGaA的生命科学业务部门MilliporeSigma签署了谅解备忘录，涉及扩展和培训在纽约州东锡拉丘兹的前百时美施贵宝生产设施的员工。韩国CDMO，伺机崛起 Guide View 2024年以来，受美国生物安全法案事件影响，全球生物医药产业链正在重塑。一项由LEK咨询公司开展的新调查显示，地缘政治紧张局势和脱钩威胁导致美国公司对与中国合作伙伴合作的信心急剧下降。尽管目前仍很少有公司已采取措施终止关系，但26%的受访者表示，他们正在考虑放弃目前的中国供应商(美国受访者的比例略高)；另有26%的受访者采取观望态度或停留在讨论阶段。调查收集了来自生物制药、CDMO、CRO和投资者行业的73名专业人士的反馈。调查还发现，一些公司提高了对中国合作伙伴的法律和合规要求；68%的全球生命科学公司已经调整了他们的业务，以应对即将到来的美国针对中国服务提供商的立法。另一些公司则将合作伙伴关系多元化，与其他国家的公司合作。比如，与乐天生物有紧密合作的默克KGaA正在主动扩展计划中，在韩国建设原材料生产厂。3月底，默克的生命科学业务部门MilliporeSigma宣布将在大田投资3.26亿美元新建制造中心，预计到2028年底创造300个新工作岗位。这是迄今为止该公司在亚太地区最大的投资项目。韩国的CDMO也陆续接到这些欧美跨国药企大厂抛来的橄榄枝。近日，三星生物制剂公司（Samsung Biologics）再与一家未具名的美国“大型”制药公司签署了一份价值1.46万亿韩元(10.6亿美元)的生产合同，合同有效期到2030年底，由于“商业机密”，涉及的公司和制造类型未被披露。这是三星生物今年签署的第四份大合同。这项新协议占其2023年总销售额(28亿美元)的近40%。此次国际大单早有踪迹可循。早于23年7月，三星生物便在新泽西州开设了一家地区办事处，以简化沟通，使公司能够与旧金山和波士顿的现有办事处一起就近为美国（以及欧洲）的客户提供服务。地域扩张体现了三星生物的“接单”野心。两边正在“双向奔赴”。乐天生物不遑多让。2024 年 1 月，乐天宣布计划在未来 7 年内投资 30 亿美元，在韩国松岛建设三个 "超大型 "工厂，产能达 36 万升，以此向潜在客户保证自己未来的产能优势；同月，乐天生物宣布与美国一家专门从事非临床和临床合同研究的合同研究组织（CRO）NJ Bio 签署战略业务协议，为其提供一站式抗体药物共轭物（ADC）服务。NJ Bio 成立于 2018 年，总部位于美国新泽西州，拥有生产 1 期和 2 期临床试验药物的设施，并在 ADC 领域最大的会议 ADC World Summit 上连续三次获得最佳 CRO 奖。乐天生物CEO理查德-李（Richard Lee）就此在摩根大通医疗保健会议间隙会见记者时表示，乐天生物将于2025年第一季度开始在其美国工厂生产抗体药物共轭物。乐天生物放下的剑指成为全球CDMO前十巨头的豪言，似乎亦非空谈。 CXO赛道下行周期，地缘政治因素加速“订单分流”已成定局。尽管《生物安全法案》在今年6月11日未被美国NDAA（2025财年国防授权法案，编号H.R.8070）纳入，以药明为代表的国内CXO可以喘口气，在美国的经营短期内亦不会进一步恶化；但法案后续影响似乎还在，今年6月的年度股东大会上，药明康德副董事长兼全球首席投资官胡正国就表示：目前《生物安全法案》对公司细胞及基因疗法ATU业务板块的客户产生了不少的困扰与担忧，甚至造成目前新签订单“非常困难、不太可能”。 “乐天生物们”优势何在？ Guide View 除了外部的地缘政治因素，韩国的同行们为何能够密集分流走全球CXO的订单？韩国CDMO的核心优势在于其高技术及硬件水平：三星生物制药拥有世界级的生物制药制造设施，其位于仁川的制造设施是全球最大的单一生物制药制造工厂，拥有世界级的生产能力和技术、提供从细胞系开发到商业化生产的全方位服务。含有多种规模的原料药生产套件以及一次性和不锈钢生产设施。从Plant 1到Plant 4，目前三星生物的总产能达到了60.4万升，超过了瑞士龙沙和德国勃林格殷格翰（2022年，仅这3家公司的全球生产能力超过30万升）。韩国CXO们的高成本效益同时能为客户提供具有竞争力的价格。例如专注于开发创新的中枢神经系统（CNS）药物的SK Biopharmaceuticals通过优化生产流程和供应链管理，能够在保持高质量标准的同时降低生产成本；而LG Chem则在生物制药领域的扩展显示了其通过规模经济和先进技术降低成本的能力。快速市场进入的能力同样是订单们砸向韩国的另一主要诱因：在抗癌、糖尿病、心血管疾病等领域拥有多项专利和创新产品的Hanmi制药以其快速的研发和生产周期著称，能够迅速响应市场需求，帮助客户加速产品上市。三星生物制药同样以其高效的项目管理和全球监管合规能力使得客户可以更快地进入国际市场。国际认可亦是不可缺少的一个优势。三星生物制药多次获得国际奖项和认证，包括FDA和EMA的批准，显示其在全球市场上的影响力和可信度；而Celltrion的生物仿制药在全球多个国家获得批准，并成功进入欧美市场，反映了其国际认可度。这些韩国CDMO在技术、成本效益、市场进入速度和国际认可度方面的强大优势，使其在全球生物制药和制药制造领域中日渐占据重要地位。关于韩国乐天 Guide View 乐天集团成立于 20 世纪 60 年代末，是韩国最大的企业集团之一，涉足食品饮料、零售、化工、酒店和服务等行业。该公司进军生命科学领域则是相对较新的动作，乐天生物在韩国的项目是其成为全球十大 CDMO 的雄心壮志的一部分。此前，乐天宣布计划建立“生物创业计划”，以促进生物制药公司的合作。该计划包括运营联合实验室空间，并汇集各种规模公司的专业知识，支持生物制药初创公司。

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欧洲第一陷入亏损，全球第二苦寻买家，敲响中间体原料药转型警钟？

东西方共同“闯关”，中间体原料药“转型在即”。欧洲第一陷入亏损，全球第二苦等买家 Guide View 近期，EuroAPI发布新闻稿，宣布正在推进其 FOCUS-27 计划，为未来的盈利增长奠定基础，同时表示将在2027年前出售其位于意大利布林迪西和英国黑弗里尔的生产基地，并且将所有职能部门减少约550名员工。自2022年3月从赛诺菲分拆并独立上市，EuroAPI一跃成为欧洲最大的原料药公司，但分拆之后，EuroAPI即面临“亏损”困局，并在2023年全面加重。EuroAPI2023年财报显示，全年营收10.13亿欧元，同比增长3.8%；但亏损激增，报告净亏损1.90亿欧元，是2022年亏损1500万欧元的12倍之多。 EuroAPI预计2024年全年净销售额仍将比2023年下降8%至11%，原因有三个：首先是受到两个大型合同制造组织（CMO）合同缩减的影响；其次是对赛诺菲的销售额大幅下降；最后是考虑到意大利最近的生产暂停。欧洲最大的原料药企业陷入亏损困局加速重组。全球第二大活性药物成分（API）生产商也没”闲着”，自去年7月，梯瓦制药就被剧透拟以20亿美元的估值，出售其活性药物成分（API）业务，即TAPI部门，以专注生物类似药和创新药业务。 TAPI是全球小分子原料药行业的领导者，在全球拥有13个生产设施，大多数位于欧洲，生产350多种API，全球拥有1,000多家客户，约4300名员工。在2023年，梯瓦制药的总体销售额较前一年增长了7%，但其API部门的第三方销售额却下降了16%，降至5.68亿美元。至今，梯瓦制药仍在继续其剥离API 业务的决定，只是苦寻一年，还未等到意向买家。欧美原料药陷入“危机”，退出或转型迫在眉睫 Guide View EuroAPI和梯瓦制药TAPI部门的生产大本营大部分都被放在了“欧洲”，这是它们遭遇“危机”的原因之一，由于俄罗斯和乌克兰之间的战争，能源和原材料成本的上涨影响了许多欧洲制造商，从化工到中间体原料药均无一幸免。EuroAPI上一任ceo Karl Rotthier曾经表示，公司超过20个项目被推迟、缩减规模或完全停止，原因就包括低通胀带来的定价压力、客户库存减少计划、及更大的生物技术融资危机。业务来源主要是仿制药原料药的梯瓦制药TAPI部门受到的冲击更大，不仅需要应对成本的上涨，还要应对来自印度和中国API制造商的巨大竞争，这些制造商拥有劳动力成本低的优势，使他们能够大量生产并以低价销售。据了解，欧美仿制药原料药生产经营正在面临和仿制药一样的问题，不具备成本优势，且正在逐步丧失利润率空间。从2023年业绩表现来看，发达国家代表的龙头公司梯瓦毛利率只有40-50%，而印度公司却能做到70%左右。2023年，梯瓦制药营业利润率在3%左右，而印度龙头太阳制药的利润率却有20%。仿制药及其原料药，难以像创新药那样有超额利润率。跟几乎所有的低端制造业一样，从欧美转移到海外控制成本，然后拥有成本优势的公司比如印度企业就从中不断获得市场红利和份额。现在这种趋势和优势更加明显化——小分子仿制药行业的过度拥挤让供应仿制药的原料药生产商利润率不断被挤压，这个时候，成本优势更加被放大了。虽然行业人士认为梯瓦制药TAPI部门也许能接触上那么一两个可能的买家，但对于一家拥有多个生产基地和跨越多个大洲的员工的企业来说，退出并不容易。 EuroAPI则志在通过“FOCUS-27 计划”推进转型，EuroAPI表示，它将专注于盈利的大分子药物，如维生素B12、前列腺素、肽和寡核苷酸，以及CDMO服务。其中，高度差异化的API的份额应在2027年达到销售额的70%以上，CDMO 应占净销售额的约 1/3 以上。同时，13种API将于2026年和2027年停产。这些API在2023年的净销售额中占约8000万欧元，毛利率约为1500万欧元。在CDMO方面，EuroAPI计划专注于后期高价值复杂小分子和药物研发，并由独特的技术平台提供支持——Elbeuf，一个独特的生物发酵平台（维生素 B12 和抗感染药物）；Vertolaye，一个多功能工厂，具有创新的皮质类固醇、阿片类药物和激素能力；布达佩斯，专注于高效 API（前列腺素）；法兰克福，以大分子（包括肽和寡核苷酸）为中心。 EuroAPI的转型被认为是很有必要的，这也是欧洲大部分同类公司的“业务路径”，例如，科登制药（Corden Pharma）生产礼来（Eli Lilly）和该公司广受欢迎的糖尿病药物Mounjaro中的活性成分。这些公司被称为合同开发和制造组织（CDMO），生产的分子没有直接竞争，可以高价出售。不过需要提到的是，处于医药下行周期中的CDMO日子也并不好过，全球CDMO巨头都在裁员、精简组织架构（外资撤退、行业内卷，CDMO 的出路在哪里？）。如此背景下，EuroAPI的转型之路必须要走，但走起来难度可见也不小。目前，该计划得到了赛诺菲的投资支持，并由新任CEO Ludwig de Mot领导，他最初于1月加入EuroAPI担任首席转型官。仿制药价格利润双双走下坡，国内上游同样要“闯关” Guide View 欧美原料药龙头企业陷入发展“危机”，那是不是意味着西方不亮，东方亮？其实情况可能没有那么乐观，参照美国仿制药及其原料药的发展历史，在一个创新主导的医药市场里，仿制药重价轻质的趋势确立，本土产能vs迁移产能的成本优势几乎无法逆转。这直接让一批美国制药企业退出原料药领域，而欧洲原料药能“幸存”也不过是由于它们走的是特色高端路线，且目前特色高端路线也会加入更多的抢食方。回头一观国内原料药发展，集采和联审制度打破以往各自分工，上下游联动加强，有利于从需求端向上导正供端立项、生产、实现提效控质，但集采竞争之激烈，仿制药价格和利润空间的逐步压缩，也会同时传导到上游市场，只做原料药尤其是仿制药原料药，企业既有的成本优势，是否能长期持有，如何长期持有优势？这是一个现在就需要思考且解决的问题。国内原料药行业随着价格竞争的白热化，毛利率和净利率近几年基本是一路下滑，在这两方面保持得比较好的上市企业如奥锐特和博瑞医药，都是走高端难仿制品种，技术壁垒高，产品附加值高，比如奥锐特的地屈孕酮以及氟替卡松，博瑞半合成半发酵的芬净类，都是市场需求量小但附加值较高的产品，两家单个商业化品种年平均销售收入在7,000万元到10,000万元之间，基本已是行业最高水平，且都是出口为主，单个品种的商业化空间只有出海才能高一些。未来市场单一重磅品种不排除还会有比如多肽，但随着市场信息越发透明和竞争日趋恶劣，再加上国内医药的整体政策，行业人士预测单品种的天花板应该只会降低，未来只能靠品种多来增加收入体量，靠海外市场的好客户结构赚取利润。同时企业要增强精细化运营水平，提高投入产出，减少无效盲目投资更是原料药企业能够持续发展下去的关键，只有做好基本盘，才能在快接近天花板的时候去考虑如何转型升级。有条件的企业可往CDMO或原料制剂一体化尝试，或者向下拥抱CDMO巨头与创新药，从源头合力破局。

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打一针，管半年！超长效新药登场，专克“血压控制不佳”

作为全球第一大慢性心血管疾病，高血压影响着全球近10亿人的健康，每年有940万人死于高血压并发症。2016—2022年，我国高血压患病人数由2.97亿人提升至3.33亿人，这意味着我国每5个人中至少有一个高血压患者。我国成人高血压患病率在23%左右。随着老年人口的增加，高血压的患病率会“井喷式”增加，对高血压的预防与控制也就愈发重要。目前高血压的治疗药物选择虽然很多，治疗手段多样，但仍然有很多患者无法达到专家共识推荐的血压控制标准，而且长期单一使用一种药物或多种药物，也会让降压效果大打折扣，成为血压无法达到控制标准的“诱因”之一。相比传统频繁吃药降压，患者群体更加期待长效、便捷的降压药出现。在2024第73届美国心脏病学会年度科学会议LBCT Ⅱ专场中，罗氏与Alnylam在研RNAi（RNA干扰）药物zilebesiran的KARDIA-2临床研究数据正式公布，研究结果显示，由于zilebesiran的到来，对于高血压等慢性病，半年一次给药的趋势将可能实现。高血压与诊治现状 Guide View 高血压是最常见的心血管疾病之一，以动脉血压持续升高为主要表现，是导致心血管疾病发病和死亡的重要原因。研究显示，每升高20mmHg收缩压或10mmHg舒张压，心脑血管疾病风险就会翻倍。我国临床上将高血压定义为未使用降压药的情况下诊室收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg。高血压常引发严重的并发症：中风（脑卒中）、心脏病发作、冠心病、心力衰竭和肾脏损害等，其中，脑卒中是我国高血压人群的最主要并发症。全球每年有940万人死于高血压并发症。高血压患者降压治疗的目的是通过降低血压，有效预防或延迟并发症发生。《高血压精准化诊疗中国专家共识（2024）》也指出，对于高血压的管理，降压达标是第一位，血压目标值为 < 140/90 mmHg，如可耐受可降至 130/80 mmHg。血压目标值在精准化治疗中不仅要考虑到年龄和衰弱程度的差异，同时也需要结合患者基础疾病，合并不同并发症，采用个体化原则。一般来说，遗传因素、衰老、高盐饮食、超重和肥胖、过量饮酒、长期精神紧张、高血糖、高血脂等因素都会引起血压升高。因此，也可通过生活方式的干预实现有效的血压控制，包括饮食、适当运动、减压、减重等，但因患者年龄、合并症等不同，生活方式干预需要个性化方案。根据《中国心血管健康与疾病报告2022》，超一半的高血压患者未能得到治疗，我国高血压“三率”仍不理想，还有很大改善空间：2012-2015年间，中国高血压发病率为27.9%，但知晓率低，治疗率不足50%，控制率不足17%，现在控制率提升至20%左右，与全球平均控制率基本持平，但与加拿大、韩国50%和美国40%左右的控制率相比还是有比较大的差距。高血压分类及用药现状 Guide View 根据发病原因不同，将高血压分为原发性高血压和继发性高血压。临床上，原发性高血压患者规模占患者总数的90%-95%，继发性高血压患者占比5%-10%。原发性高血压找不出具体发病原因，需要患者终生治疗，对降压药需求大。继发性高血压具有针对性的治疗手段，可通过手术、药物等手段去除病因，使血压正常或趋于正常。目前临床常用的降压药有5大类：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、利尿剂、β受体阻滞剂等。其中，ARB是最常用的高血压一线治疗药物之一；CCB降压效果和幅度相对较强；利尿剂尤适于老年高血压、难治性高血压、心力衰竭合并高血压、盐敏感性高血压等患者。一些研究表明，单药治疗仅能有效降低部分高血压患者的血压，其余患者需要联合用药，才能提升整体控制率。新药登场：半年一针，联合用药可保血压长期稳定 Guide View 前文提到的Zilebesiran是一种皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研RNAi治疗药物。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的靶点，该级联反应已被证实在血压调节中发挥作用，其抑制具有明确的抗高血压作用。 zilebesiran的KARDIA-2临床研究数据表明：对于高血压控制不佳患者，zilebesiran与标准降压药联用，可带来额外的降压获益，降压效果可维持6个月。据了解，该研究纳入年龄18~75岁未治疗时诊室血压≥155~180 mmHg或使用1~2种降压药时诊室血压为145~180 mmHg的高血压患者1500例，并将患者以4：7：10的比例入组接受标准降压治疗，分别为吲达帕胺（利尿剂）、氨氯地平（钙通道阻滞剂）和奥美沙坦（血管紧张素受体阻滞剂），接受≥4周治疗后，若患者符合：1）24小时平均收缩压在130~160 mmHg；2）用药依从性≥80%，则继续接受zilebesiran或安慰剂治疗。研究主要终点为自基线到治疗3个月后24小时平均动态收缩压变化，次要终点为基线到治疗3个月后诊室收缩压变化。 1、与标准降压药联用，24小时显著降压结果显示，相比于安慰剂，使用zilebesiran的患者血压下降更明显，具体而言（zilebesiran vs. 安慰剂）：吲达帕胺组：24小时动态收缩压多降低12.1 mmHg；诊室收缩压多降低18.5 mmHg；氨氯地平组：24小时动态收缩压多降低9.7 mmHg；诊室收缩压多降低10.2 mmHg；奥美沙坦组：24小时动态收缩压多降低4.0 mmHg；诊室收缩压多降低7.0 mmHg； 2、安全与耐受性好，额外降压效果持续半年对于高血压控制不佳患者，zilebesiran与三类标准降压疗法（利尿剂、钙通道阻滞剂或血管紧张素受体阻滞剂）联合治疗，不仅可使24小时平均动态收缩压和诊室收缩压显著降低，且安全性和耐受性均较好，两者联用或可作为高血压控制不佳的新疗法，尤其是在KARDIA-2试验中，吲达帕胺组和氨氯地平组的额外降压效果维持了6个月。安全性方面，zilebesiran相关的不良反应为轻度高钾血症、低血压等，多数为一过性，无需干预即可好转，无一例患者死亡或因不良事件导致研究终止。 3、解决用药依从性问题，但初上市价格会很贵超长效药物一旦能用于临床，一针可以管半年的话，将可以极大地解决患者服药依从性问题，也会降低患者重复叠加用药带来的用药风险问题，对高血压的防控会带来革命性的影响，可提高疾病的控制率。不过，药物现在还处于临床阶段，何时上市还存在不确定因素。其次，参考已上市的超长效心血管药物，一支定价均在数万元，在没有医保报销的情况下，对于心脑血管患者群体而言是一个不小的负担。 4、接连上新，降压新药不止一款 3月19日，美国FDA宣布批准Idorsia研发的新分子实体药物Tryvio上市。Tryvio是一种内皮素受体拮抗剂，为近40年来首次获批的一种新型降压药物，可以治疗血压控制不佳的难治性高血压——即在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少治疗4周后，诊室和诊室外血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标时，称为难治性高血压。试验结果显示，在初始治疗4周后，与安慰剂相比，Tryvio(阿普昔腾坦)降低了诊室收缩压和24小时动态收缩压约4mmHg；连续治疗48周内阿普昔腾坦降压效果持续有效。一般诊室收缩压降低5 mmHg，可降低主要心血管事件相对风险10%。阿普昔腾坦最常见的不良反应（副作用）是水肿/液体潴留和贫血。如果出现水肿，可能需要使用利尿剂。内皮素受体拮抗剂是强效致畸物，育龄女性如果备孕，需要提前停阿普昔腾坦至少1月。上市后分析提示马昔腾坦肝损伤风险增加。所以马昔腾坦治疗期间建议每月监测肝功能。

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系列反倾销调查裁定、二次中止对台关税减让，化工受影响有多大?

近期，我国化工进出口贸易发生了两件大事，一是系列对外反倾销调查裁定及措施落地；二是对台二次中止关税减让，两波浪潮殊途同归，效应叠加，对国内化工的影响几何，主要体现在哪些层面呢？半年内中止两批对台产品关税减让 Guide View 据财政部官网5月31日消息，国务院关税税则委员会 30日发布公告决定中止《海峡两岸经济合作框架协议》（简称ECFA协议）部分产品（第二批）关税减让。这距离上次中止对台地区关税减让，过去不到半年。公告称，自2024年6月15日起，对原产于台湾地区的润滑油基础油等134个税目进口产品，中止适用《海峡两岸经济合作框架协议》协定税率，按现行有关规定执行。对比两次中止减让清单发现，第一批清单12个产品全部为石化产品，第二批清单134个税目分属 21个章节，主要涵盖塑料制品、化学品、化学纤维及织物、钢铁、机械及电气配件等，其中 44个税则号也就是近三分之一的产品为化工类。累计两次名单，已有146个税目产品被列入到《海峡两岸经济合作框架协议》中止关税减让名单范围，与化工相关的产品数量在61个，占到总产品数量的42%左右，是最近两次公布中产品数量最大的类别，其中不乏重要的化工产品，如丙烯、润滑油基础油、液体石蜡、ABS、POM、环氧树脂、醇酸树脂、UPR等。大陆每年从台湾进口大量化工原料，包括近100万吨的对二甲苯、超过80万吨的ABS、逾65万吨的丙烯和近10万吨的乙烯。此外，还定期大量进口苯乙烯、乙丙橡胶、聚碳酸酯 (PC)、聚丙烯(PP)、丙酮和丙烯腈等产品。名单中的产品大多数是中国台湾省工业生产及基本制品的基础原料，大陆是其重要的消费市场，因此对台湾石化产业冲击不小，石化工业是我国台湾省三大支柱产业之一，从业人员达70万人以上。与之相比，大陆每年对台湾省出口最多的化工品是乙酸乙酯，年出口量也不足6万吨。 2024年，系列反倾销措施落地 Guide View 2024年5月19日，商务部宣布对原产于欧盟、美国、台湾地区和日本的进口共聚聚甲醛启动反倾销立案调查。商务部新闻发言人表示，此次调查是应中国大陆产业申请依法发起的。商务部收到申请后，依法依规对申请书进行了审查，认为符合反倾销调查立案条件，将依据中国大陆法律法规和世贸组织规则开展调查。不管是反倾销立案调查，还是列入不可靠实体清单，中方均依法依规开展相关工作，充分保障各方权利，公平公正审慎处理。大陆企业在反倾销调查申请书中，点名了台塑企业及台湾长春集团与日本合资的宝理塑料公司，另有日本3家、欧美各1家生产商，初步估算2023年的倾销幅度，美国为45.07%、台湾地区32.67%、日本31.45%、欧盟23.8%；自四地的进口价格出现明显下降趋势，2023年比2022年下降15.03%，这些厂商以低价打击大陆共聚聚甲醛产业的意图和效果明显。值得一提的是，“共聚聚甲醛”也属于ECFA ，在台湾被称为“聚甲醛”，出口厂商集中性高，在2023年出口至大陆约4.7万吨，约7900万美元，占台湾聚甲醛总出口市场的六成，占大陆聚甲醛总进口值约12.7%至14.1%，为大陆第四大进口来源。被点名的台塑称，公司聚甲醛销往大陆免关税，未来若要征反倾销税，势必造成影响，台塑会配合调查。台石化业界人士则表示，有ECFA给予零关税优惠，台商进入大陆巿场至少有竞争的机会，若没有ECFA则要被征2％至6.5％的关税，还被裁定反倾销成立，跟竞争对手韩国与大陆当地业者相比，将失去竞争力。在化工领域，2024年中国商务部的部分反倾销调查和措施如下： 2024年4月19日：对原产于台湾地区的进口聚碳酸酯进行反倾销最终裁定，自4月20日起征收反倾销税，实施期限为5年，税率根据公司不同在9.0%至22.4%之间。同日，宣布对原产于美国的进口丙酸进行反倾销初步裁定，认定存在倾销并决定自4月20日起征收保证金，保证金比率为43.5%。 3月22日，宣布对原产于日本和美国的进口间苯二酚所适用的反倾销措施进行期终复审调查。该反倾销措施于2013年3月22日开始实施，税率分别为日本40.5%和美国30.1%，并在2019年3月22日决定继续征收，实施期限为5年。效应叠加，对化工影响几何？ Guide View 1、直接影响：新增300多亿存量替代市场据嘉肯行业研究统计，中止对台产品关税减让的第二批清单中：44个化工类税则号产品，台湾地区向大陆出口额达 335.75亿元（2022年数据），不少产品因为免、减税扶持，在大陆化工进口中占有显著优势，部分产品甚至垄断市场，随着中止关税减让政策的落地，这三百多亿存量市场势必被替代瓜分。嘉肯行业研究分析，44个税则号产品中， 2015-2022年间，出口大陆增长率超过100%的税则号有6个，分别为「29094300 乙二醇或二甘醇的单丁醚」「39039000 其他苯乙烯聚合物」「29153200 乙酸乙烯酯」「35061000 零售包装每件净重≤1kg 胶」「29321100 四氢呋喃」和「39219090 未列名塑料板、片、膜、箔及扁条」。这些产品出口大陆年均增速大于 10%，不仅增长率高，而且规模较大，如其中的乙酸乙烯酯和其他苯乙烯聚合物，属于台湾有竞争力的化工产品。此外，出口大陆增长率超过 50%的税则号有9个，年均增速约 6.0%，处于正常水平。其他 29个税则号品类产品，其增速落后于内地市场，在加税的冲击下，可能会出现断崖式下降，国内化工可对照目录清单进行市场补位。 2、部分类目市场重塑，国产应加速提质创新据中国化信咨询的数据统计，2023年全球聚甲醛的总产能达到了178.5万吨/年，至2023年底，中国大陆共有聚甲醛生产企业11家（2022年8家，年产能45万吨），产能提升至59万吨/年，在高端产品如汽车配件和高端电子电器的应用中，国产聚甲醛的市场份额仍然较低。 2023年，中国聚甲醛的进口量为33万吨，显示出对高端聚甲醛产品的强劲需求。商务部的反倾销立案调查将有望遏制不正当竞争行为，促进行业健康发展。随着国内市场环境得到改善，企业的市场份额和盈利能力也将有所提升。国内企业应抓住这一契机，加强产品质量和技术创新，提升并夯实市场竞争力。当然短期内，反倾销措施可能使进口商品价格上升，增加消费者购买成本，并可能导致依赖进口的企业原材料成本增加，影响其利润。如宝理株式会社、旭化成塑料（上海）有限公司均宣布上调聚甲醛POM价格，前者出厂价上涨750元/吨，后者均产品价涨3000元/吨。市场被重塑的还有“聚碳酸酯“，从全球视角来看，这一品类的头部企业是德国科思创、沙特的 SABIC (原GE塑料)、日本的帝人化成、三菱化学和出光。商务部在前不久刚出台了反倾销措施，叠加本轮的关税优惠中止措施，将使台湾出口大陆的“聚碳酸酯”因优势丧失而被补位。聚碳酸酯也在第二批44个税则号中，其税则号为「39074000」， 2022年出口大陆62.34亿元，占比最大， 7年间（2015-2022）增长了43.9%，涉及的企业包括台化出光和奇美两家，产能共计33.5万吨，几乎全部（30万吨）销往大陆市场。 3、大环境解读：全球贸易摩擦持续升温或不可避免随着欧美日对我国贸易的围追截堵（如美国在对华301关税的基础上进一步加码及出台生物安全法案、欧洲自去年7月实施《外国补贴法案》等），贸易摩擦持续升温之际，我国和欧美日之间的贸易紧张，可能会演变成一场全面的贸易战。这是我们所面临的最大不确定性，如果分歧存在且不可磨合，那么对于全球贸易长期发展来说，不是一件好事。聚焦到两岸经贸往来，长期以来，台湾当局单方面对2500多项大陆产品出口采取歧视性贸易限制，台湾的商品能来大陆，大陆的商品却去不了台湾，这也导致了台湾每年对大陆高达1500亿美元的贸易逆差。民进党当局不仅未采取任何措施取消对大陆的贸易限制，还变本加厉，阻挠破坏两岸经济正常交流合作，导致大陆有关部门不得不进一步中止ECFA部分产品的关税减让。台石化公会表示，现在的台当局和大陆缺乏交流，之前是聚碳酸酯，现在是聚甲醛，虽然不是大宗商品，但是价值高，“近期大陆都对这种量小、价高的产品进行反倾销调查，如果当局重视台湾石化业市场萎缩，就应该正面去谈”。参考来源：商务部/财政部官网、中国石油石化、嘉肯行业研究

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每天约1000人死亡！半年打一针的超长效药，改变两千多万患者

近期，葛兰素史克（GSK）宣布其长效IL-5抗体Depemokimab用于治疗成人和青少年重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）的两项III期临床试验SWIFT-1和SWIFT-2均获得积极结果，达到52周内显著降低哮喘发作频率的主要终点，有效降低了具有2型炎症特征（以血液嗜酸性粒细胞计数为标志）的严重哮喘成人和青少年患者哮喘发作频率。 Depemokimab可能成为仅需每6个月给药一次、用于治疗严重哮喘的首个获批超长效生物制剂。有望为全球两千多万受到严重哮喘困扰的患者带来真正的变化。哮喘诊治现状 Guide View 支气管哮喘（简称哮喘）是全球性的公共健康问题，影响约3亿人（2019年数据，2025年达4亿），并造成每天约1000人死亡。整体提升哮喘防诊治，提高哮喘疾病控制率，势在必行。以我国为例，20岁及以上人群哮喘患病率4.2%，而哮喘控制率仅为28.5%左右，有70%~80%患者的病情未得到控制。由于多数患者可以自行缓解，导致了患者对于该疾病防治的不重视，间接造成了哮喘病控制率低的情况，而即使轻度或控制良好的哮喘患者也可发生重度甚至是危重的哮喘发作，这些都在一定程度上增加了死亡率。 2022年全球哮喘倡议GINA将重症哮喘定义为使用了大剂量吸入皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）+长效β2受体激动剂（long-acting β2 agonist，LABA）哮喘仍控制不理想，或需要大剂量ICS+LABA才能维持控制的哮喘。根据世界卫生组织（WHO）的估计，2019年全球约有2.62亿名哮喘患者。在这些患者中，按照最新的全球哮喘防治指南（GINA）的数据，大约3%-10%的患者属于重度哮喘，这意味着全球大约有 2620万人受到重度哮喘的影响。重度哮喘具有很高的住院率及病死率，发生急性恶性事件风险大，医疗费用高，严重影响患者的生活质量，因而造成巨大的社会负担。哮喘尤其是重度哮喘的治疗，可让患者的症状得到有效控制，以使其能够正常参与日常活动，从而维持良好的生活质量。同时可以预防哮喘急性发作和长期恶化，减少哮喘可能带来的死亡风险。关于2型重度哮喘 Guide View 基于重度哮喘的高发病率、病死率及反复发作的特点，了解其发病机制进行及时、正确的治疗尤为重要。大部分哮喘的免疫－炎症机制主要为2型免疫应答机制诱发的炎症反应，相关研究显示，使用中高剂量吸入糖皮质激素（ICS）方案治疗的哮喘中，超过70%的患者存在2型炎症。自2019年始，全球哮喘防治创议(GINA)指南便以2型炎症对哮喘发病进行分类，分为2型/非2型哮喘，2型炎症亦成为哮喘患者（尤其重度哮喘）用药与疾病管理的重要参考。在重度哮喘中，管理2型炎症存在一些挑战， ICS 可以有效控制许多患者中的2型炎症，但对于重度哮喘疗效可能有限， OCS 能发挥有效作用，然长期使用会带来严重不良反应，如骨质疏松和免疫抑制。相比之下，生物制剂，通过抑制与2型炎症相关的特定细胞因子或受体，提供了更精确和有效的治疗方法。 GINA 2023指南强调，重度哮喘应该基于疾病表型采取个体化靶向治疗。而不同靶点的生物制剂直接作用于不同的哮喘关键炎症通路，致力开创哮喘精准治疗策略。举例说明，基于SIMPSON和GIBSON提出的标准，将重度哮喘分为不同的炎症表型，为嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合粒细胞型以及寡粒细胞型四大类。其中，嗜酸性粒细胞型哮喘占主导地位，多数国家占比超过80%甚至90%。针对这类表型的患者，生物制剂如美泊利珠单抗和瑞替珠单抗是人源化抗L5单抗治疗药物，作用于嗜酸性粒细胞相关信号通路，能抑制外周血和气道内EOS聚集，不同程度降低嗜酸性粒细胞，起到良好的控制效果。里程碑药物诞生 Guide View 自从2004年全球哮喘防治指南首次推荐使用生物制剂治疗重度哮喘以来，国际上引入了更多生物制剂的选项。相比之下，中国第一款生物制剂药物直到2017年才上市。不过，随着这几年我国生物制剂的引进不断加快，例如去年美泊利珠单抗就成功获批上市，同时，国内药企也在争相研发同靶点生物制剂，已有多项药物正在临床中，相信不久会在国内迎来真正的哮喘生物制剂年。而放眼全球，Depemokimab在治疗重度哮喘上堪称里程碑式的药物。 1、潜在首款：治疗严重哮喘的超长效生物制剂，实现半年给药一针 IL-5 是 2 型炎症中的关键细胞因子（蛋白质）。这种炎症通常通过血液嗜酸性粒细胞计数升高来识别，是80% 以上的严重哮喘患者的潜在病理原因，并可能导致不可预测的病情恶化。作为第一个在 III 期试验中进行评估的超长效生物制剂， Depemokimab 具有对白细胞介素 5 (IL-5) 的结合亲和力和高效力，可为严重哮喘患者提供六个月的给药间隔。这一特点将大大提高患者的便利性，因为目前的生物制剂通常需要每两周或四周给药一次。 2、可预见的疗效：显著的控制率及安全保障 III 期项目包括治疗严重哮喘的 SWIFT-1 和 SWIFT-2，以及开放标签扩展研究 (AGILE)。SWIFT-1和SWIFT-2试验是随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心3期临床试验，共有755名患者入组，试验为期52周。入组患者随机分配接受Depemokimab或安慰剂治疗，此外还接受中至高剂量吸入皮质类固醇和至少一种额外控制剂的标准护理治疗。分析显示，SWIFT-1和SWIFT-2均达到其主要终点，即与安慰剂相较，在52周内统计上显著降低患者临床显著恶化（哮喘发作）的年化率。在两项试验中，接受depemokimab或安慰剂治疗患者中，由于治疗引起的不良事件的总体发生率和严重程度相似。 3、半衰期延长：有可能对广泛的炎症功能提供持续抑制 Depemokimab通过与IL-5以高亲和力结合，来减少炎症反应，并且正在多种 2 型炎症条件下进行研究。Depemokimab 目前还在一系列其他 IL-5介导的疾病的 III 期试验中进行评估，包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)、慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 和嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）。 4、同类产品：四款生物制剂将在国内全部获批目前国际上已经获批的治疗哮喘的生物制剂有：抗IgE单抗（奥马珠单抗，Omalizumab），抗IL-5/IL-5R单抗[（美泊利珠单抗，Mepolizumab）、（本瑞利珠单抗，Benralizumab）、（瑞替珠单抗，Reslizumad）]，抗IL-4Rα单抗（度普利尤单抗，Dupilumab），GINA 2023新增推荐应用抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)单抗（Tezepelumab）。我国目前获批上市的生物制剂包括奥马珠单抗、美泊利珠单抗、度普利尤单抗、本瑞利珠单抗已提交申请，将于2024年在中国上市。美泊利珠单抗美泊利珠单抗也是GSK本家产品，为全球首款靶向IL-5治疗COPD的单抗，于2015年11月首次在美国获批上市，用于作为12岁及以上SEA患者的附加维持治疗方案。 2024年1月10日，美泊利珠单抗注射液（新可来）在中国获批用于治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘，是中国首个用于治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘的抗白细胞介素-5（IL-5）靶向生物制剂。度普利尤单抗 2023年11月17日，制药公司赛诺菲（Sanofi）宣布，Dupilumab（通用名：度普利尤单抗）在中国获批用于12岁及以上青少年和成人哮喘患者的维持治疗。在世界范围内，度普利尤单抗已获批多种2型炎症性疾病适应证。贝那利珠单抗近期，CDE网站显示，阿斯利康的本瑞利珠单抗（Benralizumab/贝那利珠单抗）注射液新适应症上市申请获得受理，推测适应症为6-11岁嗜酸性粒细胞性哮喘患者的附加维持治疗。2023年6月，benralizumab在国内首次申报上市（受理号为JXSS2300050），目前正在审评中，预计今年获批上市。 2017年11月，benralizumab首次在美国获批上市，商品名为Fasenra，用于12岁及以上的重症嗜酸性粒细胞性哮喘患者的附加维持治疗。2019年10月，FDA批准了患者可自行注射的预填充一次性自动注射笔(FASENRA Pen?)。 5、市场预期：下一款针对呼吸系统疾病的“爆款药” 如果Depemokimab获得批准上市，它将成为Nucala（mepolizumab）的补充和继任者。美泊利珠单抗2023年前三季度全球收入11.84亿英镑（约15.11亿美元），同比增长26%。葛兰素史克预计该药物的年销售额有望达到30亿英镑，约合38.1亿美元，公司目前正在进行一项附加研究 (NIMBLE)，以评估重度哮喘患者从美泊利单抗或贝那利珠单抗转换时使用 Depemokimab 的疗效和安全性。作为一款长效IL-5单抗，目前Depemokimab在中美临床进度一致，均在临床三期。此前，国家呼吸医学中心的相关研究数据显示，我国76.8%的重度哮喘患者为嗜酸性粒细胞哮喘，这一比例远高于欧洲的58.6%。因此，该款产品的在国内的应用前景也可预期。结语 Guide View 2型炎症在重度哮喘的发病机制中起着重要作用，影响了大部分患者。了解其特征、触发因素和影响对于医疗保健提供者和患者都至关重要。随着这一领域的研究不断发展，我们可以期待更有效和个性化的治疗方法，从而改善受影响的个体的生活质量。参考来源：GSK、南山呼吸、医学界呼吸频道

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中国CXO集体转向：对抗“逆全球化”，出海这道必选题怎么做？

过去几年，CXO行业作为创新药研发全球分工的代表模式，乘着创新药研发投入逐年递增和外包渗透率日益提升的东风，取得了瞩目的增长。然而，今年以来，美国一系列以《生物安全法》为代表的议案，给这片蓬勃发展的全球化产业蒙上了一层地缘政治阴影。中期来看，中国以海外客户为主的CXO企业未来可能面临美国客户存量订单将逐步消耗，亟需新订单补充缺口的“自救”局面。近期来看，国内CXO龙头药明生物、康龙化成已在调整美国市场的布局。康龙化成宣布出售其全资子公司康龙香港投资所持有的Proteologix的10.21%股权给强生，交易金额约为1.021亿美元。药明生物则被报道正在减少其在美国明尼苏达州圣保罗工厂的员工数量，并暂停了在马萨诸塞州伍斯特基地的建设工作。锦缎上市公司研究平台认为，修正版《生物安全法案》这样的一意孤行之举，将贸易保护主义执行到底，很有可能将创新药产业既有的全球化趋势彻底打破，取而代之的则是全球区域化竞争“新常态”。面对可能到来的“逆全球化”和区域竞争“新常态”，中国CXO以集体转向加速出海，作出了自己的必选回应。从美国转向欧洲深耕区域市场 Guide View 如上所述，随着美国“生物安全法案”立法进程的加速，其对中国生物科技产业的影响将日益显著，为规避地缘政治风险，增加未来在区域市场新常态竞争中的“筹码”，国内CXO纷纷加快其国际化战略的调整，锁定欧洲这一增长强劲的市场，进行布局深耕。 5月21日，中国第二大CDMO企业凯莱英医药集团宣布接手位于英国的前辉瑞Sandwich Site的小分子活性药物成分（API）试验工厂Pilot Plant及其R&D Laboratory, 完成公司首个欧洲研发生产基地布局，进一步提升CDMO业务的全球供应能力。 5月22日，九洲药业公告，公司拟以自有资金通过公司在新加坡境内全资子公司 Raybow life sciences (Singapore) PTE. LTD 在德国设立全资孙公司建设CRO服务平台，项目预计总投资约950万美元。券商医药行业分析师指出，欧洲市场是CDMO企业的重要基地，许多中国生物科技企业的项目也纷纷转向欧洲公司，这推动了欧洲市场的强劲增长。在“生物安全法案”事件之后，CXO巨头新签项目中，欧洲市场的占比正在不断提升。今年3月，国内大分子CDMO 鼎康生物拿到了一家法国公司Domain Therapeutics的新订单。两年前，鼎康就在德国建立了商务中心，对当地的销售网络提供支持。而九洲药业在德国设立全资公司后，将有助于缩短服务海外客户的半径，更早介入客户的研发流程，吸引更多客户资源和订单。凯莱英接管辉瑞的欧洲工厂后，将以此为基础，扩大海外研发和生产能力，并规划新兴领域的拓展。欧洲市场的强劲增长使得其对中国CXO充满吸引力。据财报信息，药明康德、药明生物、凯莱英2023年来自欧洲客户收入分别同比增长12%、101.9%、57.11%。药明生物首席执行官陈智胜在接受媒体采访时透露，药明生物在欧洲的业务已经从最初不到5%高速发展增长至30%，欧洲市场业务规模已超过中国市场，并且以瑞士、德国、英国为主要业务来源市场，个别国家接近中国市场业务规模。欧洲市场增长迅速是由于其药企众多，阿斯利康、GSK、诺华、BioNTech、罗氏、赛诺菲等巨头纷纷加大该区域的布局。另一方面，如上所述不少中国企业和欧洲药企达成授权合作，对CXO企业欧洲业务增长也有助益。坚定海外广泛产能布局，分散化解风险 Guide View 对抗可能到来的医药“逆全球化”，坚定海外广泛产能布局，不仅分散风险，同时也是行业发展深化合作的必然需求。以康龙化成为例，从其2023年财报中获悉，公司已经建立了位于中、英、美三地的CMC（小分子CDMO）一体化服务平台。国际化的产能布局，可以同时在中、英、美三个国家为客户提供更加灵活、更大规模和更为绿色的端到端的化学与生产服务。收购是康龙化成重要的海外布局途径，其中2021年3月收购艾伯维公司旗下位于英国利物浦的Allergan Biologics，这让其收获了一家先进生物药生产基地；2022年1月，收购Recipharm旗下位于英国Cramlington的Aesica药业，使其获得位于英国纽卡斯尔的原料药生产基地。同时，该生产基地联合英国霍兹登工艺开发、早期cGMP原料药生产团队，可以为客户提供端到端的化学与生产服务，并发挥协同效应。除了收购，对于布局市场的选择也至关重要，东亚、东南亚也是国内企业拓展市场的理想地，新加坡是备受关注的去处之一。今年3月，药明生物位于新加坡大士生物医药园的一体化CRDMO中心开工奠基，进入建设阶段，建成后将与亚洲、欧洲和北美的各个基地紧密协同，进一步加强公司CRDMO赋能平台的灵活性和规模。更早之前，康龙化成选择与合作方康哲药业、康联达、君联基金共同投资位于新加坡的RxilientBiohubPte.Ltd，交易总金额共计3000万美元，其中康龙化成拟出资1050万美元。此外，灵活的生产策略也被应用于CXO出海以提高供应链效率、规避相关风险，如药明生物采取了“全球双厂生产”策略，即与其签约的合作伙伴，可以选择在中国或欧美任意两个基地进行商业化生产，以保证产品的全球供应，同时消除在不同供应商之间进行技术转移的风险。延续传统优势，参与新的全球竞争 Guide View 据高盛发布的CXO行业报告，CXO行业未来的增长主要由增量研发支出以及更高的外包比例组合而成。行业过去5年的增长主要是由行业水平上较高的研发支出推动的（2017年至2022年，研发支出以约7%的复合年增长率增长）。预计未来5年将会有更高水平的外包渗透率——2022年约为34%，到2027年将达到39%，研发支出则将维持在6-7%左右的增长水平。全球的创新药、新药研发，仍然来自欧美传统市场，国内CXO需要进一步深化与海外客户特别是跨国制药公司的合作共赢。全球药企对中国研发外包服务的需求仍处于上升态势，而中国CXO发展主要增量也在海外市场。从2023年年报数据来看，药明康德、康龙化成、凯莱英等中国头部CXO企业超过70%的收入来源于海外市场。值得一提的是，中国CRO/CDMO 拥有多重竞争优势：不仅享有工程师资源红利，在创新前沿领域，研发能力保持领先；还得益于国内完善的产业链，能够为客户提供高质量、高效率及高性价比的服务，大规模产品响应、交付能力强。中国CXO的优势，反而会成为未来区域化竞争的核心优势，参与新的全球竞争。结语 Guide View 在资本市场遇冷、价格战博弈、全球化“退潮”等诸多挑战下，CDMO行业高增长势头已不如过往，头部企业面临的竞争压力日益明显。为规避国内市场的内卷、深入达成产业协同发展、延续并加大国内CXO在全球市场的竞争优势，寻求并保持市场增长，同时适当平衡地缘政治影响，海外广泛产能布局既是拓展生存空间的“必选题”，也是走向未来的“新起点”。越是面临全球化“退潮”，越是需要砥砺前行。参考来源：医药经济报、医药经理人、21新健康、各公司官网

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罕见涨价潮之下，巴斯夫、陶氏如何以战略性扩产撬动增量市场？

行情涨跌、产能增减，是化工圈的焦点“老话题”。如今这些老话题有了“新变化”：从全球市场行情出发，化工原料掀起罕见涨价潮，新的拐点周期或将到来；在一片“涨声”中，海外大企业一方面遭遇“停产”危机，一方面积极扩产，这背后又蕴含了什么样的“增量市场秘密”呢? 行业罕见涨价潮千元幅度频现 Guide View 近期，化工市场迎来了一波罕见的涨价潮，据芯化和云统计的数据显示，5月份以来，国内共计有50余种原料价格出现上涨的情况，其中苯丙乳液的涨幅达到了2400元/吨，异丁醛、新戊二醇等产品涨幅也比较大，都在1000元/吨往上。国内连涨一片，海外企业也纷纷加入涨价行列： 5月20日，Denka 发布涨价函，宣布对公司的AS、ABS等产品进行涨价，涨幅达到20日元/kg（约合人民币926元/吨）以上。本次价格调整将于近期落地实施。 5月20日，旭化成发函对旗下合成橡胶制品的BR和SBR提价45日元/公斤（约合人民币2083元/吨）以上。 5月20日，可乐丽公司也对旗下聚乙烯醇( PVA )纤维维尼纶、〈氯纶K-II?〉及聚酯短纤维进行全球价格提涨，幅度为10%，涨价时间为2024年6月1日。更早之前，5月13日，雷佐纳克株式会社发布涨价通知，决定自6月1日起，将不饱和聚酯树脂“Polygrac”及乙烯基酯树脂“Polyxid”的售价提涨32日元/kg（约合人民币1481元/吨）以上。巨头集体遭遇不可抗力成为价格催化剂 Guide View 当前，供应成为影响市场行情的关键因素。以MDI产品为例，中泰证券化工团队指出，截止2024年4月底，全球MDI总产能1066万吨。4月以来，全球MDI装置频繁发生不可抗力，包括韩国巴斯夫25万吨/年、匈牙利宝思德40万吨/年、德克萨斯州巴斯夫40万吨/年、科思创33万吨/年装置因故障、原材料电力中断等因素，叠加部分产能检修，当下受影响产能238-248万吨，占全球近1/4。此前一系列因素已导致3、4月份中国聚合MDI出口量大增。（3月聚合MDI出口环比大增48.83%）。 5月21日，陶氏发布消息，其美国Freeport的44万吨/年的MDI装置，因原料供应问题出现不可抗力而受阻。鉴于全球MDI产能高度集中，前5家产能占比高达91%，市场供给短期偏紧，价格有望保持走强态势。根据Wind，截止5月21日，纯MDI/聚合MDI市场价18450/17300元/吨，较2024年初-1200/+1900元/吨，位于2009年以来23.5%/23.4%分位；价差分别11194/10044元/吨，较2024年初-2264/+836元/吨，位于2009年以来分位6.5%/13.9%分位。供需格局共同改善，化工或结束下行周期 Guide View 富国基金观察认为，当前化工板块的涨价逻辑并非局限于局部板块，欧洲能源危机导致的化工产能减产仍在持续，叠加全球制造业复苏带来的需求提升，产能缺口正逐步放大。在此背景下，化工品价格的上涨逻辑得以强化。供给端，国内化工扩产情绪退潮，政策再设降能耗具体目标推动供给格局改善。我国化工产业的供给周期是决定盈利周期的核心，在建工程增速可作为投资情绪的反映，截至 2024Q1，基础化工行业的在建工程增速已连续回落，资本开支增速也同步放缓，有望对行业利润形成支撑。新“国九条 ”的出台也进一步引领高质量发展，化工行业能耗控制将更为严格，行业或将迎来新一轮供给侧改革。需求端，地产预期边际改善有望带动化工需求回暖。在供需格局共同改善的背景下，化工板块有望迎来周期性拐点。根据历史经验，化工板块大约每三至四年经历一个完整周期，本轮周期下行已持续两年以上，新周期起点正渐行渐近，当前化工板块股价快速上行或已部分反映了市场的积极预期。企业发展依然承压，如何撬动增量市场？ Guide View 虽然化工市场或迎来拐点周期，但企业发展依然承压，头部企业为抵御周期波动“动作频频”，寻求增量市场并打好长期布局的组合拳尤为重要。 1、巴斯夫：立足新兴市场需求与同业竞争，实行扩产策略 5月23日，巴斯夫宣布将加强对印度高性能材料产能和能力的投资，包括：巴斯夫印度聚氨酯技术开发中心将于5月28日在孟买落成，旨在支持其聚氨酯材料在交通、建筑、鞋类、电器和家具等行业的市场开发。另外，巴斯夫印度有限公司将提高其位于古吉拉特邦Panoli和马哈拉施特拉邦Thane的Ultramid?聚酰胺（PA）与Ultradur?聚对苯二甲酸丁二醇酯（PBT）复合工厂的产能。巴斯夫印度Dahej基地，是其迄今为止在印的最大单笔投资，投资额达1000亿印度卢比（约合87亿人民币）。随着Panoli和Thane的产能提高40%以上，巴斯夫已做好充分准备，满足印度市场对高性能材料解决方案的强劲需求。增加的产能将于2025年下半年投入使用。来自中国市场的剧烈竞争以及印度作为新兴市场所蕴含巨大机遇，促使巴斯夫作出在印度市场的投资和扩产布局。工业化与城市化促进印度聚氨酯需求增加：尤其是印度汽车和纺织工业的发展，使得聚酰胺作为重要原材料，在印度市场上的应用前景颇为可观。数据显示，2022年，印度纺织品出口金额达到193.3亿美元，占全球出口总额的5.5%，稳居世界第二位。从原料供给端来看，由于市场起步较晚，印度本土的聚酰胺产能仍处于较低水平，很难满足国内日益增长的应用需求，进而导致市场对进口的较大依赖，中国则为其重要进口来源地。据率捷咨询数据，印度的聚氨酯消费量估计为70-72万吨，其中80%-85%从各国进口。相比于印度，在中国这样一个全球最大且快速发展的化工市场，巴斯夫不论是在聚酰胺、聚氨酯产业还是其他材料产业的布局上都要面临更多来自国际化工巨头以及中国本土化企的竞争，如万华化学、凯赛生物、恒逸石化、神马集团、奥升德、英威达等。巴斯夫在中国聚酰胺市场中面临着多方面的挑战和竞争，需要不断进行技术创新，优化成本结构以维持其领先地位。而在印度市场，巴斯夫强调垂直整合战略。随着印度的产能扩张以及聚氨酯中心的落成，巴斯夫将通过“印度制造印度服务”战略，加强在当地自主生产和配套服务的承诺。巴斯夫们将印度市场视为必争的“增量市场”。2023年，道默化学在印度扩产了其聚酰胺材料产能。东丽此前也宣布在印度将建设尼龙和PBT树脂生产装置。 2、陶氏：体系化打造新产品赛道的坚固壁垒近期，全球综合性化工企业和有机硅巨头陶氏化学（Dow Chemical）发布公告宣称，集团为推动“丙二醇”在个人护理、制药、食品和香精香料等下游市场的增长，将对位于泰国罗勇府Map Ta Phut工业港的综合制造工厂进行产能扩张。按照计划，陶氏化学将使该生产基地的丙二醇产能每年增加8万吨，总产量达到每年25万吨，使其成为该领域亚太地区最大的工厂。丙二醇在工业生产中是一种重要的添加剂、中间体或引发剂，在工业、食品、医药、化妆品等领域应用广泛。在化妆品领域，其通常可作为保湿剂、软化剂、溶剂等，广泛应用于面膜、化妆水、洗面乳、精华液等产品中。赢创在2023年11月发布的数据显示，丙二醇市场常年供不应求，需求量以每年2.5%的速度增长。陶氏作为全球主要的丙二醇生产商之一，不断加速对于丙二醇前体产品的产业布局。今年2月，赢创工业集团和陶氏化学两大化工巨头宣布，由双方共同开发的“过氧化氢制丙二醇”（HPPG）创新工艺试验工厂已在赢创德国哈瑙基地启动，并投入运营。这是陶氏化学在丙二醇领域可持续发展技术的里程碑事件。据了解，该工厂采用了独特的HYPROSYN?工艺，可实现过氧化氢和丙烯直接合成丙二醇，这意味着该成分不仅在技术上迎来创新，更在制备工艺的产业化能力上迎来突破。 3月，陶氏化学便在北美推出了两种新型丙二醇解决方案“丙二醇CIR和丙二醇REN”，这两款产品分别以生物循环和循环原料为特色，获得了具有增加企业竞争力和优势的ISCC PLUS认证。对于此次泰国工厂的扩产，陶氏化学也进一步披露，迄今为止公司已经在北美、欧洲和拉丁美洲推出了具有经外部验证、可持续发展优势的新型丙二醇解决方案。陶氏化学计划在2024年底前获得Map Ta Phut丙二醇工厂的ISCC PLUS认证。业内人士评价，在寻求“丙二醇”未来市场的增量中，陶氏化学的布局更趋于体系化，不管是核心技术壁垒的建立、工艺放大能力，还是高效能供应链打造，都进一步确保了其在该领域关于原材料成本竞争力和可靠供应。这为寻求长期增长的陶氏化学来说，无疑注入了一剂“强心剂”。参考来源：芯化和云、富国基金、唯美工匠、各公司官网

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40 年来首款！晕车晕船创新药又有大动作

5 月 15 日，美国生物制药公司 Vanda Pharmaceuticals 宣布其在研新药 Tradipitant （曲地匹坦）治疗晕动症（尤指晕车）的第二项 III 期研究取得了积极结果。 Tradipitant 是礼来开发的一款神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂。Vanda 于2012 年 4 月通过授权获得 Tradipitant 的全球开发权益。目前，Vanda 已针对 Tradipitant 进行了特应性皮炎瘙痒、胃轻瘫、新型冠状病毒感染、晕动症、酒精成瘾、社交恐惧症、消化不良等适应症开发。此项 3 期研究共纳入了 316 例具有晕动症病史的晕动症患者，分别在乘船旅行中接受 170 mg Tradipitant、85 mg Tradipitant 或安慰剂治疗。研究参与者均有晕船历史。研究的主要终点是 tradipitant（170 毫克）对呕吐的影响。关键性次要终点为：（1）tradipitant（85 毫克）对呕吐的影响；（2）tradipitant 在预防严重恶心和呕吐方面的效果。据悉，晕动病依然是一个未得到解决的医疗需求，美国食品和药物管理局（FDA）自 1979 年批准东莨菪碱（一种放置在耳后的透皮贴剂）以来，四十多年来一直没有批准治疗晕动病的新药。基于两项 III 期研究的数据，Vanda 将在今年 2024 年第四季度向 FDA 提交 Tradipitant 治疗晕动症的上市申请。关于晕动症 Guide View 晕动症（motion sickness），即晕车病、晕船病、晕机病和由于各种原因引起的摇摆、颠簸、旋转、加速运动等所致疾病的统称。公开数据显示，在包括海上、空中和陆地在内的普通旅行条件下，大约30%的普通人群患有晕动症。而中国是世界上晕动症发生率最高的国家之一，80% 的人都曾经历过不同程度的晕动反应。关于晕动症的有效预防手段包括，晕动症易感人群应选择运动刺激最小的位置（例如，船中部靠近水平面的位置，飞机机翼的位置）。同时应尽量减少视觉和前庭刺激之间的差异。如果乘车，最好坐在前排位置，此处机车运动最明显。如果坐船，注视地平线或陆地比注视船舱墙壁通常更好。无论乘坐何种交通，不要在行程中阅读，不要面朝后坐。仰卧或半卧位使头部能够得到支撑，是效果最好的预防症状的体位。足够的通风也有助于预防晕动症症状。同时，长途旅行时，多次少量饮水和进食温和食物优于大量饮食。此外，研究发现饼干和碳酸饮料尤其是干姜水对于晕动症效果最好。晕动症药物 Guide View 晕动症没有彻底治愈的办法，但选择有效的抗晕药能够较好的缓解痛苦。东莨菪碱东莨菪碱可以经皮给药（1.5 mg）或口服给药。贴剂是长途旅行的好选择，其有效时间长达 72 小时。在期望起效前 4 小时，贴于耳后。如果 72 小时后仍需用药，除去旧贴片，将新贴片贴于另一耳后。口服东莨菪碱 30 分钟内起效。旅行前 1 小时给药（0.4～0.8 mg），之后每 8 小时用药 1 次。药物副作用包括眩晕、视物模糊、口干和心率增快。使用贴剂可以减少其发生。抗组胺药抗组胺药物的作用机制是抗胆碱。出行前 1 小时，易感人群可以服用某些非处方药，如茶苯海明（晕海宁）、苯海拉明、氯苯甲嗪或赛克利嗪，其中，赛克利嗪和茶苯海明引起的胃肠道症状最小。抗多巴胺药物抗多巴胺药物包括异丙嗪、胃复安等。不良反应包锥体外系反应和镇静。苯二氮?类苯二氮卓类药物 (如地西泮 ) 可能对治疗晕动病有益，但有明显镇静作用。羟色胺拮抗剂羟色胺（5-HT3）拮抗剂，如昂丹司琼和格拉司琼都是高效的止吐药，但它们在预防晕动病方面并未显示出显着的效果。结语 Guide View 晕动病是因为本体、视觉和前庭对刺激感受的不一致，或者刺激强度过大造成的。通常使用东莨菪碱或抗组胺药进行药物预防更有效，但若发生呕吐，服用5-羟色胺拮抗剂可减轻症状。为了减少发病，行程中建议采用受运动刺激影响小的体位，尽量睡觉，保证通风，避免饮酒、不必要的饮食和饮料。参考来源：各公司官网、默沙东

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最强降糖减脂药！礼来替尔泊肽进入中国市场

5 月 21 日，礼来中国宣布穆峰达 ? （替尔泊肽注射液）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用以改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。本次国内获批治疗 2 型糖尿病主要基于在 2 型糖尿病患者中开展的全球关键 III 期注册试验 SURPASS 1-5 及亚太地区关键 III 期注册试验 SURPASS-AP-Combo（83.4% 的受试者为中国患者）。研究结果显示，穆峰达 ? 在中国人群为主的亚太地区 2 型糖尿病患者中的总体安全性与全球人群一致，未发现新的安全性信号。胃肠道反应为最常见的不良反应，通常发生在剂量递增期，并随时间推移而减少，其严重程度多为轻度或中度。提到降糖减重就绕不开被称为「减肥神药」的司美格鲁肽，但在礼来 SURMOUNT 系列临床中替尔泊肽表现出超越诺和诺德司美格鲁肽的实力。在与司美格鲁肽头对头的两项临床研究结果表明，司美格鲁肽可使 1/3 的肥胖者减轻了至少 20% 的体重；替尔泊肽帮助超过 50% 的肥胖者，减轻了至少 20% 的体重。据礼来官网，替尔泊肽已于 2022 年 5 月获 FDA 批准用于治疗 2 型糖尿病，商品名为 Mounjaro ；2023 年 11 月获批上市减肥适应症，商品名为 Zepbound。根据礼来 2023 年财报显示，替尔泊肽降糖版 Mounjaro 共卖出 51.63 亿美元，同比增长 970%；减重版 Zepbound 上市一个月销售额达 1.76 亿美元。财报数据的飞速增长也彰显了替尔泊肽或将成为最强降糖药的趋势，那么替尔泊肽究竟强在哪里？关于替尔泊肽 Guide View 替尔泊肽是全球首款上市的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/ 胰高糖素样肽-1（GLP-1）双重受体激动剂，通过每周给药一次，适用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人 2 型糖尿病患者。除了已获批上市的 2 型糖尿病和减肥，礼来也正在扩大替尔泊肽的适应症版图，针对替尔泊肽布局了心血管疾病、慢性肾病、NASH 等共 9 项慢性病适应症。其中阻塞性睡眠呼吸暂停的 3 期临床试验的积极顶线结果已于 4 月 17 日宣布，预计今年年中向 FDA 提交上市申请。替尔泊肽的 SURPASS 系列临床试验于 2018 年底开始，现已完成 9 项，包括 6 项全球 III 期临床试验、1 项亚太地区区域性 III 期临床试验和 2 项日本区域性 III 期临床试验。目前，在中国另有 2 项成人 2 型糖尿病血糖控制 III 期试验正在开展，旨在研究替尔泊肽单药治疗 (NCT05963022)、联合基础胰岛素治疗 (NCT05691712) 的有效性和安全性。已完成的 9 项 SURPASS 系列临床试验的主要研究终点为 40 周或 52 周，治疗期最长达 104 周，在 2 型糖尿病患者中评估了替尔泊肽 (5 mg，10 mg 和 15 mg) 作为单药治疗、联合常用类别降糖药物治疗的有效性和安全性。活性对照药物包括司美格鲁肽 1 mg 、度拉糖肽 0.75 mg 、滴定剂量的胰岛素（德谷胰岛素、甘精胰岛素、和赖脯胰岛素）。礼来全球高级副总裁、礼来中国药物开发及医学事务中心负责人王莉博士表示：「穆峰达 ? （替尔泊肽注射液）能够直接和间接地作用于多种导致2 型糖尿病病理生理缺陷的器官与组织，可在胰岛 β 细胞等核心致病组织中发挥更强疗效。同时，穆峰达 ? （替尔泊肽注射液）潜在直接作用于脂肪组织，降低脂肪含量，增加胰岛素敏感性，进一步带来强效降糖等临床综合获益。」总体而言，III 期临床试验数据表明，对于处于不同糖尿病病程（平均病程约 5 至 14 年）的 2 型糖尿病患者，所有剂量的替尔泊肽 (5 mg，10 mg 和 15 mg) 均可显著降低糖化血红蛋白。 GLP-1 Guide View GLP-1（Glucagon-likepeptide-1）/胰高血糖素样肽 1，是控糖界的明星靶点。GLP-1 不仅具有降低血糖的作用，还有减轻体质量、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外的获益。 GLP-1 通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛 β 细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激 β 细胞的增殖和分化，抑制 β 细胞凋亡，从而增加胰岛 β 细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。 GLP-1 药物在糖尿病和减肥药布局上，礼来和诺和诺德占据全球领先位置。 2022 年，诺和诺德的司美格鲁肽销售额 109 亿美元，是全球首个销售额超百亿美元的 GLP-1 药物大单品。司美格鲁肽系列包含 3 款产品，分别为皮下注射制剂 Ozempic （用于降糖）、口服片 Rybelsus（用于降糖）和减重产品 Wegovy 。 2023 年诺和诺德实现营业收入 337.71 亿美元，其中，司美格鲁肽实现销售额 212.01 亿美元。国内方面，2023 年 7 月，华东医药上市了利拉鲁肽注射液，是国内首个获批减重适应症的 GLP-1 受体激动剂。恒瑞医药与豪森药业合作的 GLP-1 受体激动剂诺利糖肽国内临床 II 期治疗肥胖的疗效和安全性研究已完成，目前处于临床 III 期。HRS9531 已处于 II 期临床阶段，根据 ADA2023 公布的一期临床数据，5.4 mg 剂量组治疗 36 天可减重 8.0 kg。值得一提的是，国内方面已出现 GLP-1「逆向」出海的例子。近日，先为达生物官网宣布，与韩国头部消费医疗公司—— 科玛集团下属 Hk Inno.N 达成合作，将伊诺格鲁肽 (Ecnoglutide) 的韩国产品权益授权给Hk Inno.N，后者将承担韩国地区的临床开发与商业化。双靶点方面，今年 1 月，信达生物宣布，其 GLP-1R/GCGR 双靶点药物玛仕度肽在中国超重或肥胖成人受试者中的首个 3 期临床 GLORY-1 研究达成主要终点和所有关键次要终点。玛仕度肽已于今年 2 月申报上市，并获 CDE 受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。结语 Guide View 根据弗若斯特沙利文数据，全球糖尿病用药市场规模预计在 2030 年将达到 1091 亿美元，我国糖尿病用药市场规模预计在 2030 年将达到人民币 1675 亿元。面对如此庞大的用药需求，期待穆峰达 ? （替尔泊肽注射液）的上市能为广大中国成人 2 型糖尿病患者提供优化的对因治疗选择！参考来源：各公司官网、源达信息

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我国创新农药品种占世界半数，市场需求持续增加

按《中国农业百科全书·农药卷》的定义，农药（Pesticides）主要是指用来防治危害农林牧业生产的有害生物（害虫、害螨、线虫、病原菌、杂草及鼠类）和调节植物生长的化学药品，但通常也把改善有效成分物理、化学性状的各种助剂包括在内。国内农药发展现状 Guide View 从农药登记整体情况来看，2010 年以来，我国农药产品结构逐步趋于合理，杀虫剂占比逐步降低，除草剂、杀菌剂、植物生长调节剂的占比逐步升高。2023 年，我国登记农药产品共计 45,066 个，其中，杀虫剂占 42.1%，除草剂占 28.0%，杀菌剂占 26.4%。从农药产量、使用量及市场规模来看，2018—2022 年的 5 年，我国农药产量稳中有升，农药使用量逐年下降。这 5 年，我国农药行业快速发展，2020 年我国农药出口量占全球出口总量的 35.9%，创历史新高。在农药创新方面，2019 年以来，ISO 共公布了 52 个新农药品种的通用名，国内单位申请了 23 个，占总申请数量的 44.23%。值得一提的是，在 ISO 公布的新农药品种中，清原农冠一枝独秀，创制品种占了很大的份额。这 23 个新农药品种包括除草剂 13 个、杀虫剂 3 个、杀菌剂 3 个、杀螨剂 3 个、杀线虫剂 1 个。除草剂品种包括：清原农冠的双唑草酮、环吡氟草酮、苯唑氟草酮、三唑磺草酮、溴噁草松、氟氯氨草酸、氟氯氨草酯、氟草啶、氟砜草胺；先达股份的喹草酮、吡唑喹草酮、苯丙草酮；信德农业科技、江苏省农用激素的氟嘧啶草醚。杀虫剂包括：南通泰禾的环丙氟虫胺、海利尔的氟氯虫双酰胺、杭州宇龙的硫虫酰胺。杀菌剂包括：南开大学的氯吲哚酰肼、华中师范的氟苯醚酰胺、胜邦绿野的辛菌胺。杀螨剂包括：沈阳中化的乙唑螨腈、杭州宇龙的螺螨双酯、扬农化工的氟螨双醚。杀线虫剂是中农联合的三氟杀线酯。作为全球最大的农药原药生产基地，我国已初步建立农药全链条生产体系，农药的生产和使用也迈向规范化、科学化。但当前我国农药产业尚存在重大品种依存度高等问题，在原创性靶标发现等方面也存在关键技术问题。包括在新靶标发现、天然产物活性优化、高通量筛选、生物合理分子设计、组合化学及仿生合成、清洁化制备技术和风险评估技术于一体的关键技术体系；以及在科学选药、合理用药、精准靶药等农药精准化施用技术，残留监控、用药溯源等农药大数据技术；最后，在生物合成关键酶的底物特异性改造及活力提高，准确生物信息学预测及基因组定位，结合机器学习对关键酶进行结构模拟和功能预测方面尚存在技术瓶颈和短板。针对以上问题，我国农药产业发展可以通过建立绿色农药创制与生产技术、农药作用靶标与抗性机制、农药环境毒理与残留效应、对靶传递与精准施药技术，从而构建绿色清洁、经济高效、智能安全的绿色农药产业技术体系。绿色农药概念 Guide View 随着科技发展，生物学新技术在我国绿色农药创新领域的应用受到人们的重视，尤其是在原创性靶标的发现方面。绿色农药创新研究和原创性靶标的发现是我国重大科学和工程技术难题，是农业科技领域的「卡脖子」问题。目前，我国在新农药创制和应用上已取得一定的成就。杀菌剂 12% 寡糖 · 香草硫缩病醚微乳剂，在作物上诱导抗病并促进生长；苯丙烯菌酮可防治水稻稻瘟病；氟醚菌酰胺对多种常见病害高效；氟/氯苯醚酰胺用于防治水稻纹枯病；唑醚磺胺酯对黄瓜霜霉病和水稻纹枯病具有显著防效。创制出具有内吸活性和触杀活性的异唑虫嘧啶，其内吸活性低于三氟苯嘧啶，高于吡虫啉，触杀活性略高于三氟苯嘧啶，高于吡虫啉，表现出较好的速效性和持效性。创制出三唑磺草酮、喹草酮、环吡氟草酮、苯唑氟草酮、双唑草酮等多个具有自主知识产权的绿色除草剂新品种。植物生长调节剂创制品种冠菌素可以促进植物生长，提高结实率，增加产量，改善品质，抗逆等；谷维菌素可促进植物根系分叉，具有抗逆，让植物变粗壮，抗倒伏和抗病的特性。清原农冠新除草剂三唑磺草酮和环吡氟草酮已发展成为我国销售额最大的自主创制除草剂，11 位院士对「环境友好除草剂创制与应用」成果进行评价时，一致认为「整体居同类研究国际领先水平」。此外，还创新了 NHC 催化合成方法，实现了全新骨架与手性农药高效合成，解决了氟草啶工艺消旋化问题和氟砜草胺工艺手性控制问题。在农药抗性与治理的研究进展方面，农药抗性研究进入表观遗传学阶段，农药抗性与宿主内共生微生物的互作关系研究发展迅速。行情分析 Guide View 五一前后，农药市场备货持续进行，终端备货启动，市场需求正向反馈中，市场信心有所修复，产品走势分化不一。受草甘膦成交重心上移提振，叠加部分产品阶段性供应错配，市场整体询盘活跃，交投稳定。同时，产品价格走势根据用药节奏、需求周期特点，渠道库存等情况出现分化，紧张产品集中需求释放，期货排单为主，部分低位产品生产成本承压，市场情绪提振中。据 Wind 数据，2024 一季度除草剂、杀虫剂、杀菌剂出口数量同比分别增长 56.3%、30.1%、40.8%。据百川盈孚数据，成本端上游原料黄磷、甘氨酸、甲醇价格上涨，草甘膦生产成本增加。另据世界农化网统计的一季度 28 家财报中，实现净利同比增长有 8 家，实现营收和净利同比双增的只有诺普信、新安股份、国光股份、中农立华、新农股份、百傲化学、瀚叶股份 7 家企业。由数据不难看出，农药行业持续低迷影响延续到 2024 年，造成企业农化产品产能过剩价格大跌，业绩下行在所难免。对于接下来的第二季度农药市场走势，有业内人士表示，整体农药行业的发展依然存在着诸多不确定性，企业肯定还是要承压前行。但是随着全球农药去库逐步结束，农药需求将逐步恢复正常，农化周期旺季到来，市场需求将持续增加，海外询单会持续增多，供需矛盾有望缓解，内贸备货全面启动，整体市场在博弈中信心和盈利迎来逐步修复。各产业链、各环节应要根据供需关系、行情变化等因素，不断灵活调整采购备货策略，快速响应市场需求。面对国内农药品种同质化竞争愈演愈烈的情况，企业要继续加大研发新产品、新物质，逐渐形成新的竞争力，同时避免进入已形成竞争优势企业主导的产品市场，形成良性的发展思维和发展模式。参考来源：中国农药工业协会标准官网、世界农化网、各公司官网、开源证券、百度百科

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两周一次，可居家给药，降脂水平降低超 70%！

5 月 17 日，据君实医学发布文章，君实生物自主研发的重组人源化抗前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 （PCSK9）单克隆抗体昂戈瑞西单抗治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症的 III 期临床研究成果（研究编号：JS002-006）发表在内分泌学与代谢领域国际学术期刊《营养代谢与心血管疾病杂志》（Nutrition Metabolism And Cardiovascular Diseases, NMCD）。昂戈瑞西单抗是君实生物自主研发的注射用重组人源化抗 PCSK9 单克隆抗体，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常。国家药品监督管理局（NMPA）已分别于 2023 年 4 月和 2024 年 4 月受理了昂戈瑞西单抗以下适应症的上市申请：原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常（联合他汀类药物）；纯合子型家族性高胆固醇血症；杂合子型家族性高胆固醇血症；他汀类药物不耐受或禁忌使用的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常（单药）。申报规格分别为 150 mg（1 ml）/支（预充式注射器）、150 mg（1 ml）/支（预充式自动注射器）。预充式自动注射器（AI）皮下注射给药方式，即患者或其监护人能够居家给药，增加了患者用药的便利性。而此次最新研究结果显示，昂戈瑞西单抗表现出相当的显著降脂作用，患者每 2 周接受一次治疗，12 周时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即「坏胆固醇」）水平显著降低 70% 以上。高血脂诊治现状 Guide View 血液中包括胆固醇、磷脂、甘油三酯和脂肪酸等，均是血液中的脂质物质。胆固醇和其他血浆脂质在血液中是以和载脂蛋白形成复合物的形式存在。高脂血症，也称高血脂或血脂异常，通常指血浆中甘油三酯和（或）总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高和高密度脂蛋白胆固醇降低。据医学百科，高脂血症是人体脂肪代谢异常的表现。主要分为三类：高胆固醇血症、高甘油三酯血症、和混合性高脂血症。根据《中国心血管健康与疾病报告（2021）》，近年来，中国人群的血脂水平及血脂异常患病率均呈上升趋势，成人血脂异常的总体患病率高达 40.4%。血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇（以下简称「LDL-C」）水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（以下简称「ASCVD」）最重要的独立危险因素，因此降低 LDL-C 水平，可显著减少 ASCVD 的发病及死亡危险。现阶段我国成年人血脂异常知晓率、治疗率和控制率均处于较低水平，ASCVD 高危/极高危人群的降脂治疗率和达标率现状堪忧，降脂治疗仍存在较大的未被满足的临床需求。另据中国血脂管理指南（基层版 2024 年），降脂治疗包括生活方式干预和药物治疗。首先推荐健康生活方式，包括合理膳食、适度增加身体活动、控制体重、戒烟和限制饮酒等。其中合理膳食对血脂影响较大，主要是限制饱和脂肪酸及反式脂肪酸的摄入，增加蔬菜和水果、全谷物、膳食纤维及鱼类的摄入。降脂药物 Guide View 降脂药物治疗方面，根据其主要作用，降脂药物分为主要降低胆固醇的药物和主要降低甘油三酯的药物。降胆固醇药物主要降胆固醇药物包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9 抑制剂、普罗布考及其他降脂药。他汀类药物适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和 ASCVD 的防治。他汀类药物还可使甘油三酯水平降低 7%～30%。胆固醇吸收抑制剂包括依折麦布和海博麦布。二者均为口服用药。与他汀类药物联用时，依折麦布可使 LDL-C 水平进一步降低 18%～20%，海博麦布进一步降低 16% 左右。 PCSK9 抑制剂，目前获批上市的有依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗及小干扰 RNA 英克司兰等。而上述提到君实生物的昂戈瑞西单抗也属于 PCSK9 抑制剂，其作用原理如下。胆固醇在血液中以脂蛋白的形式存在。血浆中低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）是运输内源性胆固醇的主要载体，LDL-C 是低密度脂蛋白胆固醇，它的含量可以反映血浆中 LDL 的水平。LDL 通过结合肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）被降解和转化。 PCSK9 是由 PCSK9 基因编码的丝氨酸蛋白酶，其可与 LDL-R 结合并使其降解，LDL-R 的降解将导致 LDL 含量增加，即 LDL-C 水平升高。抗 PCSK9 单抗通过与人体 PCSK9 以高亲和力结合，阻断 PCSK9 与细胞表面的 LDL-R 结合，减少 LDL-R 降解，使其能够与 LDL 结合，从而增强肝细胞对 LDL 的摄取，达到降低血液中 LDL 含量和 LDL-C 水平的目的。整体而言，与他汀类药物抑制胆固醇合成、减少胆固醇「来路」的机理不同，PCSK9 抑制剂是增加胆固醇的「去路」，稳定 LDL-R 的数量，从而加速清除体内已经合成的胆固醇。普罗布考有抗氧化和延缓动脉粥样硬化作用。目前主要联合其他降脂药物用于治疗家族性高胆固醇血症患者，以减轻皮肤黄色瘤的发生及严重程度。其他降脂药脂必泰是一种红曲与中药（山楂、泽泻、白术）的复合制剂，具有降低胆固醇的作用。降甘油三酯药物主要降甘油三酯（TG）的药物包括贝特类药物、ω-3 脂肪酸、烟酸及其同类物。参考来源：中国血脂管理指南（基层版 2024 年）、各公司官网、君实医学、医学百科、百度百科

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